儿童慢性咳嗽诊治与ICS治疗作用

儿童慢性咳嗽诊治与ICS治疗作用声明：此次讲演仅代 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 个人意见；若涉及阿斯利康产品普米克令舒，不作为阿斯利康的产品推荐；普米克令舒的使用请参阅产品说明书。主要内容 慢性咳嗽：儿科最常见的主诉美国学龄前儿童：35％因咳嗽就诊7~11岁，9％有慢性咳嗽我国儿童：慢性咳嗽患病率？构成？就诊比例？慢性湿性咳嗽患病率？构成？单纯咳嗽：是否可以是正常？正常与否界限？ 美国（美国胸科医师协会）儿童慢性咳嗽诊断与治疗临床实践指南（2006） 我国（中华医学会儿科分会、呼吸分会）成人咳嗽的诊断与治疗指南，2005.11儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南（试行），2008.2中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南（2013年修订），2014.3MarchantJM,etal.Chest,2006,129:1132-1441ChangAB,GlombWB.Chest,2006,129(suppl1):S260-S283中华医学会儿科呼吸学组.中华儿科杂志,2008,46(2):104-107中华医学会儿科呼吸学组.中华儿科杂志,2014,52(3):1-5慢性咳嗽：儿童最常见症状儿童慢性咳嗽定义儿童慢性咳嗽定义咳嗽为主要或惟一的临床表现病程>4周胸部X线未见明显异常者中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组.中华儿科杂志，2014，52(3):184-188.*deJongsteJC,Thorax.2003,58(11):998-1003CarterER,etal.Cough.2006;2:11FaniranAO,etal.Chest.1999,115(2):434-9呼吸症状问卷横断面调查2397名中学生（11-15岁）结果：慢性咳嗽患病率为7.2%美国西雅图中学生调查（2006）基于父母主观印象的问卷调查，高达10%儿童有过不伴有喘息的慢性咳嗽呼吸症状问卷进行了一项横断面调查1731名儿童（5-11岁）结果：持续咳嗽患病率，5-7岁为10.4%8-11岁为9.6%澳大利亚儿童调查（1999）10.4%9.6%儿童慢性咳嗽患病情况*中国儿童慢性咳嗽病因构成比比多中心研究（2012）陆权,等.中华儿科杂志,2012,50(2):83-92儿童慢性咳嗽病因构成比我国首次儿童慢性咳嗽病因构成多中心、前瞻性、大样本临床流行病学调查病例4529例（全国19个省、直辖市和自治区，共29所医院参与）结果：CVA位居中国儿童慢性咳嗽病因构成比首位主要内容儿童慢性咳嗽诊断治疗流程中华医学会儿科呼吸学组.中华儿科杂志,2014,52(3):1-5 应强调慢性咳嗽的观察（watch）、等待（wait）和随访（review）原则 要注意去除或避免接触过敏原、烟雾等环境诱发和加重咳嗽的因素 很多病因所致病例更需延长观察时间 就CVA疗效判定，1-3个月随访期对部分患儿尚嫌不足，可考虑适当延长儿童慢性咳嗽诊疗原则（一）中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组.中华儿科杂志，2014，52(3):184-188.*诊断程序应从简单到复杂，从常见病到少见病诊断性治疗有助于儿童慢性咳嗽诊断，原则是在无明确病因提示时，按CVA、UACS和PIC的顺序进行诊断性治疗儿童慢性咳嗽诊疗原则（二）中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组.中华儿科杂志，2014，52(3):184-188.*CVA：引起我国儿童尤其是学龄前/学龄期儿童慢性咳嗽最常见原因CVA临床特征和诊断持续咳嗽>4周，通常为干咳，常在夜间和(或)清晨发作，运动、遇冷空气后咳嗽加重临床上无感染征象或经过较长时间抗菌药物治疗无效支气管舒张剂诊断性治疗，咳嗽症状明显缓解肺通气功能正常，支气管激发试验提示气道高反应性有过敏性疾病病史，以及过敏性疾病阳性家族史，过敏原检测阳性可辅助诊断除外其他疾病引起的慢性咳嗽中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组.中华儿科杂志，2014，52(3):184-188.咳嗽变异性哮喘（CVA）CVA：气道嗜酸性细胞浸润 NiimiA,etal.EurRespirJ.1998;11(5):1064-9 NiimiA,etal.PulmPharmacolTher.2004;17(6):441-6一项横断面研究选取14例CVA患者、21例典型哮喘和7例健康对照者CVA：气道重构16例CVA（平均48.4岁）、22例典型哮喘（平均42岁）和8例健康对照（平均51.9岁）CVA患者气道粘膜下层厚度显著增厚，出现气道重构，但与典型哮喘相比程度较轻NiimiA,etal.Lancet,2000,356:564–565NiimiA,etal.PulmPharmacolTher,2004,17(6):441-6NakajimaT,etal.AllergolInt,2006;55:149-155典型哮喘LogPD35Grs（单位）PD35Grs：呼吸传导(Grs)自基线下降35%时乙酰甲胆碱的累积剂量，表示支气管高反应性CVA29例非吸烟CVA、22例典型哮喘、20例健康者的支气管高反应性CVA：AHR*TodokoroM,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol.2003;90(6):652-975例被诊断为CVA儿童（平均年龄5.7岁）进行3年及以上随访来自100例慢性咳嗽儿童进行乙酰甲胆碱吸入激发试验，确诊为CVA结果：共52人完成问卷，28人（54%）诊断为哮喘进展为典型哮喘的CVA患儿比例：54%（28/52）CVA：可进展为典型哮喘咳嗽为惟一表现不伴有其他症状如气促、喘息咳嗽为最主要症状但也伴有其他症状如气促或喘息尽管在给予 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 治疗如ICS和β受体激动剂后，其他症状得以控制，而咳嗽仍持续存在NiimiA,etal.CurrRespirMedRev.2011;7(1):47-54一旦确立诊断，治疗基本与典型哮喘相同支气管舒张剂可用于间歇性咳嗽患者CVA：存在EOS气道炎症、气道重构，因此ICS是CVA的一线治疗药物CVA：本质仍属于哮喘 NiimiA,etal.EurRespirJ1998;11(5):1064-9 NakajimaT,etal.AllergolInt,2006;55:149-155 NiimiA,etal.Lancet2000;356;564–565 中华医学会儿科呼吸学组慢咳组.中华儿科杂志,2014;52(3):184-188 申昆玲等.临床儿科杂志.2014;32(6):504-511儿童CVA治疗原则与典型哮喘治疗相似*中国儿童慢性咳嗽病因构成比研究协作组中华儿科杂志2014;52(3):163-171 LTRA在CVA用药中居首位，但用于CVA治疗并无明显优势，可能原因？ ICS在CVA中的应用比例不高，其较低使用率？LTRA抗组胺药物ICS脱敏治疗β2受体激动剂抗生素ICS+LABAOCS儿童CVA首诊药物使用情况儿童CVA治疗现状*NiimiA,etal.CurrRespirMedRev.2011;7(1):47-54MatsumotoH,etal.JAsthma.2006;43(2):131-5必要性：正如典型哮喘，嗜酸粒细胞性炎症和气道重构在CVA中同样存在因此，ICS是CVA的一线治疗药物，尤其对于那些存在持续咳嗽的儿童重要性：控制CVA咳嗽症状，可预防疾病进展为典型的气道重构和慢性气流阻塞有效性：不仅在于治疗气道炎症，而且还可改善气道重构尽早给予ICS治疗，可降低CVA进展为典型哮喘风险ICS：CVA一线治疗* BarnesPJ.NatureReviews2008;8:183-192 HayDWP.Chest.1997;111(2Suppl):35S-45S CurrieGP,etal.QJM.2005;98(3):171-82ICS：抗炎作用更全面*LiuM,etal.MediatorsofInflammation,2012,40:3868CVA患者：长期ICS治疗期间，诱导痰中炎性介质水平和气道高反应性的改善研究：35名CVA、26名典型哮喘、24名健康成人均接受BUD400μg/d治疗研究结果：与典型哮喘患者相比ICS治疗能较快缓解CVA相关的Th2过敏反应，修复调节介质BHR可以在短期ICS治疗后逐渐缓解气道炎症完全控制，需要更长时间ICS治疗ICS：治疗CVA（成人）*CVA：IL-5在BUD治疗后3个月开始下降，典型哮喘组在治疗后6个月开始下降IL-10在BUD治疗后6个月明显升高，典型哮喘组是在治疗后12个月开始增加LiuM,etal.MediatorsofInflammation,2012;2012:403868ICS：有效调节Th1/Th2因子表达CVA：EOS在BUD治疗后6个月明显减少，典型哮喘，治疗后12个月观察到显著变化接受3个月的BUD治疗后，PD20-FEV1明显增加，典型哮喘在9个月才发生变化BUD治疗12个月时都能明显改善CVA、典型哮喘患者的气道高反应性ICS：降低EOS、改善肺功能LiuM,etal.MediatorsofInflammation,2012,40:3868FujimuraM,etal.Cough,2005,1:5PD20-FEV1：支气管激发试验中导致FEV1降低20%所需的激发物累计浓度PC20FEV1(mg/ml)ICS治疗组1.80（1.36）10.7（1.63）P<0.0001治疗前治疗后20名CVA成人患者接受长期ICS治疗期间，支气管反应性变化情况（3月）ICS：有效降低气道高反应性*雾化吸入BUD治疗儿童CVA洪建国,等.中国实用儿科杂志.2012,27(4):270-274 为期7周、903名（≤5岁）全国多中心、开放性、非干预性临床研究 主要目的：布地奈德混悬液治疗门诊≤5岁CVA患儿的疗效 次要目的：CVA患儿对ICS治疗的依从性ICS治疗后对患儿症状的影响ICS治疗CVA患的生活质量ICS治疗CVA的总体评价*雾化吸入BUD：改善症状雾化吸入BUD治疗儿童CVA：显著降低日间、夜间症状评分洪建国,等.中国实用儿科杂志.2012,27(4):270-274洪建国,等.中国实用儿科杂志.2012,27(4):270-274雾化吸入BUD治疗儿童CVA：显著降低总体症状评分显著减少舒张剂使用ZhouX,HongJ,etal.J Asthma2015;30:1-25. 重度CVA组症状评分（包括总体、日间和夜间评分）降低程度均显著大于轻度组雾化吸入BUD治疗重度CVA患儿获益更显著雾化吸入BUD治疗≤5岁CVA，轻度组（评分≤3分）和重度组（评分＞3分）（914例）*重度CVA患儿接受雾化吸入布地奈德治疗的时间越长，则症状控制的改善程度越大雾化吸入BUD治疗重度CVA患儿获益更显著ZhouX,HongJ,etal.J Asthma2015;30:1-25. *P=0.0224 FujimuraM,etal.JAsthma2005;42:107–111 MatsumotoH,etal.JAsthma.2006;43(2):131-5接受ICS治疗者发展为哮喘的风险显著低于未接受ICS治疗者ICS：著降低CVA发展为典型哮喘的风险*Eos：嗜酸粒细胞；LTB4：白三烯B4PGE2：前列腺素E2；TXB2：血栓素B2观察23例未接受抗炎治疗的成人CVA患者接受孟鲁司特（10mg/d）治疗4周CVA：LTRA不能显著改善气道炎症和AHRTakemuraM,etal.Respiration.2012;83(4):308-15*乙酰甲胆碱-呼吸阻力剂量-反应曲线斜率（SRs）：用于评估气道反应性的指标BoomL,etal.Chest.2011;140(4_MeetingAbstracts)918A单中心、双盲、安慰剂对照、随机试验，纳入89例CVA者，所有受试者均给予ICS治疗在此基础上随机给予孟鲁司特10mg一天一次，或安慰剂治疗，疗程为6周主要研究终点：莱斯特咳嗽问卷（LCQ）总分变化值；次要终点：咳嗽VAS评分改变和安全性莱斯特咳嗽问卷（TheLeicesterCoughQuestionnaire，LCQ）评估咳嗽方面特定的健康状况P=0.81CVA：ICS+LTRA治疗改善LCQ无额外获益*ChangAB,etal.CochraneDatabaseSystRev.2006;(2):CD005602.由于缺乏证据，不推荐常规应用LTRA治疗儿童持续很久的非特异性咳嗽不推荐LTRA治疗儿童（持续很久的）非特异性咳嗽临床应用布地奈德混悬液雾化吸入治疗＜5岁CVA患儿，按其咳嗽的严重程度，分别给予布地奈德混悬液0.5-1.0mg/次，每天1-2次，疗程一般不少于6-8周典型哮喘治疗原则是否矛盾？≥5岁？糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识（2014）申昆玲，等.临床儿科杂志.2014;32(6):504-511.5岁以下儿童CVA治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 *呼吸道感染后咳嗽（post-infectiouscough，PIC）概念急性呼吸道感染后，咳嗽持续>4周，>8周？病毒、支原体、衣原体、百日咳杆菌、结核杆菌感染气道上皮坏死、脱落或化生，完整性破坏一过/持续性气道炎症/AHR，BHR咳嗽反射敏感性增高临床特点与诊断近期有明确的呼吸道感染病史咳嗽以干咳为主，或少量白色黏痰，具有一定的自限性胸片正常，或仅有纹理增多肺功能正常，肺部音粗/正常中华医学会儿科呼吸学组.中华儿科杂志,2014,52(3):1-5治疗抗感染？支气管扩张剂?白三烯受体拮抗剂?M-受体阻滞剂?糖皮质激素雾化吸入BUD混悬液，起始治疗频次、疗程依病情而定起始治疗：0.5~1mg/次，2次/d，控制症状继续治疗：0.5mg/次，1次/d，维持疗程：2~3周？中华医学会儿科呼吸学组.中华儿科杂志,2014,52(3):1-5申昆玲，等.临床儿科杂志，2014，32（6）：504-511糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识2014中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南2013P＜0.0540例PIC患儿，对照组（n=18）常规治疗，开瑞坦5-10mLqd+易坦净5-10mLbid治疗组（n=22）在原有基础上，吸入BUD1mLbid，两组疗程均为2周刘艳宇.实用药物与临床.2015;18(1):100-102雾化吸入布地奈德在儿童PIC治疗中具有较好疗效，明显优于常规治疗方法BUD治疗儿童PIC显著提高治疗有效率容朝晖，等.中国现代医学杂志2008;18(3):343-560例18-65岁PIC患者，接受1周治疗，观察ICS对PIC疗效及对气道炎症细胞的影响对照组：口服马来酸氯苯那敏和右美沙芬治疗观察组：对照组治疗基础上每天吸入布地奈德800μg吸入BUD治疗对PIC有明显疗效，可显著改善生活质量，减少气道炎症细胞数量BUD吸入治疗有效改善PIC生活质量和气道炎症*WangK,etal.LancetRespirMed.2014;2(1):35-43276例16-49岁PIC非吸烟患者，随机接受孟鲁司特（n=137）10mgqd和安慰剂（n=139）治疗2周，采用Leicester咳嗽问卷（LCQ）评估咳嗽特异性生活质量的变化主要终点：2个随访节点（2周和4周）总评分自基线改变值结果：与安慰剂相比，孟鲁司特治疗2周或4周后并不能显著改善PIC患者的生活质量LTRA治疗PIC并不能改善咳嗽特异性生活质量莱斯特咳嗽问卷（TheLeicesterCoughQuestionnaire，LCQ）评估咳嗽方面特定的健康状况儿童上呼吸道咳嗽综合征（UACS）中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组.中华儿科杂志,2014;52(3):184-188.其他常见慢性咳嗽诊疗概念上气道咳嗽综合征：鼻咽部等上气道疾病，引起慢性咳嗽鼻后滴漏（流）综合征（postnasaldrip/drainagesyndrome,PNDs）中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组.中华儿科杂志,2014;52(3):184-188.疾病概述1989年Gibson首先报道NAEB，在成人慢性咳嗽病因中占13.5%儿童仅占0.57%，如此低，或许与国内儿科开展诱导痰技术和EOS计数不普及有关临床特征和诊断线索刺激性咳嗽持续>4周胸部X线片正常肺通气功能正常，且无气道高反应性痰液中嗜酸性粒细胞相对百分数>3%除外其他原因引起的慢性咳嗽儿童非哮喘性嗜酸粒细胞性支气管炎（NAEB）中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组.中华儿科杂志,2014;52(3):184-188.疾病概述临床上某些慢性咳嗽患儿，具有特应性体质，抗组胺药物、糖皮质激素治疗有效，但其又非支气管哮喘、CVA或NAEB等，文献中将这类咳嗽称为AC（专家观点）临床特征和诊断线索咳嗽持续>4周，呈刺激性干咳肺通气功能正常，支气管激发试验阴性咳嗽感受器敏感性增高有其他过敏性疾病病史，变应原皮试阳性，血清总IgE和（或）特异性IgE升高除外其他原因引起的慢性咳嗽儿童过敏性咳嗽（AC）的诊断与治疗迁延性细菌性支气管炎（protractedbacterialbronchitis,PBB） 定义：传导气道迁延性或持续性细菌性感染persistentbacterialbronchitis/chronicbronchitisofchildhoodpersistentendobronchialinfection/chronicsuppurativelungdisease化脓性支气管炎、迁延性支气管炎、支气管扩张前期 机制与相关危险因素细菌形成生物被膜、气道黏液纤毛清除功能障碍危险因素感染导致纤毛上皮细胞清除功能下降，持续气道粘膜炎症先天性因素：免疫功能缺陷、气道畸形、气道软化等环境污染：烟雾、微颗粒（PM）暴露 病原学HIB、SP、G¯中华医学会儿科呼吸学组.中华儿科杂志,2014,52(3):1-5PBB相关病原学 临床特征与诊断线索湿性（有痰）咳嗽持续>4周不能以特殊病因解释胸部HRCT：支气管壁增厚、疑似支气管扩张很少肺过度充气（有别于哮喘、支气管炎）BALF：中性粒细胞（↑）和/或细菌培养（+）抗生素治疗：2周以上，明显有效排除其他呼吸道疾病（慢性咳嗽） 治疗原则：抗菌治疗7:1阿莫西林:克拉维酸钾或第2代及以上头孢菌素，或阿奇霉素疗程：2~4周PBB特征与治疗原则儿童慢性咳嗽：关注少见原因JorissenM.AmJRhino.1998,12:53-8.原发性纤毛运动障碍支气管肺发育不良囊性纤维化支/气管软化临床经验性治疗对策第一步：抗生素？止咳药？（时间？种类？）第二步：支气管舒张剂？（时间？）第三步：抗组胺药物？（时间？）第四步：糖皮质激素（口服？吸入？）第五步：白三烯受体拮抗剂？第六步：M–受体阻断剂（吸入）？第七步：明确病因，寻找诱因第八步：儿童慢性咳嗽经验治疗对策问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 ：按部就班？全部开工？如何组合？个体化原则？儿童慢性咳嗽诊治注意点1、慢性咳嗽：病因寻找和治疗，有时非常困难特发性咳嗽（idiopathiccough）→无法解释的咳嗽（nuexplainedcough）2、慢性咳嗽：避免可能的诱因，（诱因，可致急性发作）特别建议：过敏原暴露、烟雾环境、交叉感染等3、慢性咳嗽：注重病因研究，（尤为重要，拓展病因视野）特别关注：影像学、肺功能、过敏原等检查4、慢性咳嗽：重新评估，（药物治疗，决定疗效）特别注意：初次诊断的准确性5、慢性咳嗽：关注家长期望值特别强调：观察（watch）、等待（wait）、随访（review）IrwinRS.OtolaryngolClinNorthAm.2010,43(1):167-80ChangAB,etal.Chest,2006,129(1Supple):260S-283S中华医学会儿科呼吸学组.中华儿科杂志,2014,52(3):1-5单纯咳嗽可以是正常生理状态吗？MunyardP,etal.ArchDisChild,1996,74:531-534正常单纯咳嗽：1~34/天（平均11.3次/天），n=41（M：16、F：25，8~12y）小结 儿童慢性咳嗽概念 儿童慢性咳嗽病因诊断与治疗常见：CVA、PIC、UACs其他：AR、AC、GERC等关注：FB、TB、PBB等 儿童慢性咳嗽诊断思路 儿童慢性咳嗽治疗建议与对策ThanksforYourAttention!******************