β受体阻滞剂和兴奋剂

β受体阻滞剂 β受体阻滞剂是能选择性地与β肾上腺素受体结合、从而拮抗神经递质和儿茶酚胺对β受体的激动作用的一种药物类型。肾上腺素受体分布于大部分交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上,其受体分为 3 种类型,即β1受体、β2受体和β3受体。β1受体主要分布于心肌,可激动引起心率和心肌收缩力增加;β2受体存在于支气管和血管平滑肌,可激动引起支气管扩张、血管舒张、内脏平滑肌松弛等;β3受体主要存在于脂肪细胞上,可激动引起脂肪分解。这些效应均可被β受体阻滞剂所阻断和拮抗。 β受体阻滞剂根据其作用特性不同而分为三类:第一类为非选择性的,作用于β1和β2受体,常用药物为普萘洛尔(心得安),目前已较少应用;第二类为选择性的,主要作用于β1受体,常用药物为美托洛尔(倍他乐克)、阿替洛尔(氨酰心安)、比索洛尔(康可)等;第三类也为非选择性的,可同时作用于β和α1受体,具有外周扩血管作用,常用药物为卡维地洛、拉贝洛尔。β受体阻滞剂还可以划分为脂溶性或水溶性,以及具有内在拟交感活性或不具有内在拟交感活性等类型。 β受体阻滞剂主要作用机制是通过抑制肾上腺素能受体,减慢心率,减弱心肌收缩力,降低血压,减少心肌耗氧量,防止儿茶酚胺对心脏的损害,改善左室和血管的重构及功能。 药理作用 1.1β-受体阻滞作用:β-受体阻滞药主要是与儿茶酚胺对β-受体起竞争性结合,从而阻断儿茶酚胺的激动和兴奋作用。 1.1.1 心血管系统:阻滞心脏β1-受体而表现为负性变时、负性变力、负性传导作用而使心率减慢,心肌收缩力减弱,心排血量下降,血压略降而导致心肌氧耗量降低,延缓窦房结和房室结的传导,抑制心肌细胞的自律性,使有效不应期相对延长而消除因自律性增高和折返激动所致的室上性和室性快速性心律失常,由于可以延长房室结传导时间而可以表现为心电图的P-R间期延长。 1.1.2 支气管平滑肌:β2-受体阻滞可使支气管平滑肌收缩而增加呼吸道阻力,故在支气管哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者,有时可加重或诱发哮喘的急性发作。但这种作用对正常人影响较少,选择性β1-受体阻滞药此作用较弱。然而β2-受体阻滞引起的血管平滑肌收缩可阻止和治疗偏头痛的发作。 1.1.3代谢:β1-受体阻滞可抑制交感神经所引起的脂肪分解,β2受体阻滞则可拮抗肝糖原的分解。β-受体阻滞药与α-受体阻滞药合用可拮抗肾上腺素的升高血糖作用。正因为如此,糖尿病病人接受胰岛素或口服降糖药治疗的同时应用β-受体阻滞药可发生低血糖,并延缓血糖水平的恢复,同时还会掩盖低血糖症状(如心悸、心动过速、震颤、饥饿感均不明显,然而多汗常可成为唯一警觉的低血糖征象〔2〕)。 1.1.4 肾素:通过阻滞肾小球旁器细胞的β1-受体抑制肾素的释放而形成其降压机制之一。 1.1.5 内在拟交感活性:某些β-受体阻滞药对β1-受体或β2-受体或二者均具有部分激动作用而称之为内在拟交感活性(ISA)。具有ISA较不具有ISA的β-受体 1 阻滞药对心脏的负性肌力作用、负性频率作用和收缩支气管平滑肌的作用均较弱。理论上这种潜在的ISA对心输出量有限的老年患者可能有益,但对于缺血性心脏病患者,适当较慢的心率更为适合。另外ISA潜在的缺点是夜晚刺激中枢神经系统而表现交感张力增高时出现多梦、睡眠不安。除上者外,β-受体阻滞药尚具有膜稳定作用、减少房水形成、有降低眼内压以及普萘洛尔的抗血小板聚集作用等。 治疗作用 高血压病 β受体阻滞剂适用于不同严重程度的高血压,尤其是心率较快的中青年患者,也适用于合并有心绞痛、心肌梗死后、快速心律失常、充血性心力衰竭和妊娠的高血压患者。 冠心病 β受体阻滞剂具有较强的降低心肌耗氧作用和拮抗儿茶酚胺的致心律失常作用,提高室颤阈,抗血小板和减轻心脏血管损害,降低心肌再梗死率,改善梗死后左室重构。 心力衰竭 大规模β受体阻滞剂实验(CIBISⅡ、MERIT-HF及COPERNICUS)证明,长期应用β受体阻滞剂,可降低心力衰竭患者总体死亡率、心血管病死亡率、心源性猝死以及心力衰竭恶化引起的死亡,通常从小剂量开始,逐渐加量以达到最大耐受剂量。但在有包括肺底啰音在内的多种体征的急性心力衰竭患者中使用β受体阻滞剂应慎重。 心律失常 β受体阻滞剂常用于快速性心律失常的治疗,包括窦速、房早、室早、房速、室上性心动过速及室速。 主动脉夹层 内科治疗常联合应用β受体阻滞剂和硝普钠,减少血流对主动脉的冲击,减少左心室的收缩速率以减缓病情进展。 心肌病 在有症状的肥厚性心肌病患者中,β受体阻滞剂是首选治疗,可控制心室率,降低心肌收缩力,使心室充盈及舒张末容量最大化,改善心肌顺应性。β受体阻滞剂用于扩张性心肌病伴或不伴心力衰竭的治疗,可减轻症状、预防猝死和改善预后。 遗传性QT延长综合征 (LQTS):除非有严重的禁忌证,β受体阻滞剂是当今对有症状的LQTS患者的首选治疗。若无绝对禁忌证,推荐终身服用最大耐受剂量的β受体阻滞剂,可明显降低心血管事件的发生。目前认为,对于无症状的LQTS患者,也推荐应用β受体阻滞剂。 左房室瓣脱垂 对于有症状的左房室瓣脱垂患者,β受体阻滞剂通常作为首选药物。 主要禁忌症 1. 支气管哮喘 2. 严重心动过缓、房室传导阻滞 3. 重度心力衰竭、急性肺水肿 β受体阻滞剂的主要不良反应: 1. 中枢神经系统不良反应:多梦、幻觉、失眠、疲乏、眩晕以及抑郁等症状, 特别是脂溶性高的β受体阻滞剂, 易通过血脑屏障引起不良反应,如普萘洛尔。 2. 消化系统不良反应:腹泻、恶心、胃痛、消化不良、便秘等消化系统症状。少数患者可致脏层腹膜纤维大量增生。 3. 肢端循环障碍:少数患者出现四肢冰冷、发绀、脉搏消失, 以普萘洛尔发生率最高。 4. 支气管痉挛:当服用非选择性β受体阻滞剂时, 由于β2受体被阻断, 使支气管收缩, 增加呼吸道阻力, 诱发或加重支气管哮喘的急性发作。 5. 低血糖反应:β受体阻滞剂不影响胰岛素的降血糖作用, 但对正在使用胰岛素治疗的糖尿病患者, 使用β受体阻滞剂能延缓胰岛素引起低血糖反应后的血糖恢复速度, 即产生低血糖反应, 故糖尿病患者或低血糖患者应慎用此类药品。 6. 心血管系统不良反应:临床较为常见的心血管系统不良反应有低血压、心动过缓等。 β受体兴奋剂 β受体激动剂包括非选择性的β受体激动剂如异丙肾上腺素及选择性 心脏β1受体激动剂如多巴酚丁胺,选择性β2受体激动剂如沙丁胺醇、 叔丁、喘宁等。β2一受体,呼吸道主要是阶受体。呼吸道肠一受体能调节呼吸道多方面的功能,当其兴奋时,所产生的主要效应,均有利于缓解和消除哮喘。汗受体兴奋剂包括非选择性类(肾上腺素、异丙肾上腺素和麻黄碱)及选择性类,前者由于对俘,和β2 一受体均有兴奋作用,安全范围小、不良反应及禁忌证多,故现在一般不用其治疗哮喘病;后者因仅兴奋民一受体,与前者相比,后者具有抗哮喘作用强、作用时间长、安全范围大、不良反应小及给药方便(可吸人给药)等优点。故近年来国内外研制的抗哮喘的仔受体兴奋剂均为选择性的价一受体兴奋剂及其新剂型。此类药物虽可缓解哮喘症状,但除近来研制的福莫特罗和沙美特罗(salmeteroD 外,其他均无抗炎作用,而且久用可致阶受体数目减少和敏感性降低,功能减退,甚至加重气道高反应性及炎症而使哮喘恶化。目前,国外根据β一受体兴奋剂的起效快慢以及维持时间的长短分为以下四类:①起效迅速、作用时间长,如吸入型福莫特罗等;②起效缓慢、作用时间长,如吸人型沙美特罗,口服型班布特罗等;③起效缓慢、作用时间短,如口服型特布他林、沙丁胺醇等;④起效迅速、作用时间短,如吸人型特布他林、沙丁胺醇等。 近年来临床研究发现,长效β一受体兴奋剂福莫特罗和沙美特罗与吸人型糖皮质激素(布地奈德、氟替卡松)组成的复方吸人剂,对治疗哮喘急性发作和慢性持续性发作均有显著协同作用,现已在全球推广应用。目前大多数国内外专家均不主张单用β一受体兴奋剂控制哮喘症状。