黄连泻心汤

医薬品インタビューフォーム� 日本病院薬剤師会のＩF記載要領（1998年9月）に準拠して作成� � 日本標準商品分類番号８７５２００� 2007年6月改訂（新様式第２版）� 漢方製剤� TSUMURA San,oshashinto Extract Granules for Ethical Use 剤　　　　　　　　形� 顆　粒　剤� 三　黄　瀉　心　湯　� 製造販売　株式会社ツムラ� 規　格　・　含　量� � 昭和61年 5 月 7 日� 昭和61年10月30日� 昭和61年10月30日� 一 般 名 （ 処 方 名 ） � � 担 当 者 の 連 絡 先・ � 電話番号・FAX番号� 本品7.5g中、下記の割合の混合生薬の乾燥エキス1.75gを含有する。� 　日局オウゴン　　　　3.0g　　　日局ダイオウ　　　　　3.0g� 　日局オウレン　　　　3.0g 製造・輸入承認年月日� 薬価基準収載年月日� 発 売 年 月 日 � � 開発・製造・輸入・発売・� 提 携・販 売 会 社 名 � � 本ＩFは2007年5月改訂の添付文書の記載に基づき作成した。� IF利用の手引きの概要－日本病院薬剤師会－� � １．医薬品インタビューフォーム作成の経緯� 　　当該医薬品について製薬企業の医薬情報担当者（以下、MRと略す）等にインタビューし、 　　当該医薬品の評価を行うのに必要な医薬品情報源として使われていたインタビューフォーム 　　を、昭和63年日本病院薬剤師会（以下、日病薬と略す）学術第2小委員会が「医薬品インタビュー 　　フォーム」（以下、IFと略す）として位置付けを明確化し、その記載様式を策定した。そし 　　て、平成10年日病薬学術第3小委員会によって新たな位置付けとIF記載要領が策定された。� ２．IFとは� 　　IFは「医療用医薬品添付文書等の情報を補完し、薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に 　　必要な医薬品の適正使用や評価のための情報あるいは薬剤情報提供の裏付けとなる情報等が 　　集約された総合的な医薬品解説書として、日病薬が記載要領を策定し、薬剤師等のために当 　　該医薬品の製薬企業に作成及び提供を依頼している学術資料」と位置付けられる。� 　　しかし、薬事法の規制や製薬企業の機密等に関わる情報、製薬企業の製剤意図に反した情報 　　及び薬剤師自らが評価・判断・提供すべき事項等はIFの記載事項とはならない。� ３．IFの様式・作成・発行� 　　規格はA4判、横書きとし、原則として9ポイント以上の字体で記載し、印刷は一色刷りとす 　　る。表紙の記載項目は統一し、原則として製剤の投与経路別に作成する。IFは日病薬が策定 　　した「IF記載要領」に従って記載するが、本IF記載要領は、平成11年1月以降に承認された 　　新医薬品から適用となり、既発売品については「IF記載要領」による作成・提供が強制され 　　るものではない。また、再審査及び再評価（臨床試験実施による）がなされた時点ならびに 　　適応症の拡大等がなされ、記載内容が大きく異なる場合にはIFが改訂・発行される。� ４．IF利用にあたって� 　　IF策定の原点を踏まえ、MRへのインタビュー、自己調査のデータを加えてIFの内容を充実 　　させ、IFの利用性を高めておく必要がある。� 　　MRへのインタビューで調査・補足する項目として、開発の経緯、製剤的特徴、薬理作用、 　　臨床成績、非臨床試験等の項目が挙げられる。また、随時改訂される使用上の注意等に関す 　　る事項に関しては、当該医薬品の製薬企業の協力のもと、医療用医薬品添付文書、お知らせ 　　文書、緊急安全性情報、Drug Safety Update（医薬品安全対策情報）等により薬剤師等自ら 　　が加筆、整備する。そのための参考として、表紙の下段にIF作成の基となった添付文書の作 　　成又は改訂年月を記載している。なお適正使用や安全確保の点から記載されている「臨床成 　　績」や「主な外国での発売状況」に関する項目等には承認外の用法・用量、効能・効果が記 　　載されている場合があり、その取扱いには慎重を要する。� 目　　　　次� I．概要に関する項目� １．開発の経緯…………………………………………………………………………………………………………… 1� ２．製品の特徴及び有用性……………………………………………………………………………………………… 1� � II．名称に関する項目� １．販売名� （1）和名………………………………………………………………………………………………………………… 2� （2）洋名………………………………………………………………………………………………………………… 2� （3）名称の由来………………………………………………………………………………………………………… 2� ２．一般名� （1）和名（命名法）……………………………………………………………………………………………………… 2� （2）洋名（命名法）……………………………………………………………………………………………………… 2� ３．構造式又は示性式…………………………………………………………………………………………………… 2� ４．分子式及び分子量…………………………………………………………………………………………………… 3� ５．化学名（命名法）……………………………………………………………………………………………………… 3� ６．慣用名、別名、略号、記号番号…………………………………………………………………………………… 3� ７．CAS登録番号……………………………………………………………………………………………………… 3� � III．有効成分に関する項目� １．有効成分の規制区分………………………………………………………………………………………………… 4� ２．物理化学的性質� （1）外観・性状………………………………………………………………………………………………………… 4� （2）溶解性……………………………………………………………………………………………………………… 4� （3）吸湿性……………………………………………………………………………………………………………… 4� （4）融点（分解点）、沸点、凝固点…………………………………………………………………………………… 4� （5）酸塩基解離定数…………………………………………………………………………………………………… 4� （6）分配係数…………………………………………………………………………………………………………… 4� （7）その他の主な示性値……………………………………………………………………………………………… 4� ３．有効成分の各種条件下における安定性…………………………………………………………………………… 4� ４．有効成分の確認試験法……………………………………………………………………………………………… 5� ５．有効成分の定量法…………………………………………………………………………………………………… 5� � IV．製剤に関する項目� １．剤形� （1）剤形の区別及び性状……………………………………………………………………………………………… 6� （2）製剤の物性………………………………………………………………………………………………………… 6� （3）識別コード………………………………………………………………………………………………………… 6� ２．製剤の組成� （1）有効成分（活性成分）の含量……………………………………………………………………………………… 6� （2）添加物……………………………………………………………………………………………………………… 6� ３．製剤の各種条件下における安定性………………………………………………………………………………… 6� ４．他剤との配合変化（物理化学的変化）……………………………………………………………………………… 8� � � 　５ ．混入する可能性のある夾雑物……………………………………………………………………………………… 8� 　６ ．溶出試験……………………………………………………………………………………………………………… 8� 　７ ．製剤中の有効成分の確認試験法…………………………………………………………………………………… 9� 　８ ．製剤中の有効成分の定量法………………………………………………………………………………………… 9� 　９ ．容器の材質……………………………………………………………………………………………………………10� １０．その他…………………………………………………………………………………………………………………10� � V．治療に関する項目� 　１ ．効能又は効果…………………………………………………………………………………………………………12� 　２ ．用法及び用量…………………………………………………………………………………………………………12� 　３ ．臨床成績� （1）臨床効果……………………………………………………………………………………………………………12� （2）臨床薬理試験：忍容性試験………………………………………………………………………………………12� （3）探索的試験：用量反応探索試験…………………………………………………………………………………12� （4）検証的試験� 　　1）無作為化平行用量反応試験……………………………………………………………………………………12� 　　2）比較試験…………………………………………………………………………………………………………12� 　 　3）安全性試験………………………………………………………………………………………………………12� 　 　4）患者・病態別試験………………………………………………………………………………………………12� （5）治療的使用� 　　1）使用成績調査・特定使用成績調査・製造販売後臨床試験…………………………………………………12� 　　2）承認条件として実施予定の内容又は実施した試験の概要…………………………………………………12� � VI．薬効薬理に関する項目� 　１ ．薬理学的に関連ある化合物又は化合物群…………………………………………………………………………13� 　２ ．薬理作用� （1）作用部位・作用機序………………………………………………………………………………………………13� （2）薬効を裏付ける試験成績…………………………………………………………………………………………13� � VII．薬物動態に関する項目� 　１ ．血中濃度の推移・測定法� （1）治療上有効な血中濃度……………………………………………………………………………………………14� （2）最高血中濃度到達時間……………………………………………………………………………………………14� （3）通常用量での血中濃度……………………………………………………………………………………………14� （4）中毒症状を発現する血中濃度……………………………………………………………………………………15� 　２ ．薬物速度論的パラメータ� （1）吸収速度定数………………………………………………………………………………………………………15� （2）バイオアベイラビリティ…………………………………………………………………………………………15� （3）消失速度定数………………………………………………………………………………………………………15� （4）クリアランス………………………………………………………………………………………………………15� （5）分布容積……………………………………………………………………………………………………………15� （6）血漿蛋白結合率……………………………………………………………………………………………………15� � ３．吸収……………………………………………………………………………………………………………………15� ４．分布� （1）血液－脳関門通過性………………………………………………………………………………………………15� （2）胎児への移行性……………………………………………………………………………………………………15� （3）乳汁中への移行性…………………………………………………………………………………………………15� （4）髄液への移行性……………………………………………………………………………………………………15� （5）その他の組織への移行性…………………………………………………………………………………………15� ５．代謝� （1）代謝部位及び代謝経路……………………………………………………………………………………………16� （2）代謝に関与する酵素（CYP450等）の分子種………………………………………………………………… 16� （3）初回通過効果の有無及びその割合………………………………………………………………………………16� （4）代謝物の活性の有無及び比率……………………………………………………………………………………16� （5）活性代謝物の速度論的パラメータ………………………………………………………………………………16� ６．排泄� （1）排泄部位……………………………………………………………………………………………………………17� （2）排泄率………………………………………………………………………………………………………………17� （3）排泄速度……………………………………………………………………………………………………………17� ７．透析等による除去率� （1）腹膜透析……………………………………………………………………………………………………………17� （2）血液透析……………………………………………………………………………………………………………17� （3）直接血液灌流………………………………………………………………………………………………………17� � VIII．安全性（使用上の注意等）に関する項目� １．警告内容とその理由…………………………………………………………………………………………………18� ２．禁忌内容とその理由…………………………………………………………………………………………………18� ３．効能・効果に関連する使用上の注意とその理由…………………………………………………………………18� ４．用法・用量に関連する使用上の注意とその理由…………………………………………………………………18� ５．慎重投与内容とその理由……………………………………………………………………………………………18� ６．重要な基本的注意とその理由及び処置方法………………………………………………………………………18� ７．相互作用� （1）併用禁忌とその理由………………………………………………………………………………………………19� （2）併用注意とその理由………………………………………………………………………………………………19� ８．副作用� （1）副作用の概要………………………………………………………………………………………………………19� 　　1）重大な副作用と初期症状………………………………………………………………………………………19� 　　2）その他の副作用…………………………………………………………………………………………………19� （2）項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧………………………………………………………………19� （3）基礎疾患、合併症、重症度及び手術の有無等背景別の副作用発現頻度……………………………………19� （4）薬物アレルギーに対する注意及び試験法………………………………………………………………………19� ９．高齢者への投与………………………………………………………………………………………………………19� １０．妊婦、産婦、授乳婦等への投与……………………………………………………………………………………20� １１．小児等への投与………………………………………………………………………………………………………20� � � １２．臨床検査結果に及ぼす影響…………………………………………………………………………………………20� １３．過量投与………………………………………………………………………………………………………………20� １４．適用上及び薬剤交付時の注意（患者等に留意すべき必須事項等）………………………………………………20� １５．その他の注意…………………………………………………………………………………………………………20� １６．その他…………………………………………………………………………………………………………………20� � IX．非臨床試験に関する項目� １．一般薬理………………………………………………………………………………………………………………21� ２．毒性� （1）単回投与毒性試験…………………………………………………………………………………………………21� （2）反復投与毒性試験…………………………………………………………………………………………………21� （3）生殖発生毒性試験…………………………………………………………………………………………………21� （4）その他の特殊毒性…………………………………………………………………………………………………21� � X．取扱い上の注意等に関する項目� １．有効期間又は使用期限………………………………………………………………………………………………22� ２．貯法・保存条件………………………………………………………………………………………………………22� ３．薬剤取扱い上の注意点………………………………………………………………………………………………22� ４．承認条件………………………………………………………………………………………………………………22� ５．包装……………………………………………………………………………………………………………………22� ６．同一成分・同効薬……………………………………………………………………………………………………22� ７．国際誕生年月日………………………………………………………………………………………………………22� ８．製造・輸入承認年月日及び承認番号………………………………………………………………………………22� ９．薬価基準収載年月日…………………………………………………………………………………………………23� １０．効能・効果追加、用法・用量変更追加等の年月日及びその内容………………………………………………23� １１．再審査結果、再評価結果公表年月日及びその内容………………………………………………………………23� １２．再審査期間……………………………………………………………………………………………………………23� １３．長期投与の可否………………………………………………………………………………………………………23� １４．厚生労働省薬価基準収載医薬品コード……………………………………………………………………………23� １５．保険給付上の注意……………………………………………………………………………………………………23� � XI．文献� １．引用文献………………………………………………………………………………………………………………24� ２．その他の参考文献……………………………………………………………………………………………………24� � XII．参考資料� 　 主な外国での発売状況……………………………………………………………………………………………………25� � XIII．備考� 　 その他の関連資料…………………………………………………………………………………………………………25� � � � I．概要に関する項目� � 　１．開発の経緯� 本剤は、漢方の古典（金匱要略）に記載されている薬方（三黄瀉心湯）をツムラ独自の乾 式造粒法により服用しやすい顆粒剤として製剤化し、これを「厚生省薬務局薬審二第120 号通知（S.60.5.31付）」に基づき製造承認申請し、承認された医療用漢方エキス製剤「ツ ムラ三黄瀉心湯エキス顆粒（医療用）」である。� � 　２．製品の特徴及び有用性� （1）本剤は３種類の生薬（オウゴン、オウレン、ダイオウ）を水のみで煎出し、噴霧乾燥法に� より製した乾燥エキスを、有機溶媒や水を一切使用しないツムラ独自の乾式造粒法により 顆粒剤とした漢方エキス製剤である。� （2）効能又は効果は、以下のとおりである。� 比較的体力があり、のぼせ気味で、顔面紅潮し、精神不安で、便秘の傾向のあるものの次 の諸症：高血圧の随伴症状（のぼせ、肩こり、耳なり、頭重、不眠、不安）、鼻血、痔出血、 便秘、更年期障害、血の道症� � １� N+ OCH3 OCH3 O O （オウレン） berberine OH-O O glcA-O HO OH （オウゴン） baicalin II．名称に関する項目� � 　１．販売名� （1）和名� 　　　ツムラ三黄瀉心湯エキス顆粒（医療用）� （2）洋名� 　　　TSUMURA San’oshashinto Extract Granules for Ethical Use� （3）名称の由来� ツムラ　　　　　　株式会社ツムラの商号� 　　　三黄瀉心湯　　　　本方は、黄　、黄連、大黄という黄の字のつく3種類の生薬から構成 　　　　　　　　　　　　されていることから三黄という。瀉心とはこの処方の働きのことで、 　　　　　　　　　　　　心と胃の火が亢進している状態を取り除くという意味で、消化管の炎 　　　　　　　　　　　　症を押さえる、精神的興奮・頭痛・のぼせを鎮静化する、発熱に対す 　　　　　　　　　　　　る解熱、嘔吐・吐血・下痢・下血等の出血を止血するといったことを 　　　　　　　　　　　　意味している。� � 　２．一般名� （1）和名（命名法）� 　　　三黄瀉心湯� （2）洋名（命名法）� 　　　san’oshashinto� � 　３．構造式又は示性式� 　　 ［参考］� 3種類の生薬を一定の割合で配合したものを抽出して得たエキス製剤で、オウゴン由来の バイカリン、オウレン由来のベルベリン、ダイオウ由来のセンノシドA等が含有される。 その代表的な成分の構造式を以下に示す。� 　　　　　glc A = glucuronic acid� 　　　　　glc = glucose� � � � � � � � � ２� berberine� （オウレン）� baicalin� （オウゴン）� H H Oglc-O OH COOH COOH O OHglc-O sennoside A （ダイオウ） 　� � � � � � � � � � 　４．分子式及び分子量� 　　　該当しない� � 　５．化学名（命名法）� 　　　該当しない� 　� 　６．慣用名、別名、略号、記号番号� 　　　記号番号　TJ－113� � 　７．CAS登録番号� 　　　該当しない� � ３� sennoside A� （ダイオウ）� III．有効成分に関する項目� � 　１．有効成分の規制区分� 　　　該当しない� � 　２．物理化学的性質� （1）外観・性状� 　黄色の粉末で、特異なにおいがあり、味は苦い。　　　　　　　　� （2）溶解性� 　該当しない� （3）吸湿性� 　臨界相対湿度は特定できない。参考のため、吸湿曲線を示す。� � � � � � � � � � � � � � （4）融点（分解点）、沸点、凝固点� 　該当しない� （5）酸塩基解離定数� 　該当しない� （6）分配係数� 　該当しない� （7）その他の主な示性値� ［溶液のpH］� 水溶液（1→20）のpHは4.5～5.5である。� � 　３．有効成分の各種条件下における安定性� 　　　吸湿性が高い。［「III．２．（3）吸湿性」を参照すること。］� � エキス粉末の吸湿曲線� 水 分 含 量 （ ％ ） � 時　間（day）� 0 0 10 20 30 5 10 14 ２５℃ 80.7％ＲＨ� ２５℃ 61.8％ＲＨ� ２５℃ 50.8％ＲＨ� ２５℃ 29.0％ＲＨ� 条　件� ４� 　４．有効成分の確認試験法� 「IV．製剤に関する項目」に記載した試験方法によりエキス粉末中の下記構成生薬を確認� する。� 　　　オウゴン、オウレン、ダイオウ� � 　５．有効成分の定量法� 「IV．製剤に関する項目」に記載した試験方法によりエキス粉末中の無水エタノールエキ 　　　ス及び下記含量規格成分の含量を求める。� 　　 「ベルベリン」、「バイカリン」� � � ５� IV．製剤に関する項目� � 　１．剤形� （1）剤形の区別及び性状� � � � � � （2）製剤の物性� 　　　1）粒度分布� 　　　　日本薬局方、製剤総則の「顆粒剤」に規定の粒度の試験に適合する。� 　　　2）顆粒の安息角、分散度等� � � � 　　　　　　　　　　　　　　　　　　パウダーテスターによる（25℃ 50％ＲＨ）� （3）識別コード� 　　　ツムラ／113� � 　２．製剤の組成� （1）有効成分（活性成分）の含量　� 　　　本品7.5g中、下記の割合の混合生薬の乾燥エキス1.75gを含有する。� 　　　日局オウゴン　　　　　3.0g　　 日局ダイオウ　　　　　3.0g� 　　　日局オウレン　　　　　3.0g� （2）添加物� 　　　添加物として、日局カルボキシメチルセルロースカルシウム、日局ステアリン酸マグネシ 　　　ウム、日局乳糖水和物を含有する。� � 　３．製剤の各種条件下における安定性� （1）製剤の性状・含量規格成分等の変化� � � � 　　　＊項目（性状、確認試験、含量規格成分の定量値、製剤試験等）� � � ６� 特異なにおい� 苦い�黄褐色�顆粒剤� 色� におい� 味� 性　状� 剤　形� 見掛密度（g/mL）� 安息角� （度）� 分散度� （％）�ゆるみ� 固め� 約0.61 約0.71 約38 約6.9 結果＊� 変化なし� 変化なし� 保存条件� 室温5ヵ年� 室温5ヵ年� 保存形態� アルミ分包� ポリエチレンボトル� （2）製剤の外観の変化（開封後）� ７� 保存形態� � � 保存条件� 25℃ 81％RH 1 日� 25℃ 62％RH 1 日� 25℃ 51％RH 14日� 25℃ 29％RH 14日� 25℃ 81％RH 7日� 25℃ 62％RH 10日� 25℃ 51％RH 14日� 25℃ 29％RH 14日� � 結　果� ケーキング� ケーキング� 変化なし� 変化なし� ケーキング� 変　色� 変化なし� 変化なし� � 未 包 装� グラシン紙� 1）未包装状態におけるエキス顆粒の吸湿曲線� � 2）グラシン紙分包の吸湿曲線� � 水 分 含 量 （ ％ ） � 時　間（day）� ２５℃ 80.7％ＲＨ� ２５℃ 61.8％ＲＨ� ２５℃ 50.8％ＲＨ� ２５℃ 29.0％ＲＨ� 0 0 10 20 30 5 10 14 水 分 含 量 （ ％ ） � 時　間（day）� ２５℃ 80.7％ＲＨ� ２５℃ 61.8％ＲＨ� ２５℃ 50.8％ＲＨ� ２５℃ 29.0％ＲＨ� 0 0 10 20 30 5 10 14 条　件� ２５℃ 80.7％ＲＨ� ２５℃ 61.8％ＲＨ� ２５℃ 50.8％ＲＨ� ２５℃ 29.0％ＲＨ� 条　件� 　４．他剤との配合変化（物理化学的変化）� 　　　該当資料なし� � 　５．混入する可能性のある夾雑物� 　　　副生成物、分解物の特定はできない。� � 　６．溶出試験� 　　　本品中の含量規格成分溶出挙動の測定結果を以下に示す。� 　　　なお、溶出率は製剤一回服用量中の含量規格成分含量の測定値を100％とした。� 　　　試験方法：日本薬局方「溶出試験法（パドル法）」による。� 　　　　　　　　条件　試験サンプル量：2.5g� 　　　　　　　　　　　回転速度：100rpm� 　　　　　　　　　　　試験液：精製水� （1）ベルベリンの溶出挙動� � � � � � � � � � � （2）バイカリンの溶出挙動� � � � � � � � � � � � ８� 0 　　20　　 40 60 溶 出 率 （ ％ ） � 溶出時間（min）� 100� 80� 60� 40� 20� 0 0 　　20　　 40 60 溶 出 率 （ ％ ） � 溶出時間（min）� 100� 80� 60� 40� 20� 0 　７．製剤中の有効成分の確認試験法� （1）オウゴン� 薄層クロマトグラフィーにより「オウゴン」由来のスポットを確認する。� 試 料 調 製：ジエチルエーテル抽出物を試料溶液とする。� 展 開 溶 媒：ベンゼン/ギ酸エチル/ギ酸混液� 薄 層 板：薄層クロマトグラフィー用シリカゲル� 判　　　定：試料溶液から得た数個のスポットのうち１個のスポットは、「オウゴン」標 　　　　　　準溶液から得た褐色のスポットと色調及びRf値が等しい。� （2）オウレン� 薄層クロマトグラフィーにより「オウレン」由来の成分であるベルベリンのスポットを確 認する。� 試 料 調 製：1－ブタノール抽出物を試料溶液とする。� 展 開 溶 媒：酢酸エチル/2－ブタノン/水/ギ酸混液� 薄 層 板：薄層クロマトグラフィー用シリカゲル� 判　　　定：展開した薄層板に紫外線（主波長365nm）を照射するとき、試料溶液から得 　　　　　　た数個のスポットのうち１個のスポットは、「塩化ベルベリン」標準溶液か 　　　　　　ら得た黄色の蛍光を発するスポットと色調及びRf値が等しい。� （3）ダイオウ� 薄層クロマトグラフィーにより「ダイオウ」由来のスポットを確認する。� 試 料 調 製：1－ブタノール抽出物を試料溶液とする。� 展 開 溶 媒：クロロホルム/メタノール/水混液� 薄 層 板：薄層クロマトグラフィー用シリカゲル� 判　　　定：展開した薄層板に紫外線（主波長365nm）を照射するとき、試料溶液から得 　　　　　　た数個のスポットのうち１個のスポットは、「ダイオウ」標準溶液から得た 　　　　　　赤色の蛍光を発するスポットと色調及びRf値が等しい。� � 　８．製剤中の有効成分の定量法� （1）無水エタノールエキス� 本品中に含まれるエキス粉末由来の無水エタノール可溶成分の量を把握する試験である。� 抽 出 溶 媒：無水エタノール� 操 作 法：日本薬局方、一般試験法「生薬試験法」のエキス含量の項「エーテルエキス 　　　　　　定量法」に準じる。� （2）ベルベリン� 本品中に含まれる「オウレン」由来のベルベリンを、液体クロマトグラフィーにより定量 する。� 試 料 調 製：メタノール/水混液抽出物を試料溶液とする。� 検 出 器：紫外吸光光度計（測定波長：265nm）� カ ラ ム：内径4.6mm、長さ25cmのステンレス管に10μmの液体クロマトグラフィー用 　　　　　　オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする。� 9 カラム温度：25℃付近の一定温度� 移 動 相：過塩素酸ナトリウム/リン酸緩衝液/アセトニトリル混液� 流　　　量：ベルベリンの保持時間が約15分になるように調整する。� （3）バイカリン� 本品中に含まれる「オウゴン」由来のバイカリンを、液体クロマトグラフィーにより定量 する。� 試 料 調 製：メタノール/水/酢酸（100）混液抽出物を試料溶液とする。� 検 出 器：紫外吸光光度計（測定波長：276nm）� カ ラ ム：内径4.6mm、長さ25cmのステンレス管に10μmの液体クロマトグラフィー用 　　　　　　オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする。� カラム温度：25℃付近の一定温度� 移 動 相：シュウ酸溶液/アセトニトリル/メタノール混液� 流　　　量：バイカリンの保持時間が約5分になるように調整する。� � 　９．容器の材質� 　　　プラスチック容器：硬質ポリエチレン・ポリプロピレン・ナイロン� 　　　ア ル ミ 分 包：アルミ箔・ポリエチレン・ポリエステル� ア ル ミ 袋：アルミ箔・ポリエチレン・ポリエステル� � １０．その他� （1）微生物限度� 生菌数限度値は日本薬局方、参考情報の「非無菌製剤の微生物学的品質特性」に記載の「最 終製剤の微生物限度基準値」中の「経口（固形剤）」に準ずる。特定微生物に関しては、 同項にて例示されている大腸菌以外にも日本薬局方、微生物限度試験法に試験法が収載さ れている3菌種を設定した。� � � � １０ 項　　目� 試　　験　　方　　法� 限度値� 生 菌 数 試 験� カンテン平板� 混 　 釈 　 法 � 日本薬局方、微生物限度� 試験法に準ずる。� 1000CFU/g� 以下� � 細　　　　菌� 100CFU/g� 以下� � 真　　　　菌� 特 定 微 生 物 試 験� 大 　 腸 　 菌 � 特 定 微 生 物� 試 　 験 　 法 � 陰　性� 陰　性� 陰　性� 陰　性� サ ル モ ネ ラ � 緑　膿　菌� 黄　　　色� ブドウ球菌� CFU：Colony Forming Unit （2）無機元素含量� 以下に、製剤中の代表的無機元素の実測例を示す。但し、Na及びKについては、炎光光度 計による測定（n＝13）、それ以外については、高周波誘導結合プラズマ（ICP）法による 測定（n＝3）の結果を示す。� � � � � １１� 元　素� 一日換算量� （mg）� 当　量� （mEq）� Na� 3.0� 0.13 K� 32.3� 0.82 Ca� 23.5� 1.17 Mg� 18.5� 1.52 P� 8.2� 0.79 Fe� 0.1� 0.003 Al� 0.2� 0.02 Zn� 0.10� 0.003 V．治療に関する項目� � 　１．効能又は効果� 比較的体力があり、のぼせ気味で、顔面紅潮し、精神不安で、便秘の傾向のあるものの次 の諸症：� 高血圧の随伴症状（のぼせ、肩こり、耳なり、頭重、不眠、不安）、鼻血、痔出血、便秘、 更年期障害、血の道症� ［参考］� 　　　使用目標：体格・体力ともに充実した人が、のぼせ気味で顔面紅潮し、便秘を訴える場合 　　　　　　　　に用いる。� 1）気分がいらいらして落ちつかず、精神不安や不眠を訴える場合� 2）心窩部の膨満感を訴える場合� 3）鼻出血、下血などのある場合。ただし、出血が長引いて貧血の著しい場合に 　は用いない� � 　２．用法及び用量� 　　　通常、成人1日7.5gを2～3回に分割し、食前又は食間に経口投与する。なお、年齢、体重、 　　　症状により適宜増減する。� � 　３．臨床成績� （1）臨床効果� 該当資料なし� （2）臨床薬理試験：忍容性試験� 　　　該当資料なし� （3）探索的試験：用量反応探索試験� 　　　該当資料なし� （4）検証的試験� 1）無作為化平行用量反応試験� 　　　　該当資料なし� 2）比較試験� 　　　　該当資料なし� 3）安全性試験� 　　　　該当資料なし� 4）患者・病態別試験� 　　　　該当資料なし� （5）治療的使用� 1）使用成績調査・特定使用成績調査・製造販売後臨床試験� 　　　　該当資料なし� 2）承認条件として実施予定の内容又は実施した試験の概要� 　　　　該当資料なし� � １２� VI．薬効薬理に関する項目� � 　１．薬理学的に関連ある化合物又は化合物群� 　　 ［参考］� 　　 「II．３．構造式又は示性式」を参照すること。� � 　２．薬理作用� （1）作用部位・作用機序� 1）血圧降下作用� 大動脈平滑筋A7r5細胞において、バソプレッシン及びCa2+-ATPase阻害薬タプシガルギ ンによるカルシウムイオン上昇を抑制した。また、バソプレッシンによるイノシトール� （1, 4, 5）三リン酸産生を抑制した（in vitro）1）。� 2）中枢神経系に対する作用� C6ラットグリオーマ細胞において、カルシウムイオノフォアA23187によるプロスタグ ランジンE2遊離を抑制した（in vitro）2）。� （2）薬効を裏付ける試験成績� 動脈硬化抑制作用� コレステロール負荷により作製した実験的動脈硬化モデル（ウサギ）に経口投与したとこ ろ、血管弾性率の低下が抑制された。また、大動脈壁の総コレステロール、ハイドロキシ プロリン含量の上昇が抑制された3）。� １３� VII．薬物動態に関する項目� � 　１．血中濃度の推移・測定法� （1）治療上有効な血中濃度� 　　　該当資料なし� （2）最高血中濃度到達時間� 　「1.（3）通常用量での血中濃度」を参照すること。� （3）通常用量での血中濃度� 　　 ［参考］構成生薬中の各種成分のラットにおける薬物動態� 　　　1）バイカリン（オウゴンの成分）4）� � � � � � � � � � � � � � � 　　　2）センノシドA、8－O－グルコシルレイン、レイン（ダイオウの成分）5）� � � � � � � � � � � � � � １４� ラットにオウゴンの成分バイカリン20mg/kgを 経口投与した際の血漿中バイカリン濃度推移� ［平均値±標準誤差, n=4, HPLCにより測定］� 0 12 24 36 1000� 100� 10� 1 血 漿 中 バ イ カ リ ン 濃 度 （ ng /m L） � 時　間（h）� 0 3 6 9 12 10000� 1000� 100� 10� 1 血 漿 中 レ イ ン 濃 度 （ ng /m L） � 時　間（h）� センノシドA� レイン� 8－O－グルコシルレイン� ラットにセンノシドA（4.7mg/kg）、8－O－グルコ� シルレイン（4.9mg/kg）もしくはレイン（3.1mg� /kg）を経口投与した際の血漿中レイン濃度推移� ［平均値＋標準偏差, n=3～4, HPLCにより測定］� � glc-O glc-O glc-O O OH O O OH O OH HH COOH COOH COOH OH O O OH COOH sennoside A� (10-10' trans) rhein 8-O-glucosyl rhein glc＝glucose� � 注）センノシドA及び8－O－グルコシル レイン� 　　は生体内でレインに代謝され、血漿中に現� 　　れる。� � （4）中毒症状を発現する血中濃度� 　　　該当資料なし� � 　２．薬物速度論的パラメータ� （1）吸収速度定数� 　　　該当資料なし� （2）バイオアベイラビリティ� 　　　該当資料なし� （3）消失速度定数� 　　　該当資料なし� （4）クリアランス� 　　　該当資料なし� （5）分布容積� 　　　該当資料なし� （6）血漿蛋白結合率� 　　　該当資料なし� � 　３．吸収� 　　　該当資料なし� � 　４．分布� （1）血液-脳関門通過性� 　　　該当資料なし� （2）胎児への移行性� 　　　該当資料なし� （3）乳汁中への移行性� 　　　センナ瀉下剤5g（Agiolax：センノシドとして15mg含有、ドイツ　マダウス社）を20例の 　　　授乳婦に3日間経口投与したところ、最終投与後24時間までの乳汁中レイン濃度は0～27ng� 　　　/mLであった。また、母乳を摂取したいずれの乳児にも下痢は認められなかった（外国人 　　　データ）6）。� （4）髄液への移行性� 　　　該当資料なし� （5）その他の組織への移行性� 　　　該当資料なし� � � � � １５� 　５．代謝� （1）代謝部位及び代謝経路� 　　　［参考］� 　　　1）ヒト腸内細菌によるダイオウの成分（－）－エピカテキン 3－O－ガレートの代謝経路（in vitro）7）� � � � � � � � � � � 　　　2）ヒト腸内細菌によるダイオウの成分センノシドAの代謝経路（in vitro）8）� � � � � � � � � � � � � � � （2）代謝に関与する酵素（CYP450等）の分子種� 　　　該当資料なし� （3）初回通過効果の有無及びその割合� 　　　該当資料なし� （4）代謝物の活性の有無及び比率� 　　　該当資料なし� （5）活性代謝物の速度論的パラメータ� 　　　該当資料なし� � １６� O C＝O OH OHHO OH OH HO OH COOH OH HO OH O OH OH OHHO OH ＋� （－）－epicatechin 3－O－gallate （－）－epicatechin O glc=glucose COOH COOH O OHglc-O O H COOH O OHglc-O H OHglc-O sennoside A� （10-10' trans）� COOH COOH O OHOH O HH COOH O OHOH OHOH sennidin A� （10-10' trans）� rhein anthrone 8-O-glucosyl rhein anthrone COOH O O OHOH rhein 　６．排泄� （1）排泄部位� 　　　該当資料なし� （2）排泄率� 　　　該当資料なし� （3）排泄速度� 　　　該当資料なし� � 　７．透析等による除去率� （1）腹膜透析� 　　　該当資料なし� （2）血液透析� 　　　該当資料なし� （3）直接血液灌流� 　　　該当資料なし� � � � � １７� VIII．安全性（使用上の注意等）に関する項目� � 　１．警告内容とその理由� 　　　特になし� � 　２．禁忌内容とその理由� 　　　特になし� � 　３．効能・効果に関連する使用上の注意とその理由� 　　 「V．治療に関する項目」を参照すること。� � 　４．用法・用量に関連する使用上の注意とその理由� 　　 「V．治療に関する項目」を参照すること。� � 　５．慎重投与内容とその理由� 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）� （1）下痢、軟便のある患者［これらの症状が悪化するおそれがある。］� （2）著しく胃腸の虚弱な患者［食欲不振、腹痛、下痢等があらわれることがある。］� （3）著しく体力の衰えている患者［副作用があらわれやすくなり、その症状が増強される 　　おそれがある。］� ［理由］� （1）本剤にはダイオウが含まれているため、下痢、軟便のある患者に投与するとこれらの 　　症状が悪化するおそれがあり9）10）、記載した。� （2）本剤にはダイオウが含まれているため、著しく胃腸の虚弱な患者に投与すると食欲不振、 　　腹痛、下痢等があらわれるおそれがあり9）～11）、記載した。� （3）本剤にはダイオウが含まれているため、著しく体力の衰えている患者に投与すると副 　　作用があらわれやすくなり、その症状が増強されるおそれがあり12）～17）、記載した。� � 　６．重要な基本的注意とその理由及び処置方法� （1）本剤の使用にあたっては、患者の証（体質・症状）を考慮して投与すること。なお、 　　経過を十分に観察し、症状・所見の改善が認められない場合には、継続投与を避ける 　　こと。� （2）他の漢方製剤等を併用する場合は、含有生薬の重複に注意すること。ダイオウを含む 　　製剤との併用には、特に注意すること。� （3）ダイオウの瀉下作用には個人差が認められるので、用法及び用量に注意すること