食品毒理学安全性评价程序与规范

食品毒理学安全性评价程序与 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 第一节食品安全性毒理学评价概述第二节毒理学安全性毒理学评价程序第三节毒理学安全性评价的规范化第一节毒理学安全性评价概述一、基本概念毒理学安全性评价是通过动物试验和对人群的观察，阐明食品中的某种物质（含食品固有物质、添加物质或污染物质）的毒性及潜在的危害，对该物质能否投入市场做出安全性的评估或提出人类安全接触的条件，以最大限度地减小其危害作用、保护人民身体健康。对人类食用这种物质的安全性做出评价的研究过程称为食品毒理学安全性评价。1.毒理学安全性评价的法律法规①1994年8月10日批准通过中华人民共和国国家 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 现行GB15193.1-2003《食品安全性毒理学评价程序》②1991年12月颁发了《农药安全性毒理学评价程序》。③1984年9月20日《中华人民共和国药品管理法》，1988年卫生部颁布《新药(西药)毒理学研究指导原则》④1987年5月28日国家标准《化妆品安全性评价程序和方法》⑤1993年5月发布了《保健食品功能毒理学评价程序和检验方法(试行)》⑥1987年国务院发布《化学危险品安全管理条例》2.我国食品安全性毒理学评价标准共21个标准GB15193.1食品安全性毒理学评价程序GB15193.2食品毒理学实验室操作规范GB15193.3急性毒性试验GB15193.4鼠伤寒沙门氏菌/哺乳动物微粒体酶试验GB15193.5骨髓细胞微核试验GB15193.6哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验GB15193.7小鼠精子畸形试验GB15193.8小鼠睾丸染色体畸变试验GB15193.9显性致死试验GB15193.10非程序性DNA合成试验GB15193.11果蝇伴性隐性致死试验GB15193.12体外哺乳类细胞(V79/HGPRT)基因突变试验GB15193.1330天和90天喂养试验GB15193.14致畸试验GB15193.15繁殖试验GB15193.16代谢试验GB15193.17慢性毒性和致癌试验GB15193.18日容许摄入量(ADI)的制定GB15193.19致突变物、致畸物和致癌物的处理方法GB15193.20TK基因突变试验GB15193.21受试物处理方法二、毒理学安全性评价的前期准备工作（1）收集受试物质的基本资料在毒性试验之前要求了解受检物质的化学结构，根据结构式可能预测一些化学物质的毒性大小和致癌活性；了解受检物质的组成成分和杂质，以及理化性质如熔点、沸点、密度、水溶性或脂溶性、溶解度、乳化性或混悬性、储存稳定性等；还要了解受试物质及代谢产物的定性和定量分析方法。（2）了解受试物质的使用情况包括该物质的使用方式及人体接触途径、用途及使用范围、使用量。如果受试物曾被人群接触过，应收集人群流行病学资料，若有中毒事故的调查与记载可提供人体中毒和效应的资料。（3）选用与人类实际接触的产品形式做好受试材料用于毒理学安全性评价的受试物应采用与人类实际接触的工业化产品或市售产品，而非纯化学品，以反映人体实际接触的情况。实验过程中的受试物必须是均匀的、规格一致的产品。当需要确定该化学品的毒性来源于化学物质还是所含杂质时，通常采用纯品和应用品分别试验，再将结果进行比较。三、食品毒理学安全性评价的四个阶段毒理学评价采取分阶段进行的原则：它将各种毒性试验按一定顺序进行，通常先行安排试验周期短、费用低、预测价值高的试验。不同种类物质的评价程序对毒性试验划分的阶段性有不同的要求，《食品安全性毒理学评价程序》将毒性试验分为四个阶段。常用的安全性评价的毒理学项目 农药 食品 化妆品 消毒产品 法规名称 <农药安全性毒理学评价程序)，(农药登记毒理学试验方法)GB15670-1995 (食品安全性毒理学评价程序和方法)GB15193.1-2003 (化妆品安全性评价程序和方法)GB7919-1987 《消毒技术规范》第8章：消毒剂毒理试验的程序和方法 第一阶段 急性毒性试验，皮肤与眼黏膜试验(皮肤刺激、致敏试验，眼刺激试验) 急性毒性试验 急性毒性试验，皮肤、黏膜试验(皮肤刺激、致敏、光毒、眼刺激) 急性毒性试验，皮肤、黏膜试验 第二阶段 蓄积毒性试验，致突变试验 遗传毒性试验，致畸试验，30d喂养试验 亚慢性毒性试验，致畸试验 遗传毒性试验，蓄积试验 第三阶段 亚慢性毒性试验，代谢试验 亚慢性毒性试验，繁殖试验，代谢试验 致突变、致癌短期生物筛选试验 亚慢性毒性试验，致畸试验 第四阶段 慢性代谢试验，致癌试验 慢性毒性试验，致癌试验 慢性毒性试验，致癌试验 慢性毒性试验，致癌试验 第五阶段 人体试验(激发斑贴、试用试验)食品安全性毒理学评价与试验目的 项目名称 试验目的 第一阶段 急性毒性试验 了解受试化学物的急性毒性强度、性质和可能的靶器官，为急性毒性定级及进一步的剂量设计和毒性判定指标的选择提供依据 第二阶段 遗传毒性试验致畸试验30d喂养试验 了解多次重复接触化学物对机体健康可能造成的潜在危害，并提供靶器官和蓄积毒性等资料，为亚慢性毒性试验设计提供依据，并且初步评价受试化学物是否存在致突变性或潜在的致癌性 项目名称 试验目的 第三阶段 亚慢性毒性试验繁殖试验代谢试验 了解较长期反复接触受试化学物后对动物的毒作用性质和靶器官，评估对人体健康可能造成的潜在危害，确定NOAEL的估计值，并为慢性毒性试验和致癌性试验设计提供参考依据 第四阶段 慢性毒性试验致癌试验 预测长期接触可能出现的毒作用，尤其是进行性或不可逆性作用及致癌作用，同时为确定NOAEL和判断化学物能否应用于实际提供依据。第二节食品安全性毒理学评价程序卫生部2003年颁布的GB15193.1-2003《食品安全性毒理学评价程序》是开展食品安全性毒理学评价的标准程序。适用于评价食品生产、加工、保藏、运输和销售过程中使用的化学和生物物质以及在这些过程中产生和污染的有害物质，食品新资源及其成分，也适用于食品中其它的有害物质。食品添加剂（包括营养强化剂）食品新资源和新资源食品保健食品辐照食品食品容器和包装材料食品工业用微生物食品及食品工具与设备用洗涤消毒剂农药残留兽药残留第一类：在我国无食用习惯的动物、植物和微生物。具体来说，是指以前我国居民没有食用习惯，经过研究发现可以食用的对人体无毒无害的物质。动物是指禽畜类、水生动物类或昆虫类，如蝎子等。植物是指豆类、谷类、瓜果菜类，如金花茶、仙人掌、芦荟等。微生物是指菌类、藻类，如某些海藻。　　第二类：从以前我国居民无食用习惯的从动物、植物、微生物中分离出来的食品原料。具体包括从动、植物中分离、提取出来的对人体有一定作用的成分，如植物甾醇、糖醇、氨基酸等。　　第三类：在食品加工过程中使用的微生物新品种。例如加入到乳制品中的双歧杆菌、嗜酸乳杆菌等。　　第四类：因采用新工艺生产导致食物原有成分或结构发生改变的食品原料。例如转基因食品等。*1.食品添加剂：山梨酸钾、亚硝酸钠、D-异抗坏血酸钠。营养强化剂（用于强化某一营养素的物质）：铁强化酱油（乙二胺四乙酸铁钠）；以及市场上的各种补钙产品。2.《新资源食品管理办法》规定的新资源食品包括：　　（一）在我国无食用习惯的动物、植物和微生物；　　（二）从动物、植物、微生物中分离的在我国无食用习惯的食品原料；　　（三）在食品加工过程中使用的微生物新品种；　　（四）因采用新工艺生产导致原有成分或者结构发生改变的食品原料。3.新资源食品：副干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌和水解蛋黄粉、金花茶、雪莲培养物。（网络、中国食品卫生杂志2010.22（4）：380）4.保健食品：具有特定保健功能或者以补充维生素、矿物质为目的的食品，即适宜于特定人群食用，具有调节机体功能，不以治疗疾病为目的，并且对人体不产生任何急性、亚急性或者慢性危害的食品。5.营养素补充剂：是单纯以一种或数种经化学合成或天然动植物中提取的营养素为原料加工制成的食品。经批准的营养素补充剂不得以提供能量为目的，只能宣传补充某某营养素，不得声称具有其他特定保健功能。营养素补充剂由一种或多种维生素或矿物质组成；产品形式一般为为片剂、胶囊、冲剂或口服液。（α--亚麻酸：促进脑发育，提高神经系统功能，提高智商，增强视力，促进骨骼发育；缺乏时：胎儿脑发育迟缓，智力受损，机体发育缓慢，视力不好）6.辐照，一种新的灭菌保鲜技术，粮、蔬、果、肉、调味品、中药等领域均已应用，中国相关食品产量已占全球总量的三分之一。辐照食品指的是利用辐照加工帮助保存食物，辐照能杀死食品中的昆虫以及它们的卵及幼虫。消除危害全球人类健康的食源性疾病，使食物更安全，延长食品的货架期。7.以辐射加工技术为基础，运用x射线、γ射线或高速电子束等电离辐射产生的高能射线对食品进行加工处理，达到杀虫、杀菌、抑制生理过程、提高食品卫生质量、保持营养品质及风味、延长货架期的目的。一、评价程序分阶段试验具体内容1.第一阶段急性毒性试验，主要测试其经口急性毒性，包括LD50和联合急性毒性、最大耐受剂量法。2.第二阶段遗传毒性试验，传统致畸试验和30天喂养试验。（1）遗传毒性试验目的是对受试物的遗传毒性以及是否具有潜在的致癌作用进行筛选。 Ames试验或V97/HGPRT基因突变试验； 小鼠骨髓细胞微核试验或哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验； TK基因突变试验或小鼠精子畸形分析或睾丸染色体畸变分析。遗传毒性试验 备选试验：显性致死试验、果蝇伴性隐性致死试验、程序外DNA修复合成试验。* 遗传毒性试验的组合应考虑原核细胞和真核细胞，体内试验和体外试验相结合的原则，从三类型试验中分别各选一项进行。 中国仓鼠肺V97细胞次黄嘌呤鸟嘌呤转磷酸核糖基酶位点（hgprt）突变检测。（属于体外培养真核细胞的基因正向突变试验） 微核试验和染色体畸变试验既可以体内，也可以体外试验。其中小鼠骨髓细胞微核试验或哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验属于体内试验。3.小鼠精子畸形分析目的：检测整体动物体内精子畸形发生率，以评价受试物对体内生殖细胞的致突变作用。原理：小鼠精子畸形受基因控制，具有高度遗传性，许多常染色体及X、Y性染色体基因决定精子形态。精子的畸形主要是指形态的异常，已知精子的畸形是决定精子形成的基因发生突变的结果。因此形态的改变提示有关基因及其蛋白产物的改变。（资料来源：《保健食品安全性毒理学检验及评价》仲伟鉴）4.小鼠精子畸形分析或睾丸染色体畸变分析属于体内试验。（2）传统致畸试验目的是了解受试物对胎仔是否具有致畸作用。（3）30d喂养试验如受试物需进行第三、第四阶段毒性试验者，可不进行本试验。3.第三阶段亚慢性毒性试验，包括90d喂养试验、繁殖试验以及代谢试验。（1）90d喂养试验旨在观察受试物以不同剂量水平经较长时期喂养后对动物的毒性作用性质和靶器官，并初步确定NOAEL。（2）繁殖试验目的在于了解受试物对动物繁殖及对子代的致畸作用，为慢性毒性和致癌试验的剂量选择提供依据。（3）代谢试验也是本阶段常选的试验，目的是了解受试物在体内的吸收、分布和排泄速度以及蓄积性，寻找可能的靶器官，并为选择慢性毒性试验的合适动物种系提供依据和了解有无毒性代谢产物的形成。4.第四阶段慢性毒性试验（包括致癌试验）通过本阶段的试验，了解经长期接触受试物后出现的毒性作用，尤其是进行性或不可逆的毒性作用以及致癌作用，最终确定NOAEL，为受试物能否应用于食品的最终评价提供依据。二、毒性试验的选用原则毒性试验的选用原则包括：（1）我国创新的物质要求进行全部四个阶段的试验。特别是对其中化学结构提示有慢性毒性、遗传毒性或致癌性可能者或产量大、使用范围广和收入机会多者，必须进行全部四个阶段的毒性试验。（2）与已知物质（指经过安全性评价并允许使用者）的化学结构基本相同的衍生物或类似物，根据第一、二、三阶段毒性试验结果判断是否需要进行第四阶段的毒性试验。（3）当受试物为已知的化学物质，WHO已公布每人每日允许摄入量（ADI），而且申请单位有资料证明我国产品的质量规格与国外产品一致时，则先进行第一、二阶段毒性试验，否则应进行第三阶段的毒性试验。（4）食品添加剂 香料 其他食品添加剂 进口食品添加剂 新品种，先进行前3阶段试验； 国外有使用，先进行前2阶段试验。 要求进口单位出示相关资料，并进行审批。* 鉴于食品中使用的香料种类很多，化学结构很不相同，而用量很少，在评价时可参考国际组织和国外的资料和规定，分别决定需要进行的试验。 进口食品添加剂：要求进口单位提供毒理学资料及出口国批准使用的资料，由国务院卫生行政主管部门指定的单位审查后决定是否需进行进一步的试验。 香料：花椒。（5）食品新资源和新资源食品原则上进行前3阶段的试验，以及必要的人群流行病学调查。（6）食品容器与包装材料参考国外资料提出试验程序及方法，并报国务院卫生行政主管部门指定的单位认可后进行试验。*1.食品新资源和新资源食品：原则上进行前3阶段的毒性试验，以及必要的人群流行病学调查？（7）辐照食品：按《辐照食品卫生管理办法》进行。（8）食品及食品工具设备用洗涤消毒剂：按《消毒管理办法》进行。重点是残留毒性。（9）农药残留：按GB15670-1995进行。（10）兽药残留：按GB15670-1995进行。*（7）辐照食品：按《辐照食品卫生管理办法》进行。（8）食品及食品工具设备用洗涤消毒剂：按卫生部颁发的《消毒管理办法》进行。重点是残留毒性。（9）农药残留：按GB15670—1995进行。（10）兽药残留：按GB15670—1995进行。2.每一类食品的毒理学评价都有相应的严格的程序和方法。（1）急性毒性试验LD50<人的可能摄入量的10倍，放弃；LD50>10倍，进入下一阶段。三、食品安全性毒理学评价试验的结果判定*1.Medianlethaldose：LD50。（2）遗传毒性试验体内、体外试验各有一项或以上阳性，表示很可能有遗传毒性和致癌作用，一般应放弃；一项体内试验阳性或两项体外试验阳性，再选两项备选试验；均为阴性，进行下一步试验。备选阴性，下一步试验；一项阳性，进行权衡。*1.体内试验的价值要高于体外试验。（3）30d喂养试验 对只需进行前2阶段试验的受试物进行此试验：无明显毒性，可作出初步评价；有明显毒性，可进行下一步试验* 只进行前2阶段的受试物：相同产品。 对只需进行前2阶段试验的受试物，在急性毒性试验的基础上，通过30d喂养试验，进一步了解其毒性作用，观察对生长发育的影响，并可估计最大未观察到有害作用剂量，提供靶器官和蓄积毒性资料，为慢性毒性试验设计提供依据。如果受试物需进行第3、4阶段毒性试验，可不进行本试验。（类似物或衍生物、创新产品）。（4）90d喂养试验、繁殖试验、传统致畸试验NOAEL≤100倍，放弃；100倍<NOAEL<300倍，进行慢性试验；NOAEL≥300倍，进行安全性评价；（5）慢性毒性NOAEL≤50倍，放弃；50倍<NOAEL<100倍，进行权衡；NOAEL≥100倍，可考虑允许用于食品。（6）致癌试验根据肿瘤发生率、肿瘤潜伏期和肿瘤多发性等进行结果判定。* 具有致癌性的化学物，一般不允许用于食品。 多发性肿瘤是转移性肿瘤，即原发性肿瘤中的癌细胞通过血管、淋巴管以及肿瘤周围的组织，随着血液、淋巴液和体液的运行，向其他远处部位的组织和器官转移，并且“生根”、“发芽”，形成与原发性肿瘤同样性质类型的肿瘤。好比是“种子”播散在“土壤”里生长发育的过程。一般转移性的肿瘤呈多发、散在的趋势。肿瘤发生转移是恶性肿瘤的标志；肿瘤的广泛转移，也是晚期肿瘤的主要标志。（1）区分生理作用与毒性作用；（2）动物对受试物的摄入量；（3）特殊人群；应考虑特殊和敏感人群。对孕妇、乳母或儿童的食品，应注意其胚胎毒性、生殖发育毒性、神经毒性和免疫毒性。（4）人体资料；四、进行食品安全性评价时需考虑的问题* 为了保护人群的健康，既要仔细发现一些细微的毒性效应，也要注意区分效应的生理性与毒性作用。如夏季高温，引起动物摄食量下降；冬季严寒动物感冒流涕。 受试物给予过大，可能会影响一些营养素摄入量，而使动物出现毒理学表现，但非受试物毒性所致。（尤其是试验周期长时，需要注意）。 评价食品的安全性，动物试验是主要方法。但应尽可能收集人群接触受试物后的反应资料。例如，在我国，辐照食品就进行过大规模的人体试食试验。（5）动物毒性试验和体外试验资料；（6）代谢试验的资料；（7）安全系数；（8）安全性评价逐步与国际接轨；（9）综合评价。* 动物试验和体外试验是安全性评价的主要依据，所以特别要注意试验结果的重复性和剂量-反应关系。 有限的动物身上得到的试验结果要推导到大量的人群，且人群又包括一般人群和特殊人群，所以要有安全系数以确保人群的安全，一般选择100. 在毒性试验中，原则上应尽量使用与人具有相同代谢途径和模式的动物种系。研究受试物在实验动物和人体内吸收、分布、排泄和生物转化方面的差别，对于将动物试验结果比较正确地推论到人具有重要意义。 不同的毒理学程序和方法会得出不同的结论。安全性评价逐步与国际接轨，这对于我国食品的进出口贸易具有重要意义。 进行最终评价时，应全面权衡和考虑实际可能，从确保发挥受试物的最大效益，以及对人体健康和环境造成最小危害的前提下做出结论。（严卫星，P347） 综合评价：亚硝酸盐；苯甲酸钠。苯甲酸钠是用于内服液体药剂的防腐剂，有防止变质发酸、延长保质期的效果，用量过多会对人体肝脏产生危害，甚至致癌。第三节毒理学安全性评价的规范化食品毒理学安全评价工作要求毒理学试验资料准确、可靠，所获得的资料在国内外具有可比性。我国为此颁布了GB15193.2《食品毒理学实验室操作规范》及引入“良好实验室规范”（GLP）管理。GLP主要包括一下几个部分：1.对组织机构和人员要求要求实验室质量控制规范要求构建组织体系，具有实验质量 管理制度 档案管理制度下载食品安全管理制度下载三类维修管理制度下载财务管理制度免费下载安全设施管理制度下载 。要求具备一定数量的有职称、资历和工作经验的实验人员，并接受GLP的专门培训。项目负责人由GLP机构或实验室负责人任命，并有质量检查员与控制实验质量有关的职责。2.对实验仪器设备和实验材料的要求要求实验用房及设施条件满足毒理学试验要求，其设计复合毒性试验的要求，对温度、湿度、通风防毒由特殊要求的用房，还必须配备相应的温控、湿控和通风防毒的安全卫生及防治污染的设施。3.标准操作规程（SOP，Standardoperationprocedure）为减少实验过程中各种因素的干扰，使实验结果准确、可靠而对每项实际操作项目规定的操作规程。毒理试验的标准操作规程主要包括：（1）动物房及实验室的准备及环境因素的调控，实验设施及仪器设备的维护、保养、校正、使用和管理；（2）受试物和对照物的接收、标识、保存、处理、配制、领用及取样分析；（3）实验动物的运输、检疫、编号、分配、搬运及饲养管理、实验动物的观察 记录 混凝土 养护记录下载土方回填监理旁站记录免费下载集备记录下载集备记录下载集备记录下载 及实验操作、动物尸检以及组织病理学检查，各种实验数据的统计处理与计算；（4）各种实验样本的采集编号及分析检测操作技术，实验数据的统计处理；（5）质量保证工作 制度 关于办公室下班关闭电源制度矿山事故隐患举报和奖励制度制度下载人事管理制度doc盘点制度下载 与措施；（6）实验废弃物处理及实验操作防护措施。4.对研究工作实施过程的要求包括制定实验研究计划，计划内容有项目一般情况、试验时间、试验对象、试验方法、拟采取的质量控制措施。计划经审批调整后执行。在实施计划时要按标准操作规范做好试验前的准备工作和进行试验研究，最后撰写试验结果总结报告。报告经质量检察员评审后交实验室负责人审定。5.对档案及其管理工作的要求实验室应有档案管理制度，并由专人负责，各类实验及质量管理资料按性质分类，编好索引，及时归档，保存期限至少2年。6.实验室资格认证及监督检查按照GLP的要求，实验单位必须建立独立的质量管理保证部门，对各种试验全过程进行审查，包括对实验操作现场、原始记录的检查等。对检查发现的问题提出解决问题的建议，并接受由GLP实验室认证、评估和上级有关部门检查。*1.食品添加剂：山梨酸钾、亚硝酸钠、D-异抗坏血酸钠。营养强化剂（用于强化某一营养素的物质）：铁强化酱油（乙二胺四乙酸铁钠）；以及市场上的各种补钙产品。2.《新资源食品管理办法》规定的新资源食品包括：　　（一）在我国无食用习惯的动物、植物和微生物；　　（二）从动物、植物、微生物中分离的在我国无食用习惯的食品原料；　　（三）在食品加工过程中使用的微生物新品种；　　（四）因采用新工艺生产导致原有成分或者结构发生改变的食品原料。3.新资源食品：副干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌和水解蛋黄粉、金花茶、雪莲培养物。（网络、中国食品卫生杂志2010.22（4）：380）4.保健食品：具有特定保健功能或者以补充维生素、矿物质为目的的食品，即适宜于特定人群食用，具有调节机体功能，不以治疗疾病为目的，并且对人体不产生任何急性、亚急性或者慢性危害的食品。5.营养素补充剂：是单纯以一种或数种经化学合成或天然动植物中提取的营养素为原料加工制成的食品。经批准的营养素补充剂不得以提供能量为目的，只能宣传补充某某营养素，不得声称具有其他特定保健功能。营养素补充剂由一种或多种维生素或矿物质组成；产品形式一般为为片剂、胶囊、冲剂或口服液。（α--亚麻酸：促进脑发育，提高神经系统功能，提高智商，增强视力，促进骨骼发育；缺乏时：胎儿脑发育迟缓，智力受损，机体发育缓慢，视力不好）6.辐照，一种新的灭菌保鲜技术，粮、蔬、果、肉、调味品、中药等领域均已应用，中国相关食品产量已占全球总量的三分之一。辐照食品指的是利用辐照加工帮助保存食物，辐照能杀死食品中的昆虫以及它们的卵及幼虫。消除危害全球人类健康的食源性疾病，使食物更安全，延长食品的货架期。7.以辐射加工技术为基础，运用x射线、γ射线或高速电子束等电离辐射产生的高能射线对食品进行加工处理，达到杀虫、杀菌、抑制生理过程、提高食品卫生质量、保持营养品质及风味、延长货架期的目的。* 遗传毒性试验的组合应考虑原核细胞和真核细胞，体内试验和体外试验相结合的原则，从三类型试验中分别各选一项进行。 中国仓鼠肺V97细胞次黄嘌呤鸟嘌呤转磷酸核糖基酶位点（hgprt）突变检测。（属于体外培养真核细胞的基因正向突变试验） 微核试验和染色体畸变试验既可以体内，也可以体外试验。其中小鼠骨髓细胞微核试验或哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验属于体内试验。3.小鼠精子畸形分析目的：检测整体动物体内精子畸形发生率，以评价受试物对体内生殖细胞的致突变作用。原理：小鼠精子畸形受基因控制，具有高度遗传性，许多常染色体及X、Y性染色体基因决定精子形态。精子的畸形主要是指形态的异常，已知精子的畸形是决定精子形成的基因发生突变的结果。因此形态的改变提示有关基因及其蛋白产物的改变。（资料来源：《保健食品安全性毒理学检验及评价》仲伟鉴）4.小鼠精子畸形分析或睾丸染色体畸变分析属于体内试验。* 鉴于食品中使用的香料种类很多，化学结构很不相同，而用量很少，在评价时可参考国际组织和国外的资料和规定，分别决定需要进行的试验。 进口食品添加剂：要求进口单位提供毒理学资料及出口国批准使用的资料，由国务院卫生行政主管部门指定的单位审查后决定是否需进行进一步的试验。 香料：花椒。*1.食品新资源和新资源食品：原则上进行前3阶段的毒性试验，以及必要的人群流行病学调查？*（7）辐照食品：按《辐照食品卫生管理办法》进行。（8）食品及食品工具设备用洗涤消毒剂：按卫生部颁发的《消毒管理办法》进行。重点是残留毒性。（9）农药残留：按GB15670—1995进行。（10）兽药残留：按GB15670—1995进行。2.每一类食品的毒理学评价都有相应的严格的程序和方法。*1.Medianlethaldose：LD50。*1.体内试验的价值要高于体外试验。* 只进行前2阶段的受试物：相同产品。 对只需进行前2阶段试验的受试物，在急性毒性试验的基础上，通过30d喂养试验，进一步了解其毒性作用，观察对生长发育的影响，并可估计最大未观察到有害作用剂量，提供靶器官和蓄积毒性资料，为慢性毒性试验设计提供依据。如果受试物需进行第3、4阶段毒性试验，可不进行本试验。（类似物或衍生物、创新产品）。* 具有致癌性的化学物，一般不允许用于食品。 多发性肿瘤是转移性肿瘤，即原发性肿瘤中的癌细胞通过血管、淋巴管以及肿瘤周围的组织，随着血液、淋巴液和体液的运行，向其他远处部位的组织和器官转移，并且“生根”、“发芽”，形成与原发性肿瘤同样性质类型的肿瘤。好比是“种子”播散在“土壤”里生长发育的过程。一般转移性的肿瘤呈多发、散在的趋势。肿瘤发生转移是恶性肿瘤的标志；肿瘤的广泛转移，也是晚期肿瘤的主要标志。* 为了保护人群的健康，既要仔细发现一些细微的毒性效应，也要注意区分效应的生理性与毒性作用。如夏季高温，引起动物摄食量下降；冬季严寒动物感冒流涕。 受试物给予过大，可能会影响一些营养素摄入量，而使动物出现毒理学表现，但非受试物毒性所致。（尤其是试验周期长时，需要注意）。 评价食品的安全性，动物试验是主要方法。但应尽可能收集人群接触受试物后的反应资料。例如，在我国，辐照食品就进行过大规模的人体试食试验。* 动物试验和体外试验是安全性评价的主要依据，所以特别要注意试验结果的重复性和剂量-反应关系。 有限的动物身上得到的试验结果要推导到大量的人群，且人群又包括一般人群和特殊人群，所以要有安全系数以确保人群的安全，一般选择100. 在毒性试验中，原则上应尽量使用与人具有相同代谢途径和模式的动物种系。研究受试物在实验动物和人体内吸收、分布、排泄和生物转化方面的差别，对于将动物试验结果比较正确地推论到人具有重要意义。 不同的毒理学程序和方法会得出不同的结论。安全性评价逐步与国际接轨，这对于我国食品的进出口贸易具有重要意义。 进行最终评价时，应全面权衡和考虑实际可能，从确保发挥受试物的最大效益，以及对人体健康和环境造成最小危害的前提下做出结论。（严卫星，P347） 综合评价：亚硝酸盐；苯甲酸钠。苯甲酸钠是用于内服液体药剂的防腐剂，有防止变质发酸、延长保质期的效果，用量过多会对人体肝脏产生危害，甚至致癌。