阿司匹林制备研究进展

第 25卷第 2期 2008年 3月 河 北 工 业 科 技 Hebei Journal of Industrial Science and Technology V0I．25，NO．2 M ar．2008 文章编号：1008—1534(2008)02—0119—03 阿司匹林制备研究进展 张宝华 ，史兰香。，牟 微。，郭瑞霞。 (1．石家庄学院物理系，河北石 家庄 050035；2．石家庄学院化工学院，河北石家庄 050035) 摘 要：阿司匹林是一种常用的药物，从催化剂和合成技术 2个方面对阿司匹林生产工艺的改进作 了简要综述。评价 了各种工艺的优缺点，认为对甲苯磺酸、硫酸氢钠、苯 甲酸钠和维生素 C等可望 成为较好的能取代液体浓硫酸并对环境友好的固体酸催化剂。 关键词 ：阿司匹林；催化剂；绿 色合成；酯化 中图分类号 ：TQ465．9 文献标识码：A ，^、 ‘ ’ · 。 ’ r urrent development in the preparation O士 Spirin ZHANG Bao—hua ，SHI Lan—xiang。，M U W ei。，GUO Rui—xia。 (1．Department of Physics，Shijiazhuang University，Shijiazhuang Hebei 050035，China；2．College of Chemical Engineering，Shi— jiazhuang University，Shijiazhuang Hebei 050035，China) ’ Abstract：Asp r is a commonly used drug．The current methods and development in the preparation of aspirin are reviewed briefly，which includes improved catalysts and synthesis technology．The advantages and disadvantages of all process are briefly discussed．It was expected that p-TsOH，NaHSO4，PhC02 Na and VC would become good catalysts for the synthesis of aspi— rin． Key words：aspirin；catalyst；green synthesis；ester-ficati0n 阿司匹林又名乙酰水杨酸，是临床常用的解热 镇痛、抗炎 、抗风湿、抗血栓形成的药物。随着 国内 外对阿司匹林研究的不断深入，有许多新的治疗用 途得以发现。阿司匹林的生产是以水杨酸和醋酐为 原料，在催化剂的作用下经酰化反应实现。其生产 工艺的突破、优选高效价廉的催化剂以及采用先进 合成技术是关键。 1 催化剂改进研究 阿司匹林的合成原理是在催化剂作用下 ，以醋 酐为酰化剂，与水杨酸羟基酰化成酯。传统的合成 阿司匹林的催化剂为浓硫酸，它存在如下缺点。1) 收稿日期：2007—1O-23；修回日期：2007—12-02 责任编辑：张士莹 基金项目：河北省科技攻关 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 项目(07215603D) 作者简介：张宝华(1963一)，男，河北赵县人， 工程 路基工程安全技术交底工程项目施工成本控制工程量增项单年度零星工程技术标正投影法基本原理 师，主要从事材 料、化工设备方面的研究。 收率较低(65％～7O％)，腐蚀设备 ，有排酸污染 。2) 操作条件要求严格。浓硫酸具有强氧化性，反应要 严格控制其加入速度和搅拌速度，否则会导致反应 物碳化。3)粗产品干燥时 ，由于硫酸分离不完全而 导致部分产品氧化，引起产品成色不好 。4)产品不 能加热干燥 ，否则产品中残余 的浓硫酸会催化乙酰 水杨酸水解成水杨酸。因而寻找一类新的催化活性 高、环保型的催化剂来代替质子酸催化合成乙酰水 杨酸已成为人们研究的新课题。综合文献分析可 知，改进后的催化剂大体可分为酸性催化剂、碱性催 化剂和其他类型催化剂。 1．1 酸性催化剂 酸性催化剂催化合成阿司匹林的机理如下：在 酸作用下 ，乙酸酐中羰基碳原子的正电性增强，使乙 酸酐中酰基容易向羟基转移形成 酯基 ，即完成 乙酰 水杨酸的合成。催化剂酸性越强，氢质子流动性越 好 ，越易于催化酯基的生成 ，但在乙酰水杨酸的合成 维普资讯 http://www.cqvip.com 12O 河 北 工 业 科 技 第 25卷 中，催化剂酸性太强 ，也会造成水杨酸分子中羧基与 另一水杨酸分子中的酚羟基脱水酯化 ，生成较多的 酯聚合副产物 。因此 ，以浓硫酸为催化剂合成阿司 匹林的反应为基础 ，人们对酸性化合物替代浓硫酸 为催化剂合成阿司匹林进行 了大量研究 ，取得了可 喜成果。酸性催化剂包括路易斯酸、固体酸、有机 酸、酸性无机盐、酸性膨润土等 。 丁健桦 等 以 A1C1。，BiC1。等 Lewis酸 为催化 剂 ，在 85℃合成了阿司匹林 ，收率分别为 72．6 和 68．3 [1] 。 该方法消除了环境污染 ，产品质量较好 ， 但收率中等。肖新荣等用微波辐射法制备的活性二 氧化锡固体酸为催化剂 ，85℃下，反应 45 min可使 阿司匹林收率达到 81．6％，产物中酯聚合物的含量 较少 ，所得产品为纯 白色，可在干燥箱中加热干燥 ， 而且乙酰水杨酸极少水解[2]。活性二氧化锡性质稳 定，操作安全，所得产品容易分离，回收的二氧化锡 除去少量杂质可重复使用。李继忠尝试了用对甲苯 磺酸作催化剂合成阿司匹林，收率为94．4 [3]。对 甲苯磺酸为固体有机酸，经济易得，污染少，收率高， 操作方便 ，具有较好的工业化前景。研究人员报道 了用酸性无机盐 NaH PO ，NaHSO 催化合成阿司 匹林 ，在 75℃下 ，反应 30 min阿司匹林收率分别为 76 和 87％[4 ]。酸性无机盐较温和 ，用量少 ，不腐 蚀设备，反应过程以固相存在，反应完毕经热过滤即 可与产品分离，符合绿色化学要求 ，值得借鉴。王贵 全等以酸性活化膨 润土催 化 阿司匹林 的合成 ，在 85～9O ℃ 下，反 应 0．5～ 1 h阿 司 匹林 收 率 达 9O．4 [6]。膨润土具备二维通道和大孔分子筛的性 质 ，用酸处理后所得的酸性膨润土催化酯化反应最 大优点是收率高，催化剂经热过滤与产品分离后，再 经干燥、净化 、活化处理 ，可反复使用 ，成本低 ，不污 染环境，是一种绿色催化剂。但酸性膨润土需要一 个制备过程。 1．2 碱性化合物为催化剂 基 于碱性化合物能与水杨酸反应 、能破坏水杨 酸分子内氢键、活化水杨酸的羟基机理，许多碱性化 合物可以作为催化剂合成阿司匹林。常见的催化剂 包括强碱、弱碱和弱酸强碱盐。张国升报道了氢氧 化钾为催化剂合成阿司匹林，收率为 9O％C 72。他认 为碱性化合物作为催化剂优于酸性化合物。酸性化 合物为催化剂反应温度均在 75℃以上，较高的温度 和酸性环境会导致 聚合物乙酰水杨 酸酐 的生成 ，乙 酰水杨酸酐可 以导致人体过敏。以氢氧化钾为催化 剂，反应温度为 6O～65℃，产品中过敏性物质含量 减少且产品收率高。唐宝华等和林沛和分别报道了 以无水碳酸钠和吡啶弱碱性物质为催化剂合成阿司 匹林 ，收率分别为 71 和 8O．2 [8,93。以无水碳酸 钠为催化剂 ，反应完毕可趁热过滤将其除去 ，减小了 对设备的腐蚀和对环境的污染。吡啶催化效果优 良，收率高 ，适合工业化生产 ，但较易吸水形成共沸 物，使反应温度较难控制，且反应中产生难闻的气 味。研究人员报道了弱酸强碱盐醋酸钠、苯甲酸钠 催化合成阿 司匹林 的反应 ．条 件分 别为 65℃，3O min和 6O～65℃，20～30 min，收率分别为 81．9 和 82．8 ，均较高L1。’”]。这类 催化 剂催化 活性高 ， 反应安全，后处理简单，是一类较好的环境友好催化 剂 ，值得工业化借鉴 。 1．3 维生素 C为催化剂 维生素 C是一种 内酯类化合物 ，分子中有一双 烯醇结构 ，呈酸性和还原性 ，对酯化反应有一定的催 化作用，催化效率与温度有关。陈洪 等用维生素 C 催化 了水杨酸乙酰化合成阿司匹林的反应 ，在 6O～ 8O℃下 ，反应 10~25 min，收率大于 87 L1 。用维 生素C为催化剂催化的该反应，反应速度快，操作 简单 ，催化剂无需 回收，反应条件温和，不腐蚀仪器 设备，对环境无污染。维生素 c是一种常见的维生 素类药，价廉易得，以其作为催化剂具有独特的优 势，具有一定的工业应用前景。 1．4 以三氯稀土为催化剂 三氯稀土是一种简单 、便宜和易得的 Lewis酸 ， 具有可溶性强、可 回收再使用、对设备腐蚀轻、无污 染等优点，是一种可望用来解决传统 Lewis酸造成 环境污染问题的环境友好催化剂 ，符合绿色化学的 时代 潮 流。张 武 等 考 察 了 LaC1。，NdC1 ，YC1 ， GdC1。，YbC1。和 PrC1。等三氯稀土催化阿司匹林的 合成反应，在 8O～90℃下，反应 30 min，收率分别为 65．7 ，84．3 ，89．5％，87．6 ，87．2％和85．7 ]。 用三氯稀土作催化剂 与用浓硫酸作催 化剂 效果相 当 ，其 中稀土 中 YC1。的催化效果较好。用三 氯稀 土作催化剂 ，其优点在于反应结束分离出产品后 ，将 水溶液蒸干，剩余物可再次用于该反应的催化，采用 相同的反应条件，重复利用 3次，产率不变，但较贵 的价格是其缺点。 2 合成新技术的应用 合成阿司匹林经典的化学反应的反应速度较 慢，易产生副反应，经常对反应设备有腐蚀。近年 来，一些新的合成技术如微波辐射技术以其快速、无 溶剂、绿色化等独特的优势受到人们的重视。 传统的阿司匹林合成工艺，反应时间最短也得 20 min，收率为 74％～9O％。为了提高阿司匹林的 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 2期 张宝华等 阿司匹林制备研究进展 收率 ，钟国清以无水碳酸钠为催化剂 ，用微波合成法 对阿司匹林的合成进行 了尝试 。实验 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明：当所 用无水碳酸钠的质量为水杨酸质量的 2 ，微波输 出功率为 464 W，辐射 60 S即可使阿司匹林粗产品 收率达到 95．4 。比其他常规 的加热合成法速度 快了数十倍 ，收率和纯度均较高，且不污染环境 。但 操作参数的控制较重要 ，需要的反应时间过长或微 波功率过大 ，否则会使反应体系的温度过高，形成黄 色油状物，给分离带来困难，且收率大大降低。另 外，微波辐射合成虽反应速度快，但在 向工业化转化 方面尚存在问题 ，有待进一步研究。叶晓镭 等尝试 了用超声震荡方法代替机械搅拌合成阿司匹林 ，也 收到了预期 的效果 。 3 结 语 阿司匹林是应用范 围非常广泛的一种药物 ，研 究其合成新技术和新方法对进一步完善其生产工 艺、降低生产成本有着重要的现实意义。阿司匹林 生产的高效化、绿色化是其发展的最终目标。 参考文献 ： Eli 丁健桦，郝 丽，乐长高，等．阿司匹林的合成条件研究EJ3．东 华理工学院学报(自然科学版)，2005，28(1)：76—78． E23 肖新荣，刘传香，汪 敏．微波辐射法制备活性二氧化锡并催化 合成乙酰水杨酸[J]．南华大学学报(理工版)，2003，17(4)：8— 12． [3] 李继忠．对甲苯磺酸催化合成乙酰水杨酸的研究[J]．化学世 界，2005，(6)：365—366． [4] 隆金桥，黄小翠，农慧怡 。等．磷酸二氢钠催化合成阿司匹林 [J]．广西右江民族师专学报，2005，18(3)：45—46． [5] 翁 文，林德娟，尤秀丽，等．硫酸氢钠催化合成阿司匹林[J]． 应用化工 ，2003，32(2)：15—16． [6] 王贵全，陈志勇．以酸活化膨润土催化合成阿司匹林[J]．化学 工程 师，2004，(10)：5-7． [7] 张国升．以固体氢氧化钾为催化剂制备乙酰水杨酸[J3．化学试 剂 ，1986，8(4)；245-246． [8] 唐宝华，肖凤娟，张 筠．碳酸钠催化微波合成阿司匹林的方法 探索EJ3．河北化工，2006，29(6)：24—25． [9] 林沛和．吡啶催化合成乙酰水杨酸的研究EJ3．化工中间体， 2006，(9)：18—19． [1O] 林沛和，李承范．乙酸钠催化合成阿司匹林[J]．河北化工， 2006，29(4)：19-20． [11] 田 旭，林沛和．苯甲酸钠催化合成乙酰水杨酸的研究[J]．延 边大学学报(自然科学版)，2006，32(3)：184—186． [12] 陈 洪，龙 翔，黄思庆．维生素 c催化合成阿司匹林的研究 [J]．化学世界，2004，(12)：642—643． [13] 张 武，李红喜，顾 巍．三氯稀土催化合成乙酰水杨酸EJ]． 化学世 界，2002，(8)：422—423． E143 钟国清．微波辐射快速合成 乙酰水杨酸EJ]．合成化学，2003， 11(2)：160—162． E153 叶晓镭，韩 彬．阿司匹林制备实验的改进和充实EJ]．实验科 学与技术，2004，(4)：92—93． ，—驴 痧 ，—驴 痧 《 ，—驴 痧 2008年河北省科技厅组织实施六大农业科技工程 一 是粮食丰产工程。开展小麦、玉米高效节水、高产群体质量调控、养分平衡高效利用等技术研究，开发 小麦、玉米两茬亩产超过 1 000 kg的集成配套技术体系，建设 100万亩示范区，三年内达到建设 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ，为河 北省粮食主产核心区建设提供技术保障。 二是农产品加工工程。重点围绕乳品、肉类 、粮油、果蔬、生物质五大加工业 ，抓好 20个大中型农业龙头 企业的技术研发平台建设，三年内开发新产品 100个以上，培育一批科技型农业产业化龙头企业，带动农民 增收。 三是奶业科技工程。开展华北农区荷斯坦牛改良与选育、优质高产奶牛快速繁育、集约化饲养与饲料高 效利用、疫病防治、乳品加工与乳品质量安全监测等技术研发与产业化示范。建立标准化奶牛养殖园区 10 个，示范区规模 10万头，成年母牛单产达到 6 000 kg以上，开发4～5个新型乳制品品种，加快河北奶牛良种 培育基地、优质奶源基地、现代集约化饲养基地、优质饲草生产基地和新型乳制品研发基地建设步伐，为推进 河北省“千万吨奶工程”建设提供技术支撑。 四是农业节水示范工程。针对河北省区域气候、水热条件和水资源承载力，以灌溉农田减蒸降耗增效节 水为目标，开展农艺、生物和管理节水技术集成研究与示范工作。建设小麦玉米节水试验区5 800亩，蔬菜 节水试验区3 000亩，果树试验区2 000亩，咸水利用试验区 1 500亩，示范面积 300万亩，建立节水农业发 展优化模式。 五是农业良种工程。围绕高产、抗逆和优质、专用品种两大目标，运用现代生物技术手段，加快新品种选 育和引进改良，审(鉴)定新品种 50个以上，贮备 3 000个具有稳定遗传特异性状的核心种质资源，建设新品 种示范基地 105个，提高良种供应和储备能力，为农业生产和农民增收提供良种保障。 六是两山科技工程。在太行山开展星火产业带建设，重点抓好绿色名果、生态养殖、旱作杂粮、名贵药材 等 6大优势支柱产业开发；在燕山开展特色产业集群建设，重点抓好板栗、杏仁、食用菌等 5大优势特色产业 的培育和发展，促进山区资源开发利用与生态保护的协调发展。 (本刊编辑部) 维普资讯 http://www.cqvip.com