阿司匹林合成工艺改进的立项书

图1 阿司匹林 项目名称：解热镇痛类药阿司匹林    项目调研报告 组别：第二组 组员：徐猛 谢威虎 石秀颀 袁晓萌 周琳 侯精歌 姓名：徐猛 学号：2011424136 班级：化药1111 产品名称 解热镇痛类药阿司匹林合成工艺的改进 结构式 分子式 分子量 180.16 外观 白色针状或板状结晶或粉末 稳定性 在干燥空气中稳定，在潮湿空气中缓缓水解成水杨酸和乙酸 纯度 按干燥品计算，含 不得少于99.5% 熔点 135～140℃ 溶解性 本品在乙醇中易容，在三氯甲烷或乙醚中溶解，在水或无水乙醚中微溶，在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。该品1g能溶于300ml水5ml醇10-15ml醚或17ml氯仿。 CAS号 50-78-2 市场售价 158元/kg 鉴别 ⑴取本品约0.1g，加水10ml煮沸放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色； ⑵取本品约0.5g，加碳酸钠试液10ml，煮沸2分钟后，放冷，加过量的稀硫酸即析出白色沉淀，并发出醋酸的臭气； ⑶本品的红外光吸收谱图应与对照的谱图一致。 含量测定 取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定溶液（0.1mol/L）滴定。每1ml氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于18.02mg 。 类别或用途 解热镇痛非甾体抗炎药，抗血小板聚集药 安全与贮藏 密封，在干燥处保存 制剂类型 阿司匹林片、阿司匹林肠溶片、阿司匹林肠溶胶囊、阿司匹林泡腾片、阿司匹林栓 化学性质 遇碱易水解，并发出醋酸的臭气，同时生成的水杨酸遇三氯化铁试液显紫堇色。         图1  阿司匹林的基本信息表 目    录 调研目标化合物    3 1.概况调研    3 1.1基本信息    3 1.2性状与作用    4 1.3发展形势    4 1.4阿司匹林与同类药    4 2.分项调研    5 2.1专利保护    5 2.2工艺合成路线    5 2.3市场容量    5 2.4分步合成路线    6 2.5生产成本    6 2.6化药注册分类    6 可行性论证    7 1.立项依据    7 1.1国内外研究    7 1.2项目研究目的及意义    7 2.项目的技术可行性    7 3.项目的成熟及可靠性    7 4.市场竞争力预测    7 4.1治疗领域    7 4.2市场需求    8 4.3主要生产厂家    9 5. 项目的实施 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载     9 6.资金预算及投入周期    10 参考文献    11 调研目标化合物 1.概况调研 1.1基本信息 通用名：阿司匹林 英文名：Aspirin 汉语拼音：asipilin 主要成分化学名称：2-（乙酰氧基）苯甲酸 结构式： 命名依据：《华人民共和国药典》（2010年）第二部 1.2性状与作用 本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸味，味微酸，遇湿气即缓缓水解。本品在乙醇中易容，在三氯甲烷或乙醚中溶解，在水或无水乙醚中微溶，在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。该品1g能溶于300ml水、5ml醇、10-15ml醚或17ml氯仿。 阿司匹林是一种传统退热止痛抗感冒药物，近10年来发现它还有许多新的药效药理作用：1.预防心脑血管疾病；2.防治老年性中风和老年痴呆；3.增强机体免疫力；4.抗衰老作用；5.预防结(直)肠癌；6.对糖尿病的防治等，此外，阿司匹林还有些其他作用，如能抑制前列腺素的副作用和降压保胎作用等。在服用剂量上，一般以每日服用肠溶阿司匹林50～100毫克为宜，服用时间最好在早晨7时前最好。 1.3发展形势 就目前现状，阿司匹林行业内部的竞争，导致行业内部竞争加剧，主要体现在：一是行业增长缓慢，对市场份额的争夺激烈；二是竞争者数量较多，竞争力量大抵相当；三是竞争对手提供的产品或服务大致相同，或者只少体现不出明显差异；四是某些企业为了规模经济的利益，扩大生产规模，市场均势被打破，产品大量过剩，企业开始诉诸于削价竞销。供货厂商一方面促使买方接受更高更高的价格，另一方面，促使买家更早的付款或提供更可靠的付款方式，迫使许多药店该百年营销策略或制药厂家的经济改革。另外，面对市场经济的冲击，顾客也越来越挑剔，希望厂家方面提供更加完善的服务，同时又希望价格方面能够更如心所愿。与此同时，潜在竞争对手的威胁，潜在竞争对手（那些可能进入行业参与竞争的企业），它们将带来新的生产能力，分享已有的资源和市场份额，结果是行业生产成本上升，市场竞争加剧，产品售价下降，行业利润减少。更加令人叫苦不迭的是：具有相同功能，或能满足同样需求从而可以相互替代的产品竞争压力。这不得不迫使各大企业实行技术创新与合成工艺的改革。 1.4阿司匹林与同类药 阿司匹林与同类药相比，主要优点是：某些类型的前列腺素可使血液中的微粒（称作血小板）相互粘结，形成一个血块。通过抑制前列腺素的生成，阿司匹林会降低血块生成的速度。缺点是：血块会导致向跳动的心脏输送氧气和能量的血管产生阻塞，从而引起心脏病发作此外，阿司匹林还会给胃带来严重不适，当患者为了治疗关节炎而大量服用阿司匹林时，这种副作用尤其明显。 2.分项调研 2.1专利保护 目前阿司匹林的专利成为一个炙手可热的事件。中国的专利法从1993年开始保护原料药和制剂的专利，发明专利的保护期为20年。也就是说最早到2013年药品专利开始全面到期，而美国的专利保护期最长为14年，并且严格限制大型制药公司延长专利药品的专利保护期限，以加速通用药的流通。 阿司匹林专利，正在被争分夺秒的派人申请。在美国、在欧洲，只要是有专利法的国家，都要申请。十多年至二十年不等的专利保护时期，只要让人意识到阿司匹林的价值，那么它将在全世界夺取数以亿计的资金！就算是专利保护过期后，自己创建的医药公司也能凭借阿司匹林的声誉，奠定世界级医药巨头的地位！ 目前，阿司匹林处于受专利保护阶段。现在拥有该项专利的人是江苏省常州市新北区春江镇百盛路的周成云，于2009年10月30日申请，并于2010年5月19日对外公布。本专利的优点在于：改变原料及辅料的假如方式，利用该催化剂不会造成设备的腐蚀以及潜在的污染，且产品收率高。 2.2工艺合成路线 阿司匹林至今已发展110年，然而到现在还有蓬勃的生机。对于传统工艺： 这是一个典型的酰基化（O-酰化）反应，浓硫酸是典型的Lewis酸，乙酸酐在酸性条件下，形成稳定的中间体，增加了羰基碳离子的电正性，另外，由于浓硫酸的脱水性更有利于上述放应的进行。目前较好的工艺如下： 相比于浓硫酸做催化剂，柠檬酸是有机酸，具有酸性和还原性，能溶于水和有机物中。 2.3市场容量 长期以来，我国阿司匹林主要生产厂家为山东新华制药集团、南京制药厂、吉林制药公司这3家老国有企业，各自产能均超过3500吨，多年来产量一直占据全国90%左右的份额，出口量占据全国95%左右的份额。最近几年，我国阿司匹林生产厂家有了较大变化，主要是三大老国企生产厂区都在市区，近年来，环保压力越来越大，面临着搬迁问题。阿司匹林原料药原本就是微利产品，在国际市场上，行情好时每公斤价格为3美元多，行情不好时每公斤价格仅为1美元多不到2美元。而近年来企业的环保费用不断增加，出口退税率也有较大下降，一旦生产成本上升，企业就无法参与市场竞争。在如今新形态下，仍有不少厂家激流勇进，如河北敬业化工集团生产规模达3000吨，年产量为2500吨；陕西华阴锦前程药业年产能3300吨。 2.4分步合成路线 主反应： 副反应： 2.5生产成本 试剂名称 规格 包装 价格（元） 水杨酸 AR 1kg 119.00 乙酸酐 AR 500ml 89.00 柠檬酸 AR 500g 13.00 对甲苯磺酸 AR 500g 69.00         图2  原料价格 n(水杨酸)：n（乙酸酐）：n（柠檬酸）=1:3:0.2,可知：若以生产1mol的阿司匹林，共需24元。相对于其他方法生产的成本而言，较为便宜。若将柠檬酸改为苯甲酸，n(水杨酸)：n（乙酸酐）：n（对甲苯磺酸）=1:2:0.5.则若生产上述同样的产品量，预计至少需30元，生产成本有所增加。例如其他类型的催化剂所需的成本会更加高。因此，此法，试生产此类产品中，最经济划算的。 2.6化药注册分类 阿司匹林属于化药注册分类第六类 可行性论证 1.立项依据 1.1国内外研究 目前我国阿司匹林主要生产厂家有山东新华制药厂、南京制药厂、吉林药业等，此三家企业的产量占全国产量的90％以上。多年来，我国阿司匹林原料药均有一定数量出口国外，主要出口地为美国、德国、加拿大、荷兰、古巴、俄罗斯等国家和地区。近年来，环保压力越来越大，面临着搬迁问题，逐渐趋向萎缩。 美国专利局2001年8月公开了Handal-Vega等人的“阿司匹林工业生产合成方法”的发明专利，该专利提出了以水杨酸和醋酐合成阿司匹林的新方法：在水杨酸和醋酐反应中按一定比例加入氧化钙或氧化锌，得到了乙酰水杨酸和醋酸钙或醋酸锌以及最大为2%游离水杨酸的混合物。此反应十分快速，属于放热反应，也是一锅反应，且无污染物，不需要排放残渣酸，也不需要任何有机溶剂，产物不需要再结晶。 1.2项目研究目的及意义 通过对合成技术的断改进和研发，主要是为了降低生产成本、减小设备损耗，从而降低市场售价，能在这样一个日新月异的社会夹缝中求得生存，依旧能在同类商品中保有优势，获得更大的收获利润。同时希望能够降低污染排放，建设一个和谐美好的人类自然家园。 2.项目的技术可行性 本项目的技术来源是自主研发。 3.项目的成熟及可靠性 柠檬酸是实验室甚至是工厂常用的有机酸，经济、易得，保管、运输、使用方便、安全。隆金桥等以柠檬酸为催化剂制备阿司匹林，其最优的方案是：n(水杨酸)：n（乙酸酐）=1：3，催化剂用量为10g，反应温度为70℃，时间只需30-40min即可反应完全，产率可以达到91%。发表于《化学试剂》第8卷第4期的245-246页。经红外光谱测定后，结果满意，含量也较高。相对于用浓硫酸作催化剂，其中的主要杂质：乙酰水杨酸酐更少。 4.市场竞争力预测 4.1治疗领域 由于近些年不断的备受关注，现如今主要治疗： 1.镇痛、解热：该药对钝痛的作用，优于对锐痛的作用。故该药可缓解轻度或中度的钝疼痛，如头痛、牙痛、 神经痛、肌肉痛及月经痛，也用于感冒、流感等退热。本品仅能缓解症状，不能治疗引起疼痛、发热的病因，故需同时应用其他药物参因治疗。 2. 消炎、抗风湿：阿司匹林为治疗风湿热的首选药物，用药后可解热、减轻炎症，使关节症状好转，血沉下降，但不能去除风湿的基本病理改变，也不能预防心脏损害及其他合并症。如已有明显心肌炎，一般都主张先用肾上腺皮质激素，在风湿症状控制之后、停用激素之前，加用本品治疗，以减少停用激素后引起的反跳现象。 3. 关节炎：除风湿性关节炎外， 本品也用于治疗类风湿性关节炎，可改善症状，为进一步治疗创造条件。此外，本品用于骨关节炎、强直性脊椎炎、幼年型关节炎以及其他非风湿性炎症的骨骼肌肉疼痛，也能缓解症状。 4. 抗血栓：本品对血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成， 临床可用于预防暂时性脑缺血发作、心肌梗塞、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。也可用于治疗不稳定型心绞痛。 5. 皮肤粘膜淋巴结综合症(川崎病) ：患川崎病的患儿应用阿斯匹林，目的是减少炎症反应和预防血管内血栓的形成。 6. 预防消化道肿瘤：长期规律的使用阿司匹林可以大大降低胃肠道肿瘤的发生率。 4.2市场需求 通过近10年来的数据统计发现：从2004-2005年，需求量呈直线上升的趋势，但在2006年，虽需求量也有所上升，但较上年幅度小得多。在2007年需求增长量任较为迟缓。但在2008年，由于汶川地震的影响，需求量又达到一个新高峰。在接下来的2009-2010两年内需求量直线下滑。2011年的流感事件，又为阿司匹林的发展迎来了一个可喜的春天。截止到2012年的销售统计，阿司匹林的用量回到刚开始阶段。因此，我们有理由相信，在接下来两年内，阿司匹林应该还会有一个较为可观的市场。（如图） 图3  阿司匹林市场走向图 4.3主要生产厂家 长期以来，我国阿司匹林主要生产厂家为山东新华制药集团、南京制药厂、吉林制药公司这3家老国有企业，各自产能均超过3500吨，多年来产量一直占据全国90%左右的份额，出口量占据全国95%左右的份额。 最近几年，我国阿司匹林生产厂家有了较大变化，主要是三大老国企生产厂区都在市区，近年来，环保压力越来越大，面临着搬迁问题。市场出现空缺就要填补。近年来，山东新华制药集团不断扩大产能和产量，产能从4000吨扩大到8000吨，产量从3000吨扩大到6000吨，出口量也大幅增加。此外，市场的缺口也加速了我国阿司匹林生产由经济较发达地区向各方面成本更低的中西部转移。河北敬业化工集团、陕西华阴锦前程药业公司、安徽东盛制药公司、牡丹江双友化工制药公司、湖南中南制药公司等，这些企业年生产规模都在1500吨以上，其中，河北敬业化工集团生产规模达3000吨，年产量为2500吨；陕西华阴锦前程药业年产能3300吨，具有自营进出口权。这些企业身处中西部地区，生产成本虽然较低，但在技术、质量等方面和老国企相比还有差距，产品出口受到一定影响。 5. 项目的实施计划 实验步骤：在干燥的四口烧瓶中中加入2.5水杨酸，快速0.2克固体氢氧化钾 ,再加入3毫升醋酸酐，搅拌，加热，插入温度计控制反应温度在60度左右，时间20分钟。反应结束后 ,稍冷 ,加入40毫升pH=3～4的冷蒸馏水搅拌 ,充分搅拌，冷却 ,然后抽滤 ,用少量冷蒸馏水洗两次，再抽干，得乙酰水杨酸粗品。 重结晶：将得到的粗品放入小烧杯内，在水浴上加95%的乙醇至全溶，立即取出，再滴加50℃左右的蒸馏水至浑浊或有少量晶体析出为止。搅拌后，置冰水中令其充分析晶。抽滤，吸干（必要时用1：4醇水混合物洗晶体两次）。干燥得产品。 6.资金预算及投入周期 制得1kg的阿司匹林需投入资金119元，投入周期为5个工作日。 参考文献： [1]谭伟、杜志云、张磊等.阿司匹林合成实验改进.广东化工.第39卷总第225期.2012年第1期. [2]周卫国、戎姗姗等.阿司匹林合成催化剂研究进展.化工生产与技术.2009年第16卷第6期. [3]隆金桥.以柠檬酸为催化剂制备乙酰水杨酸.化学试剂，1986，8（4）：245-246.