《药品经营质量管理规范》释义（2016版）第六节校准与验证

药品经营质量管理规范释义（2016版）第一部分药品批发企业第六节　校准与验证概　述计量标准化管理和设施设备验证是药品经营质量管理的前提和保证，如果温湿度等计量不准确，设施设备运行状态不稳定，就没有真正的高质量、高效益的药品经营质量管理。2012版GSP新增《校准与验证》内容，吸收国外药品质量管理经验，贯彻药品经营质量风险管理和经营全过程的理念，强调校准和验证是药品经营质量保证的重要手段。验证内容为新增部分，验证概念的引入使我国药品流通质量管理标准更加接近国际规范要求。结合我国国情，其内容更趋于规范化、明细化，强调指导性、可操作性和可检查性。第五十三条　企业应当按照国家有关规定，对计量器具、温湿度监测设备等定期进行校准或检定。企业应当对冷库、储运温湿度监测系统以及冷藏运输等设施设备进行使用前验证、定期验证及停用时间超过规定时限的验证。【术语解读】1.校准：校准，是指在规定条件下，确定测量、记录、控制仪器或系统的示值（尤指称量）或实物量具所代表的量值，与对应的参照标准量值之间关系的一系列活动。在国家计量技术规范JJFl001—1998《通用计量术语和定义》中,校准被定义为:在规定条件下,为确定测量仪器或测量系统所指示的量值,或实物量具或参考物质所代表的量值,与对应的由标准所复现的量值之间关系的一组操作。也就是说,校准的主要功能是为了确定测量仪器的示值和标准值之间的关系(即示值误差)。校准结果既可给出被测量的示值,又可确定示值的修正值,校准也可确定其他计量特性,如影响量的作用。2.检定：是指查明和确认计量器具是否符合法定要求的程序。包括检查、测试、加标记和(或)出具检定证书。检定结束后必须判定该器具是否合格并给出合格的有效期。3.验证：是指对质量控制的关键设施设备或系统的性能、参数及使用方法进行系列试验、测试，以确定其适宜的操作标准、条件和方法，确认其使用效果。【条款释义】本条目的是保证药品储存和运输的温湿度环境符合《中华人民共和国药典（2010年版）》规定的标准。药品批发企业需要对其使用的计量器具、温湿度监测设备和监测系统、冷库、冷藏药品运输设备等进行校准或验证，确保设施设备运行正常，对出现的不正常现象要及时采取措施。一、本条的适应范围：1.需要校准或检定的设备（1）计量器具。药品批发企业日常使用设备中，计量器具主要有温湿度计、台秤、天平等。（2）温湿度监测设备。主要指药品批发企业用于监测库房、储存场所、运输设备等环境的温湿度计等，有固定位置监测设备，也有药品运输中使用的便携式温湿度记录仪器。温湿度计有干湿球式、水银式、表盘式、电子式等多种，其校准或检定的方法各不相同。2.需要验证的设施设备（1）冷库。这是药品批发储存冷藏、冷冻药品的主要设施，对其使用应该按照验证分类的要求分别验证。（2）储运温湿度监测系统。这是温湿度自动监测系统的验证。（3）冷藏运输设备。包括药品批发企业冷藏运输箱、冷藏车辆等，以及为冷藏运输服务冰柜等。二、验证的分类：按照本条对药品批发企业验证，一般分为三类：1.使用前验证。使用前验证应包括 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 确认、安装确认、运行确认和性能确认等。如对设备的规格、质量、操作方法等数据逐项进行安装确认；冷库、冷藏车的空载满载、极冷极热条件下的运行验证，以证明设备保障能力达到设定要求。在设施设备实际运行过程中还需根据不同季节，进行动态条件下的性能验证，如：储存环境的立体温度分布测试，寻找波动大的冷点和热点进行监控；冷藏车、冷藏/保温包装进行实际运输验证，每年需重复进行。对于冷库、储运的温湿度监测系统，包括温度报警系统性能的有效性进行确认性验证，每年至少一次。2.定期验证。需要验证的设施设备至少每年验证一次。3.停用时间超过规定时限的验证。验证合格的设施设备，停用超过3个月，因环境、规格材料、装载方式、装载量等影响温度的因素发生变化，或因设备维修后部分参数发生变更均应再验证，基于风险评估结果来确保再验证的合理性。三、基本要求：1.校准或检定、验证应由药品批发企业质量管理机构负责：（1）应具有校准或检定、验证相应岗位和岗位工作职责；（2）制定校准或检定、验证 制度 关于办公室下班关闭电源制度矿山事故隐患举报和奖励制度制度下载人事管理制度doc盘点制度下载 和规程；（3）拟定完善的校准或检定、验证工作 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ；（4）对校准或检定、验证的过程进行监督，对校准或检定、验证结果予以确认。对检定不合格设备应及时更换，对验证偏差及时采取措施；（5）对校准或检定、验证合格的设备应有相应标志。2.校准或检定、验证一般由企业自主实施，必要时可以委托有法定资质或药品监督部门认可的单位实施：（1）强制检定的计量器具必须由法定机构开展。《中华人民共和国计量法》第九条规定，“用于贸易结算、安全防护、医疗卫生、环境监测方面的列入强制检定目录的工作计量器具，实行强制检定”。参照《中华人民共和国强制检定的工作计量器具目录》，药品批发企业干湿球温湿度计、水银式温湿度计、各类台秤磅秤等衡器等属于强制检定范围，应由具备合法资质的计量检测机构承担，定期检定，完善检定档案，设备加贴检定标志。（2）用于校准或检定、验证的标准器应经法定机构检定合格，未经检定合格的，其校准或检定、验证结果应视同无效。（3）委托校准或检定、验证的开展。企业无计量或检定专业人员，委托法定计量检测机构或其他具有校准或检定、验证能力的单位的，应严格审核其资质，确保校准或检定、验证不流于形式。3.定期：最长不能超过1年，具体时间企业可以根据设施设备运行情况在制度中确定。【检查要点】一、现场检查内容1.检查企业应当校准或检定、验证的设施设备运行状况。2.核查校准或检定工作情况：（1）检查企业制定的计量工作制度、年度计量工作 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 、方案、标准操作规程、计量管理档案等。（2）检查设施设备台账。特别检查台账的完整性，放置于控温库、冷库、冻库，冰箱的温度记录仪、温湿度监控探头、手持测温仪、测温枪，验证中使用的各类电子温度记录仪，以及用于监控放置冷藏包装用蓄冷剂（冰排、冰袋）的冰箱和冷冻箱的温度计等应记录在台账中。企业应对所使用的计量器具、温湿度监测设备全部进行定期校准或检定。（3）对企业批准的校准或检定的方案实施情况进行评估。主要评估其：①校验点设置的科学性。根据冷库、冻库、冷冻冰箱等不同环境确立温湿度计的不同校验点，校验点所代表的监测范围应能覆盖仓库或设施设备的实际使用范围。如校验点代表0-10℃监测范围的温湿度计可适宜用于2-8℃冷库。②温度计的测温范围与使用范围的一致性。如冷冻库不能使用监测范围是＞0℃的温度计。③企业对所使用的计量器具、温湿度监测设备的检定应符合测量的精度要求；应能溯源到国际或国家标准的测量标准。（4）企业对校准或检定过的计量器具、温湿度监测设备应贴标识，校检合格的设备应贴合格标签，标签内容包括编号、品名和有效期；校检不合格的贴不合格标签。合格与不合格的计量设备应分开存放，不合格的计量设备不应出现在使用现场，以防止误用。（5）企业计量器具、温湿度监测设备的管理文件和记录应有相关人员签字，并归档。3.核查验证工作情况：（1）检查企业制定的年度验证主计划、方案，形成验证控制文件，建立验证标准操作规程。（2）检查企业确立预期的验证类型、时间，验证设施或设备名称、验证内容以及可接受的标准、验证所用设备、偏差的管理。（3）对企业验证内容的科学性进行评估，主要核查：①空载验证、满载验证、开门关门时限验证；②冬季和夏季极端温度情况的验证；③设备停用3个月以上重新启用的重新验证；④冷库改建或扩建后重新启用的重新验证；⑤最远距离的运输验证等；⑥冷（冻）库停电、断电情况下报警、接警方式及时限的验证；⑦冷藏药品包装箱从冷藏车辆移至冷（冻）库内时限的验证⑧冷藏药品装箱完备后移至冷藏车辆时限的验证。（4）验证数据应科学可靠，企业应做3次连续验证。凡是不能获得稳定连续的合格数据，验证方案应重新调整，进行再验证。对验证偏差数据应分析和评估，验证应有结论。二、现场检查方法1.检查企业是否有完备的校准或检定、验证用的设施设备；2.检查企业是否有具备校准或检定、验证资格的人员。对具体承担校准或检定、验证工作的人员进行现场考核；3.检查设施设备台帐，看企业校准或检定、验证是否有遗漏；4.检查企业校准或检定、验证的设备是否有标志，标志是否在有效期内；5.检查企业校准或检定、验证档案，对档案的完整性、真实性给予评价，对方案及其方案的合理性、方案实施等给予评估；对强制检定的，检查其档案的完整性。6.对委托校准或检定、验证的，检查校准或检定、验证的资质资料、双方签订的委托合同及委托事项等；检查校准或检定、验证实施单位对设施设备校准或检定、验证的方案、报告等；检查企业质量管理机构对委托校准或检定、验证结果的确认和应用。三、常见问题现象1.质量管理机构的工作职责、程序中对校准或检定、验证等无明确规定或内容，也未按期开展计量和验证实际工作。这是质量管理体系的系统性缺陷，有使冷链药品的存储、运输温度失于控制管理的风险。2.企业无实施校准或检定、验证的人员和设备，或委托的校准或检定、验证单位无资质，导致校准或检定、验证结果无效。3.未对计量器具、温湿度监测设备定期进行校准或检定；或使用检定不合格的计量器具、温湿度监测设备；或计量器具、温湿度监测设备等未进行标识。4.计量器具、温湿度监测设备有效鉴定日期已失效或鉴定范围温度范围不在使用范围之内。5.不按要求对计量器具、温湿度监测设备、冷库、储运温湿度监测系统以及冷藏运输等设施设备的校准、检定、验证、再验证、使用、日常管理、保养、维修、停用、报废等进行记录，记录有误差，记录签字不全，记录不按要求修改等。6.对强制检定的设备无鉴定证明而是校准报告。7.对计量器具、温湿度监测设备的误差、不确定度和修正值对测量结果的影响未予以考虑，并未采取有效措施。8.计量器具、温湿度监测设备等在使用过程中发现不符合要求的，未对以往检测结果的有效性进行评价和记录。并对其影响的活动采取适当的措施。9.验证无主验证计划、实施方案、验证报告，或未按计划实施验证。10.校准或检定、验证结果无质量管理机构确认。四、特别注意现象1.属于校准或检定范围内的设施设备应该全部检查。防止漏校、漏检，超期校检，过期不校不检。2.不能正确理解校准、校验、检定等概念，防止检定不合格的设备仍在使用。3.防止对冷藏药品质量有重大影响的活动采取不验证、假验证和验证不完全、不科学。第五十四条　企业应当制定验证相关 管理制度 档案管理制度下载食品安全管理制度下载三类维修管理制度下载财务管理制度免费下载安全设施管理制度下载 ，形成验证控制文件，包括验证方案、报告、评价、偏差处理和预防措施等。【术语解读】1.验证管理制度：是指规范验证的组织、验证计划的制定、方案制定、实施、评价等行为的文件。2.验证方案：是指为实施验证而制定的一套包括待验证系统或设备的简介、组织分工、验证目的、范围、可接受标准、采样方法、验证步骤、实施计划以及待填记录等内容的文件。3.验证报告：是指按照验证方案实施验证后，将详细的验证过程及数据记录于验证方案的预留记录中，完成阶段性以及最终评价和结论的文件。验证是指证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。4.偏差处理（Deviationhanding）：任何与已批准的质量标准、规定、条件、安全、环境等和生产全过程中各种相关影响因素不相符的情况，称为偏差。可分为重大偏差和次要偏差。重大偏差为导致或可能导致经营药品质量受到某种程度的影响，造成药品质量下降和不合格等严重违反GSP质量管理体系的事件。次要偏差为不影响经营药品质量的事件或临时性调整。【条款释义】本条是对验证文件系统和验证过程进行规定。1.验证必须有制度性规定，使企业的验证过程有章可循。2.必须建立验证控制文件系统，在符合要求的组织机构、职能人员、设施设备之间建立起一个稳妥的保证验证活动得以有效完成的、能够持续改进的文件体系。文件是质量保证系统的基本要素，企业应建立验证管理程序文件，规定相应的控制性文件内容。3.验证控制文件系统包括验证方案、报告、评价、偏差处理和预防措施等。4.验证结果能够在经营质量管理中应用。【检查要点】一、现场检查内容1.检查企业建立的验证质量管理文件，文件包括验证管理制度、标准操作规程。2.检查企业制定的年度验证主计划和验证方案。验证方案应全面完整，应设定预计的验证时间，验证设施或系统名称、验证内容以及可接受的标准，验证所用设备、偏差的分析要求。3.验证过程应严格按照验证方案实施。（1）检查验证实施的时间和方案是否符合经批准的预定时间和方案，如变更则需要提供变更时间、理由、批准文件等。（2）检查是否存在停用超过验证周期，未执行再验证就启用设备的。4.验证偏差应报告处理。（1）非重大偏差提出纠偏措施、修正方法；（2）重大偏差进行系统分析，找出原因加以改进，并启用重新验证措施。二、现场检查方法1.检查现场：（1）冷库、储运温湿度监测系统以及冷藏运输设施设备运行状况；（2）验证用设备完好性、有效性；（3）现场测试温湿度监测和报警系统。2.访谈冷库、储运温湿度监测系统以及冷藏运输设施设备使用人员和验证管理的质量管理机构人员、验证实施的技术人员等，了解验证的实施情况。3.查阅档案：（1）查阅验证相关制度、方案等，评定企业验证实施与制度规定的一致性；（2）查阅设备使用、保养和维修的相关记录；（3）检查验证档案，核查验证数据的真实性。4.对委托验证的，重点检查其资质和方案的合理性。三、常见问题现象1.企业未建立验证质量管理文件体系、未制定年度验证主计划和验证方案。2.企业验证相关制度不能科学严谨地指导验证控制文件的制定和实施；验证控制文件未全部包括验证方案、报告、评价、偏差处理和预防措施，或验证控制文件的内容明显存在不合理。3.验证过程发生偏差未处理。4.验证结论与记录数据不一致，或验证数据造假。四、特别注意事项1.验证文件的审批应由质量管理机构负责，审批人应具有相应资质。2.验证结论为不符合条件的设备应暂停使用，维修后重新验证，并提交暂停设备使用和验证计划的整改报告。3.要保证验证数据的真实性。应真实记录验证数据，对不符合预期的相关参数查找原因，进行再验证，并提供再验证的记录及报告。4.验证既包括冷库、储运温湿度监测系统以及冷藏运输设施设备的验证，也包括方法、条件、步骤及变更的验证。第五十五条　验证应当按照预先确定和批准的方案实施，验证报告应当经过审核和批准，验证文件应当存档。【条款释义】本条的目的是强调验证的实施，要求验证按照预先经企业质量管理机构审核确定和批准的验证方案执行。1.验证方案的确认应有完备的审批手续。这是保证验证有科学严谨的验证程序，这是做好验证工作的前提。2.验证实施必须严格遵循验证方案分步实施。如实施过程需要变更，需要履行相应的审批手续。3.验证报告需要履行审核和批准程序。验证过程、验证数据、验证结果等通过验证报告反映出来，验证报告需要经过质量管理机构的审核方可发布。4.验证资料，包括验证报告，应当按照档案管理制度立卷、归档，其保存期限既要考虑验证周期，也应符合技术档案保管期限要求。【检查要点】一、现场检查内容1.检查验证方案的设计与药品经营实际相符合的程度。以运输验证为例，需要验证能够覆盖最热季节及最远距离，而冷库验证实施时间没有选择极端季节；运输验证的时间应当达到企业实际药品运输的最长时间，实际药品运输时间最长为2天的，计划规定模拟验证或执行不能低于2天。2.检查验证数据的可靠性。（1）为确保验证工作的科学性，验证数据的可靠性，验证结果的认可应建立在连续3次合格的验证数据基础之上。（2）可运用的验证结果应与方案设计中的可接受标准一致。（3）出现偏差的可接受验证结果应分析验证所得数据进行风险评估，采取一定的预防措施加以纠偏。（4）不能获得连续稳定的合格数据，或不可接受的验证结论，应查找偏差原因，调整验证方案，重新进行验证。3.检查验证报告的审核和批准手续。4.检查验证文件的存档情况，并检查档案的保存期限。二、现场检查方法本条主要通过查阅验证档案方式进行检查。1.抽取企业库存冷藏药品峰值量与冷库容量比对，单次冷藏药品发运与冷藏药品运输验证资料印证；2.验证报告审批人资质与签字相符合；3.立卷、归档、保管的档案规范程度。三、常见问题现象1.验证文件未及时立卷、归档、保管，造成验证资料遗失、残缺或档案不完整。2.验证文件无明确保存期限。3.验证报告数据、验证现场记录数据、企业实际经营过程数据出现不一致，且无合理解释。四、特别注意事项1.重点检查企业是否存在抄袭其它企业制定的验证文件、假验证或者验证做假记录等现象。2.特别检查企业验证数据与实际经营数据的一致性，保证药品经营设施设备与企业实际经营规模相一致。第五十六条　企业应当根据验证确定的参数及条件，正确、合理使用相关设施设备。【术语解读】参数（parameter）：可供参考的数据，它是表示总体特征的量数。这里强调根据验证结论所设定设施设备运行的有效设定值。【条款释义】本条的目的是要确保验证结果得到应用。企业根据验证结果合理指导监控条件的设定，药品摆放位置的确定，确保设施、设备在经验证合格的条件下发挥效能，使药品质量在储存、转移和运输过程中得到保证。如冷库和冷藏车验证后获得的温度分布状况参数，应用于确认的冷、热波动点用于指导日常温度监控和储存位置设置；对出现的严重温度偏差应分析查找原因采取纠正与预防措施，确保药品质量的安全。【检查要点】一、现场检查内容1.检查验证结果确定的条件。查阅设施、设备的使用条件，如环境温度、地理位置等；查阅设施、设备的装载条件，如空载、满载；查阅设施、设备的设定条件，如温控系统的温度设定范围、报警限度、设备启停限度等。2.检查验证结果应用情况。重点检查验证结果是否书面通知使用部门并转化为企业的制度。3.检查企业根据验证结果制定验证后设备相应的标准操作规程。4.检查企业经验证合格的设施设备改变用途应的相关验证支持。5.出现重大偏差的验证结果应分析查找原因，并采取纠正和预防措施。二、现场检查方法1.查阅企业设备使用记录应与验证结果所确定的条件一致，重点核查验证报告中所载明的参数设置；2.查阅冷库、冻库和冷藏车验证后应获得温度分布图，现场检查该温度分布图所确认的冷热点与日常温度监控点的记录温度是否一致，该温度分布图应用于指导冷藏、冷冻药品的存放。3.查阅维修记录时间和设备启用时间，检查设备停用、维修后是否在使用前经过验证。对未验证投入使用的设备，检查使用期间的温度连读记录的有效性。4.现场演示：验证后确认的冷藏包装方法和现场的冷藏包装示意图、工作人员实际的冷藏包装操作应一致。三、常见问题现象1.验证的相关设备的使用不符合验证结果所确定的条件；2.随意扩大验证结论支持的使用范围；3.冷库和冷藏车验证后获得的温度分布图，所确认的冷热点与日常温度监控点不一致。4.报警设备的验证不能满足有现场声光报警、远程报警等。5.验证后确认的冷藏包装方法与冷藏包装的程序以及现场的冷藏包装示意图不一致性，进一步检查实际运输时的连续温度记录证明，也不能提供实际运输包装的温度数据。四、特别注意事项1.验证设备的使用一定是用符合要求的验证结果参数所指导的完好设备的使用。