血液病侵袭性真菌感染的诊断及治疗原则

血液病侵袭性真菌感染的诊断及治疗原则第1页，共37页。中华内科杂志２０１７年６月第５６卷第６期　ＣｈｉｎＪＩｎｔｅｒｎＭｅｄ，Ｊｕｎｅ２０１７，Ｖｏｌ．５６，Ｎｏ．参照欧洲癌症研究和治疗组织-感染性疾病协作组（EORTC-IDG）和美国真菌病研究组（MSG） 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 、美国感染性疾病学会（IDSA）指南及欧洲白血病抗感染委员会（ECIL）等指南，对我国2013年版侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则进行了再次修订。结合我国在恶性血液病IFD流行病学的最新研究进展诊断体系分层：确诊临床诊断拟诊未确定治疗方面按预防治疗、经验治疗、诊断驱动治疗、目标治疗的策略进行分层和修订。中国侵袭性真菌感染工作组第2页，共37页。侵袭性真菌病定义侵袭性真菌病（invasivefungaldiseaseIFD）系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的感染性疾病。第3页，共37页。IFD学习内容一、流行病学二、诊断标准三、IFD的治疗四、IFD的疗效评估第4页，共37页。一、IFD流行病学（一）、流行病学特征：接受化疗的血液恶性肿瘤患者中，确诊和临床诊断IFD的总发生率为2.1%，其中MDS／AML的IFD发生率最高，尤其在诱导化疗期间。在接受HSCT的患者中，确诊和临床诊断IFD的发生率为7.7％，拟诊IFD发生率为19.0％。念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD最常见致病菌。血液病化疗患者IFD的病原菌以念珠菌为主。有研究报道，确诊和临床诊断IFD且明确病原学的51例HSCT治疗者中，曲霉菌占36例（70.6％），念珠菌占14例（27.5％），毛霉菌仍相对少见。IFD是血液系统恶性肿瘤患者重要死亡原因之一血液恶性疾病患者接受化疗的总病死率仅为1.5％，确诊和临床诊断IFD患者接受化疗的病死率为11.7％；第5页，共37页。一、IFD流行病学（二）、IFD危险因素和评估：1、导致IFD的常见因素（１）疾病因素：基础疾病MDS/AML、疾病初发、复发或未缓解（２）治疗相关因素：接受aLLo-HSCT、接受治疗出现ANC缺乏，ANC绝对计数（ANC）＜0.5×109/L］、重度粒缺ANC＜0.1×109/L）和长时间粒缺（粒缺时间持续＞10d）、应用免疫抑制剂或移植后出现移植物抗宿主病（GVHD）等（３）患者合并症：合并糖尿病、呼吸道基础疾病、既往真菌感染病史等（４）环境因素：全环境保护条件下接受化疗和／或HSCT、接受治疗的医院存在建筑工地等。第6页，共37页。一、IFD流行病学2、血液恶性病化疗IFD相关独立危险因素：男性既往真菌感染病史未缓解疾病接受诱导或再诱导化疗、中心静脉置管化疗后发生粒缺粒缺持续超过１０ｄ化疗后出现低蛋白血症口腔白色念珠菌感染第7页，共37页。二、诊断标准ＩＦＤ诊断分为确诊、临床诊断、拟诊和未确定４个级别（一）确诊IFD第8页，共37页。二、诊断标准（二）临床诊断IFD：至少具有１项宿主因素１项临床标准１项微生物学标准详见下 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第9页，共37页。注：Ｇ试验为（１，３）-β-Ｄ-葡聚糖试验；ＧＭ试验为半乳甘露聚糖试验第10页，共37页。注：Ｇ试验为（１，３）-β-Ｄ-葡聚糖试验；ＧＭ试验为半乳甘露聚糖试验第11页，共37页。注：Ｇ试验为（１，３）-β-Ｄ-葡聚糖试验；ＧＭ试验为半乳甘露聚糖试验第12页，共37页。二、诊断标准（三）拟诊IFD：至少具有１项宿主因素１项临床标准缺乏微生物学标准（四）未确定IFD：至少具有１项宿主因素临床证据及微生物结果不符合确诊、临床诊断及拟诊IFD标准。第13页，共37页。三、IFD的治疗分为：预防治疗、经验治疗、诊断驱动治疗、目标治疗。（一）预防治疗1、初级预防：指具有IFD高危因素的患者，出现临床感染症状前预先应用抗真菌药物预防IFD发生。依据IFD独立危险因素将恶性血液病接受化疗的患者分为高危（IFD发生率15％）、中危（5％）和低危（1～2％）三组，中／高危患者从抗真菌预防治疗获益，而预防治疗未显著降低低危患者的IFD发生率。具有IFD高危因素的患者应行抗真菌预防治疗(如下):allo-HSCT治疗患者急性白血病（包括MDS）初次诱导或挽救化疗患者预计粒缺持续大于10d的患者伴有严重粒缺接受抗胸腺球蛋白（ATG）治疗HSCT治疗的重症再生障碍性贫血患者第14页，共37页。三、IFD的治疗初级预防推荐抗真菌药物：（１）粒缺化疗患者：泊沙康唑（200mgTID）氟康唑（200-400／ｄ）伊曲康唑（200mgBID静脉序贯口服）伏立康唑（4mg/KgBID静脉序贯口服）（２）allo-HSCT治疗患者：泊沙康唑（200mg，TID）米卡芬净（50mg／ｄ）氟康唑（200-400mg／ｄ口服或静脉点滴）伊曲康唑（200mgBID静脉序贯口服）伏立康唑（4mg/KgBID静脉序贯口服）卡泊芬净（50mg／ｄ）第15页，共37页。三、IFD的治疗2、再次预防指对既往确诊或临床诊断IFD的患者，在IFD达到完全或部分缓解后再次接受化疗或HSCT治疗时，给予既往IFD治疗有效的抗真菌药物，以预防IFD再次发生。再次预防推荐的抗真菌药物首选既往抗真菌治疗有效药物，剂量与初级预防相同.多采用伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、两性霉素脂质体或泊沙康唑等.第16页，共37页。三、IFD的治疗3、预防治疗的疗程预防治疗的疗程主要取决于患者IFD高危因素的改善如AA或接受化疗患者应覆盖粒缺期（至ANC＞0.5×109/L）HSCT治疗患者一般至少覆盖移植后３个月，合并急性或慢性GVHD接受免疫抑制药物治疗的患者则疗程应延长至GVHD临床症状控制，免疫抑制剂基本减停为止。第17页，共37页。三、IFD的治疗（二）经验治疗和诊断驱动治疗1、经验治疗：以持续粒缺发热且广谱抗菌药物治疗4-7d无效作为启动治疗的主要标准。推荐用于IFD高危患者；对于低危患者，则推荐在具有临床影像学异常或血清GM/G试验阳性等IFD诊断依据时进行治疗，即诊断驱动治疗。血液病患者IFD病原体曲霉菌多见，且念珠菌感染中非白念珠菌比例渐增多，因此经验性抗真菌治疗药物一般选择覆盖曲霉菌的广谱抗真菌药物。第18页，共37页。三、IFD的治疗（二）经验治疗和诊断驱动治疗1、经验治疗：目前可选择药物:伊曲康唑（200mgQ12h，ivgtt2d，以后200mgQDivgtt）卡泊芬净（首日70mgivgtt,以后50mgQDivgtt）脂质体两性霉素Ｂ（3mg/Kg/divgtt）两性霉素Ｂ（0.5～１.5mg/Kg/divgtt）、米卡芬净（100-150mg／ｄivgtt）伏立康唑（第１天6mg/KgQ12hivgtt以后4mg/Kg，Q12hivgtt，或200mgBID口服）。对于接受覆盖曲霉菌广谱抗真菌药物预防治疗的患者,IFD经验治疗药物选择仍不明确，一般推荐换用其他类型抗真菌药物，如棘白菌素类（卡泊芬净）或脂质体两性霉素Ｂ。第19页，共37页。三、IFD的治疗2、诊断驱动治疗指患者在无临床感染症状或出现广谱抗菌药物治疗无效的持续性粒缺发热合并IFD临床影像学标志（肺部影像学检查提示IFD相关影像学改变）和微生物学标志（如GM/G试验阳性），且尚未达到确诊或临床诊断IFD时给予的抗真菌治疗。优势在于避免单纯依据发热进行的经验性抗真菌治疗的过度应用，并且根据IFD相关敏感标志，尽早开展抗真菌治疗以保证疗效。第20页，共37页。三、IFD的治疗2、诊断驱动治疗与经验治疗比较，诊断驱动治疗尤其适用于IFD低危患者（如粒缺持续时间＜7d），显著降低临床抗真菌治疗使用率，且未明显增加临床诊断和确诊IFD发生率，对总体生存率无显著影响。诊断驱动治疗的药物选择原则可参考经验治疗，选择药物包括伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净、两性霉素Ｂ及其脂质体。第21页，共37页。三、IFD的治疗3、经验治疗和诊断驱动治疗的疗程经验治疗和诊断驱动治疗疗程根据ＩＦＤ证据而定，至少应用至体温降至正常、临床状况稳定。而诊断驱动治疗的疗程依据应包括ＩＦＤ相关微生物学和／或影像学指标恢复正常。肺部真菌感染第22页，共37页。三、IFD的治疗（三）目标治疗指患者达到临床诊断或确诊IFD标准时而进行的抗真菌治疗。由于感染病原菌较明确，可依据真菌种类、药物抗菌谱、患者具体情况选择用药。口腔念珠菌感染第23页，共37页。念珠菌感染的目标治疗1、念珠菌血症：非粒缺患者:氟康唑（第１天800mgivgtt，以后400mgQDivgtt）卡泊芬净（第１天70mgivgtt，以后50mgQDivgtt）米卡芬净（100-150mg／ｄivgtt）均为推荐治疗药物两性霉素Ｂ和伏立康唑、伊曲康唑可作备选药物。病情严重或曾用唑类抗真菌药物预防治疗的患者，首选棘白菌素类药物。粒缺伴念珠菌病的患者，棘白菌素类和脂质体两性霉素Ｂ可作为首选用药。若未曾用唑类抗真菌预防治疗，氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑可作初始治疗药物。第24页，共37页。念珠菌感染的目标治疗1、念珠菌血症：光滑念珠菌推荐首选棘白菌素类药物，其次为脂质体两性霉素Ｂ。近平滑念珠菌推荐首选氟康唑和脂质体两性霉素Ｂ。克柔念珠菌可选择药物为棘白菌素类、脂质体两性霉素Ｂ、伏立康唑。念珠菌血症患者应考虑拔除中心静脉置管，若保留静脉导管，推荐棘白菌素类和脂质体两性霉素Ｂ治疗。念珠菌血症患者抗真菌治疗应持续至临床症状和体征恢复且确认血培养转阴性后2周以上。第25页，共37页。三、IFD的治疗2、播散性念珠菌病：对临床情况稳定、非粒缺患者，使用氟康唑400mg／ｄ静脉点滴或伊曲康唑静脉注射。伴粒缺的播散性念珠菌病、治疗无效或临床情况不稳定患者，推荐棘白菌素类、两性霉素Ｂ及其脂质体、伏立康唑等。播散性念珠菌病如肝脾念珠菌病，抗真菌治疗疗程至少应持续至血培养转阴和影像学提示病灶完全吸收，常需数月时间。慢性播散性念珠菌病持续接受抗真菌治疗条件下，可根据原发疾病治疗需要进行后续化疗或HSCT治疗。第26页，共37页。三、IFD的治疗3、中枢神经系统念珠菌病：中枢神经系统念珠菌病推荐脂质体两性霉素Ｂ和伏立康唑治疗。如果患者临床症状稳定、既往未进行三唑类药物预防、粒缺恢复且体外药敏试验证实敏感，可推荐氟康唑治疗。中枢神经系统念珠菌病治疗应持续至临床症状、体征和影像学异常完全恢复后至少４周。第27页，共37页。三、IFD的治疗侵袭性曲霉菌病（IA）的目标治疗1、IA治疗药物选择：临床诊断和确诊IA患者一线治疗推荐：伏立康唑（第1天6mg/KgQ12hivgtt以后4mg/KgQ12hivgtt）脂质体两性霉素（3-5mg/Kg/d）也有较好的治疗反应。IA目标治疗的其他备选药物还包括：卡泊芬净（第１天70mg／divgtt，以后50mg／ｄivgtt）米卡芬净（100-150mg／ｄivgtt）伊曲康唑（200mg/次Q12hivgtt2d以后200mg/divgtt）目标治疗疗程推荐为6-12周，根据IA临床严重程度、相关症状和体征恢复速度以及免疫抑制状态改善情况决定。第28页，共37页。三、IFD的治疗２．IA联合治疗：常规推荐抗真菌药物单药治疗，对于单药治疗失败或无法耐受、多部位或耐药真菌感染的高危病例，为扩大抗真菌谱覆盖范围并增强疗效，可采用两种药物进行联合治疗。临床试验提示对于高危IA患者（如长时间粒缺的血液恶性疾病化疗或接受HSCT的患者），作用机制不同的抗真菌药物联合可能更有效如：棘白菌素类药物+伏立康唑或脂质体两性霉素，对临床诊断IA的患者有可能提高生存率。第29页，共37页。第30页，共37页。三、IFD的治疗目标治疗抗真菌药物调整初始抗真菌治疗药物毒性无法耐受或初始抗真菌治疗无效时，考虑抗真菌药物调整。确定病原体对一线抗真菌药物天然耐药（如土曲霉对两性霉素耐药），根据病原体选择敏感抗真菌药物替代。出现药物治疗无法达到有效治疗浓度、患者脏器功能不全或药物毒性无法耐受，可根据药物毒副作用特点选择其他抗真菌药物替代。第31页，共37页。三、IFD的治疗判断抗真菌治疗无效而进行抗真菌药物调整时需谨慎。患者临床情况稳定，一线抗真菌治疗应足剂量治疗14d后评估。治疗后１周或中性粒细胞恢复，肺部影像学病灶体积变化不作为抗真菌疗效评价的主要标准。临床症状加重或进展时，应选择与一线抗真菌药作用机制不同的其他抗真菌药替代或联合用药，如棘白菌素类+三唑类或多烯类药物。第32页，共37页。三、IFD的治疗（四）IFD辅助治疗宿主中性粒细胞数量、功能异常、免疫抑制状态是IFD危险因素，而中性粒细胞和免疫功能恢复则与IFD治疗预后相关。临床适当减停免疫抑制剂、应用粒细胞集落刺激因子和/或中性粒细胞输注有助于IFD治疗。下列情况可考虑手术干预：（１）急性咯血；（２）为获得组织学诊断；（３）预防已累及血管的真菌病灶出血；（４）去除残留病灶以防再次化疗或HSCT后疾病复发。第33页，共37页。四、IFD的疗效评估IFD的疗效评估包括临床症状和体征、影像学和微生物学的定期评估。影像学评估，如CT检查时间依据IFD临床进展及恢复速度而定。评估疗效：治疗后7-10ｄ部分治疗有效或伴ANC恢复患者CT病灶可呈一过性增大最高达4倍），故临床症状和体征明显好转的患者推荐治疗14ｄ后复查。微生物学检查，如IFD血清学标志（GM/G试验结果）与抗真菌疗效相关，其水平持续增高提示预后不良，持续下降则提示治疗有效，但不推荐作为疗效评估尤其是抗真菌治疗停药的唯一指标，需与影像学、临床症状和体征评估相结合。抗真菌治疗疗效判断标准详见下表。第34页，共37页。　注：Ｇ试验为（1,3）-β-Ｄ-葡聚糖试验；ＧＭ试验为半乳甘露聚糖试验第35页，共37页。　注：Ｇ试验为（1,3）-β-Ｄ-葡聚糖试验；ＧＭ试验为半乳甘露聚糖试验第36页，共37页。　注：Ｇ试验为（1,3）-β-Ｄ-葡聚糖试验；ＧＭ试验为半乳甘露聚糖试验第37页，共37页。