地奥司明片制备工艺的研究

地奥司明片制备 工艺 钢结构制作工艺流程车尿素生产工艺流程自动玻璃钢生产工艺2工艺纪律检查制度q345焊接工艺规程 的研究 1231 朱忠华 ，朱世龙 ，朱世仁 ，马艳 (1,湖北省医药学校，湖北 武汉 430064,2,浙江杭州杭化播磨造纸化学品有限公司，浙江 杭州 311231,3,江 西师范大学 数学系，江西 南昌 330022) [摘 要]以脆碎度、崩解时间及溶出度为考察指标，对地奥司明片处方及工艺进行研究，按选定处方及工艺制备出的样品与进口地奥司明片 进行溶出度的对比试验，结果表明，自制地奥司明片溶出情况与进口片基本一致。 [关键词]地奥司明,爱脉朗,正交试验,脆碎度,溶出度 [中图分类号]TQ [文献标识码]A [文章编号]1007-1865(2010)03-0098-03 Study on the Formulation and Preparation of Diosmin Tablets 1231Zhu Zhonghua, Zhu Shilong, Zhu Shiren, Ma Yan (1. Hubei Pharmaceutical School, Wuhan 430064,2. Hangzhou Hanghua Harima Paper Chemicals Co., Ltd., Hangzhou 311231,3. Department of Mathematics, Jiangxi Normal University, Nanchang 330022, China) Abstract: The formulation and technology of diosmin tablets were optimized using the diameter of diosmin, disintegration time and fragility as indexes. The diosmin tablets that were made by the optimized formulation and technology were compared with the Alvenor by dissolution. The results indicated that the dissolve curve of the self-made tablets was similar to the curve of Alvenor. The results showed that the selected formulation and technology was corrected. Keywords: diosmin,Alvenor,orthogonal experiment design,fragility,dissolution 地奥司明(diosmin)为法国施维雅公司开发的血管保护剂， CO-JET 型气流粉碎机(宜兴清新粉体机械有限公司), 具有保护血管、提高静脉张力、增加淋巴回流和改善毛细血管 78X-2 型片剂硬度测定仪(上海黄海药检仪器厂),ZRS-4 型智 的通透性等药理活性，常用于治疗慢性静脉功能不全、静脉溃 能溶出试验仪(天津大学无线电厂),UV-240 型紫外可见分光 [1-4]疡和痔疮。地奥司明片(商品名:爱脉朗，Alvenor)于 2001 光度计(日本岛津)图像分析仪 VDP-1750(美国 VICOM 公司， 年进口，本项目研究的目的是通过处方与工艺研究，筛选出较 图像分辨率:512×512×16),电子分析天平 AUY220(日本岛津, 合理的制备地奥司明片的处方及工艺，以实现国产化。 精度 0.1 mg/0.01 mg,量程 120 g/42 g)。 1 材料与仪器 2 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 与结果 2.1 原料药的粒径分布1.1 材料 地奥司明原料药,进口的地奥司明片(施维雅制药有限公 司，批准文号 X980598，规格 500 mg×20 片),地奥司明对照 表1 不同粉碎工艺所得原料粒径的大小 Tab.1 The size of raw material particle under different 品(中国药品生物制品检定所，批号 0709-9907，含量 84.5 %), 硬脂酸镁(药用级，安徽山河药用辅料有限公司),羧甲淀粉钠 grinding proceses (药用级，湖州展望化学药业有限公司),聚维酮(药用级， 粉碎方式 粒径范围/µm 平均粒径/µm International Specialty Products Inc),微晶纤维素(药用级，山东 7.268 研磨粉碎，过 200 目筛 1.826:27.336 聊城制药厂)，氢氧化钠(分析纯，湖北大学化工厂)。 气流粉碎 1.826:22.788 4.393 1.2 仪器 图 1 原料药研磨粉碎、过 200 目筛的检测结果 Fig.1 Detection results of raw material after 200 mesh sieve and grinding [收稿日期] 2009-12-22 [作者简介] 朱忠华(1973-)，男，学士，讲师，执业药师，主要从事新药开发及药学教学工作。 2010 年 第 3 期 广 东 化 工 第 37 卷 总第 203 期 www.gdchem.com ? 99 ? 图 2 原料药气流粉碎的检测结果 Fig.2 Detection results of API jet milling [5]据报道，地奥司明原料的粒径大小可显著影响其体内吸 续表 3 收及临床疗效。人体生物利用度研究表明，微粉化的地奥司明 因素 A B C D(空白) 崩解时间崩解得分 脆碎度 脆碎度得分 综合分 (平均粒径为 1.79 µm，80 %的粒径小于 3.45 µm)与未微粉化(平 2 2 3 1 8′55″ 39.20 0.21 55.32 94.52 实验 5 均粒径为 36.5 µm，80 %的粒径为 19.9:159 µm)的地奥司明 口服后在健康自愿者体内的吸收分别为 57.9 %和 32.7 %，两 2 3 1 2 10′10″ 30.68 0.24 48.94 79.62 实验 6 者存在显著性差异(p<0.05)。因此笔者将地奥司明原料进行微 3 1 3 2 7′40″ 47.73 0.43 8.51 56.24 实验 7 粉化处理。 3 2 1 3 5′15″ 64.20 0.47 0.00 64.20 实验 8 粉碎工艺对地奥司明原料粒径的影响: 为了得到不同粒 实验 9 3 3 2 1 6′45″ 53.98 0.36 23.40 77.38 径的地奥司明原料，我们采用研磨粉碎、过 79.9 74. 76. 200 目筛及气流粉碎两种方式对原料进行粉碎，用 VDP-1750 K1 85.50 8 63 14 图象分析仪检测所得原料的粒径，比较不同方式的粉碎效果， 85.7 79. 79. 结果见表 1、图 1:2。 K2 71.54 3 16 73 2.2 处方及工艺研究 65.9 77. 75. 2.2.1 试验设计 K3 74.62 4 87 79 采用正交设计试验方法对地奥司明片的处方及工艺进行 19.7 4.5 3.9 研究。 R 13.96 9 3 4 地奥司明片为薄膜包衣片，我们根据初步实验的结果，在 621. 32. 28. 片芯处方筛选时，以羧甲淀粉钠、聚维酮(PVP)水溶液的浓度、 322.74SSj 68 5383 [6-8]压力为实验因素，每个因素取3个水平，以崩解时间、脆碎 度为判断指标，综合评分。评分 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 :崩解时间得分,(最长 表 4 方差分析表 崩解时间,各实验崩解时间)/最长崩解时间×100,脆碎度得分 Tab.4 Analysis table of variance ,(最大脆碎度值,各实验脆碎度值)/最大脆碎度值×100,综合 因素 方偏差平方和 自由度 F 比 F 临界值 显著性 得分,崩解时间得分，脆碎度得分。 A 621.883 2 1.00 19 , B 32.68 2 0.052 19 C 28.53 2 0.046 19 4 表2 正交试验因素水平表 L9(3 ) 误差 621.88 Tab.2 Factor level table of orthogonal test F(2，2)=19 0.05 因素 2.2.3 结果分析 水平 压力 -1由正交试验结果可以看出:影响崩解时间和脆碎度的主要 ) 羧甲淀粉钠(mg〃片聚维酮水溶液浓度/% -1/(kg〃mm) 因素是 A(羧甲淀粉钠),B(PVP 水溶液浓度)和 C(压力)影响较 1 40 1 4 小。由 K 值大小可知，较理想处方为 A2B2C2，即羧甲淀粉钠用 2 60 3 5 量为 60 mg/片，PVP 水溶液浓度用 3 %，压力控制在 5 kg/mm。 3 80 5 6 2.3溶出度的测定 90. 0 2.2.2 地奥司明片的制备 80. 0 按正交设计表称取各辅料，以微晶纤维素为填充剂，与经 量%70. 0 气流粉碎的原料混合均匀，以聚维酮水溶液制粒，60 ?烘干， 60. 0 50. 0 整粒，加入0.5 %硬脂酸镁混合均匀，测颗粒含量，压片。测 自制地奥司明 40. 0 定崩解时间及脆碎度，进行评分，结果见表3。 片30. 0 进口地奥司明 20. 0 片表 3 正交试验结果 累 积溶出 百分 率/标示 10. 0 Tab.3 Results of orthogonal test 0. 0 0 20 4 0 60 8 0 100 因素 A B C D(空白) 崩解时间崩解得分 脆碎度 脆碎度得分 综合分 时间 / m in 1 1 1 1 8′30″ 42.05 0.27 42.55 84.60 实验 1 实验 2 1 2 2 2 12′10″ 17.05 0.18 61.70 78.75 图 4 自制地奥司明片与进口地奥司明片的累积溶出曲线图 实验 3 1 3 3 3 14′40″ 0.00 0.11 76.60 76.60 Cumulative dissolution curve of home and imported film Fig.4 实验4 2 1 2 3 7′10″ 51.14 0.32 31.91 83.05 diosmin 2010 年 第 3 期 广 东 化 工 第 37 卷 总第 203 期 ? 100 ? www.gdchem.com 按选定处方与工艺制备样品，包薄膜衣后与进口地奥司明 进行溶出度的对比试验。结果显示，进口地奥司明片与自制地 片进行溶出度的比较试验。 奥司明片的累积溶出曲线基本一致。 取自制地奥司明片及进口地奥司明片各 6 片，照溶出度测 定法(中国药典 2000 版二部附录 X C 第一法)，以 0.15 %氢氧 参考文献 化钠溶液 900 mL 为溶剂，转速为 100 r/min，依法操作，于 [1]陈军，刘晓琰,微粒化黄酮在慢性静脉功能不全、静脉溃疡和痔疮治疗 10、20、30、45、60、80 min 取溶液 10 mL，并补充 10 mL 中的应用[J],上海医药，2004，25(10):443-445, 溶液。滤过，稀释至每 mL 约含地奥司明 15 µg 的溶液，作为 [2]朱明炜，詹学斌，曹金铎,爱脉朗治疗痔 29 例临床 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 [J],大肠肛门 供试品溶液,另取地奥司明对照品适量，精密称定，用上述溶 病外科杂志，2000，6(2):40, [3]汪忠镐，李鸣，于健,微粒化纯化的黄剂溶解并稀释制成每 1 mL 中约含 15 µg 的溶液，作为对照品 酮成分治疗下肢慢性静脉功能不 溶液。分别取上述溶液，照分光光度法(中国药典 2000 年版二 全 133 例的疗效 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 [J],中华普通外科杂志，2002，17(11):660-部附录? A)，在 369 nm?2 nm 的波长处测定吸收度，按外标 662, [4]何剑平，陈雯，陈凯,爱脉朗治疗?、?度内痔的临床观察法计算溶出度，结果见图 4。 [J],中华医 学研究杂志，2004，4(5):441, 由图 4 可知，自制地奥司明片的体外溶出曲线与进口地奥 [5]GARNER R C，GARNER J V，GREGORY S，et al,Comparison of the 14司明片基本一致。 Absorption of Micronized (Daflon 500mg) and Nonmicronized C-Diosmin 3 讨论 Tablets After Oral Administration to Healthy Volunteers by Accelerator Mass Spectrometry and Liquid Scintillation Counting[J],Journal of Pharmaceutical (1)通过比较不同粉碎方式所得原料的粒径大小及粒径范 围，表明原料药采用气流粉碎机粉碎的效果要明显优于研磨粉 Sciences，2002，91(1):32-40, [6]毕殿洲,药剂学[M],第四版，北京: 人民卫生出版社，1999, 碎过筛。 [7]罗明生，高天惠,药用辅料大全[M],第一版，四川:科学技术出版社， (2)片芯处方与工艺筛选采用正交设计，用崩解时间及脆 1993:665-666, 碎度为考察指标，筛选出较理想的处方与工艺。按选定处方与 [8]刘定远,医药数理统计[M],第三版，北京:人民卫生出版社，1999: 工艺制备的地奥司明样品包衣后外观良好，崩解时间较短，且 170-178, 溶出情况与进口地奥司明片相当。因此，选定的处方及工艺是 比较合理的。 (3)笔者选择了 0.15 %氢氧化钠溶液为溶出介质，桨法 (本文文献格式:朱忠华，朱世龙，朱世仁，等(地奥司明片 制备工艺的研究[J](广东化工，2010，37(3):98-100) 100 r/min 的条件与进口地奥司明片进行溶出度的对比试验， 好的吻合。在使用丁基锡酸时的酯化活化能是 53.38 kJ/mol。 (上接第 66 页) 同样的，在使用 0.1 %的钛酸四丁酯作为酯化催化剂时， 2 0.6-0.6-1dC ' 0.7 0.70.9A 10k( Lmolmin)的值分别为 0.795(463 K)、1.14(473 K)、 (7) Ti= k C = k C C v =? Ti A Ti A B dt 1.37(478 K)。同使用丁基锡酸作催化剂时一样，其 Arrhenius 方程和相关性系数如下: -2.4 2 3 0 . 9 9 3 (9 ) ， =Rln k = 12.99 ? 8.26 ×10/ T Ti -2.5 根据上述方程 ，由钛酸四丁 酯催化的酯化 活化能为 63.77 kJ/mol。在上述的反应条件下，被不同的催化剂催化的 -2.6 酯化反应，得到较高的活化能意味着该酯化反应是不受扩散控 -2.7 制的。 0-2.8 4 结论 lg(v ) 文章分别研究了催化剂为丁基锡酸和钛酸四丁酯时，丁二 -2.9 醇和对苯二甲酸的单酯化反应。可以得到如下的结论:(1)随 -3.0 着催化剂由钛酸四丁酯到丁基锡酸，反应级数也由 0.7 升至 2， 而催化剂对丁二醇的反应级数没有影响,(2)由钛酸四丁酯催 -3.1 化的单酯化反应的活化能大于丁基锡酸的，这表明 k更依赖 Ti -3.2 于温度。 -0.3 -0.2 -0.1 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 lg(C) B0参考文献 ?—钛酸四丁酯,?—丁基锡酸 [1]Khairullin I I， Aleksashin V M，Petrova A P,Use of Thermal Analysis 图 5 丁二醇的初始反应速率和初始浓度的对数关系图， Techniques for Studying a Hot-Melt Adhesive[J],Polymer Science，Ser,C Fig.5 Plots of log (ν) versus log (C) for esterification of TPA 2007，49， 84-88, 0Ao and BD used Ti(OBu)and BuSnOOH as catalyst at 473 K [2]Whinfield J R，Dickson J T,Polymeric linear terephthalic esters,US Patent 4 2，465，319，1949, 3.3 温度的影响和反应速率常数 [3]Corrado B，Maurizio F，Laura S,Synthesis of poly(butylene terephtahlate) ’ ’ 不同温度下的反应速率常数(k和 k)可以通过图 3 和图 Sn Ti nanocomposites using anionic clays[J],Eur,Polym,J,2009，45，70-4 中的直线的截距，由方程 7 和 8 计算获得。使用 0.1 %的丁 78, [4]Ohme H，Hiratsuka M，Nogami K,Method for producing 2基锡酸作催化剂，温度为 463 、473 、483 K 时的 10 k Snpolybutylene 1.9-1.9-1(Lmolmin)的值分别是 1.38、1.88、2.47。从图中也可以 terephthalate[J],U,S,Patent 6，060，579，2000, 得知，反应速率常数随着温度的升高而增加。其 Arrhenius 公 [5]Iida H K ， Azuma M H , Method for producing polybutylene 式和相关性系数如下所示: terephthalate[J],U,S,Patent 4，656，241，1987, 2 3 0.999 (8) ， =R(本文文献格式:李应宾，曾作祥，薛为岚，等(对苯二甲酸 ln k = 9.61 ? 6.43 ×10/ T Sn 和 1,4 丁二醇的单酯化催化动力学[J](广东化工，2010，37(3): 当相关性系数超过 0.99 时，说明方程和实验数据能够很 65-66)