对溶媒结晶法生产氨苄西林钠相关问题的探讨摘要:氨苄西林钠是临床应用较为广泛的广谱抗菌类药物,随着医药学的发展,探讨生产中的影响环节,不仅可以提高其生产质量,还能进一步降低药品生产的成本。关键词:氨苄西林钠应用及生产工艺溶媒结晶法相关问题探讨氨苄西林钠是第一代广谱半合成青霉素,自从上世纪六十年代开发和生产出来后,以其广谱、低毒、廉价和高效等特点在抗菌类药品市场上占据着重要的地位。随着医药技术的不断发展,氨苄西林钠全面通过工业化生产而获得,下面就对氨苄西林钠的生产问题进行探讨。1、氨苄西林钠的应用及主要生产工艺分析氨苄西林钠(Ampicillinsodium)化学名D-α氨基苄青霉素,是世界上第一个应用于临床的广谱半合成青霉素类药物,主要用于青霉素敏感的革兰氏阳性球菌、大肠杆菌、变形杆菌、产气杆菌及流感杆菌等感染,用于泌尿系统、呼吸系统、胆道、肠道等感染的治疗。其生产
方法
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有冻干法、喷干法、溶媒法等。目前,我国氨苄钠的生产有几种不同的生产工艺路线,各种工艺的特点及差异见表1。由上表可见,氨苄西林钠的生产方法有喷雾干燥法、冷冻干燥法和溶媒结晶法。由于生产方法的不同,氨苄西林钠活性成分在生产过程所受到的破坏也不尽相同。根据氨苄西林钠不耐酸、碱和热的特点,不难分析出,喷干法、冷干法由于需使用强碱剂氢氧化钠,加上喷干法要在较高温度下进行,β-内酰胺环容易遭到破坏而降解,所得到产品的含量、降解物质和色级等质量指标明显地要比溶媒结晶法产品的差。溶媒结晶法是用有机碱将氨苄西林溶解在有机溶剂中,加入含有钠离子的有机成盐剂,使其进行复分解反应,生成氨苄西林钠结晶,原料中所带来的以及各工序中产生的杂质可以通过结晶过程去除,因此产品具有纯度高、聚合杂质少、过敏反应低、稳定性好的优点。但是,二氯甲烷溶媒结晶法生产的氨苄西林钠在储存过程中,如果经过较长时间存放,经常会出现溶液澄清度不合格的现象,市场上反映比较强烈,严重地影响了溶媒结晶法生产氨苄西林钠的生产和销售。2、溶媒结晶法生产氨苄西林钠相关问题探讨溶媒结晶法是用有机碱将氨节西林钠溶解在有机溶剂中,加入含有钠离子的有机成盐剂,使其进行复分解反应,生产氨节西林钠结晶,然后通过抽滤、洗涤、干燥而得到氨苄西林钠,该法所生产的氨节西林钠具有产品质量高、杂质少、稳定性好等优点,另外,溶媒法氨节西林钠可与β-内酰胺酶抑制剂形成复合制剂而得到临床上更广泛的应用。2.1溶媒结晶法生产氨苄西林钠时二乙基己酸残留问题2.1.1影响二乙基己酸残留的因素2010版药典增加了氨节西林钠二乙基己酸的检验,并要求为0.8%以下。在实际生产中,溶媒法氨节西林钠二乙基己酸残留在0.4%一1.2%之间,达标率在89.5%以上,不能100%符合药典规定。2.1.2控制异辛酸钠溶液酸碱度生产上,采用氢氧化钠与二乙基己酸反应后减压蒸馏得到异辛酸钠溶液,制备时,在原配料比基础上,减少二乙基己酸加量,控制异辛酸钠溶液在适宜的酸碱度范围,这是降低二乙基己酸残留的最直接的办法。2.2溶媒结晶法生产氨苄西林钠时结晶的控制通过对氨苄西林结晶机理的分析,在采用溶媒结晶法生产氨苄西林钠时,为提高产品质量应提升结晶工艺。2.2.1晶种要求加入晶种能很好的控制氨苄西林晶体的形状、大小和均匀度,同时要求加入的晶种要有一定的形状、大小,而且比较均匀。对于氨节西林的晶种是否适宜是一个关键。2.2.2异丙醇的适量加人异丙醇在结晶过程的加入能够直接影响到产品的晶型。生产实践表明,在结晶过程中加入20%的(相对于结晶体积)异丙醇,使结晶过程中搅拌效果变得更好,晶型粗大、非常有利于下一步产品的洗涤和干燥。2.2.3搅拌速度控制搅拌能促进氨苄西林钠晶核生产速度,但当搅拌强度达到一定程度后,再加快搅拌效果就不显著了,相反还会打碎晶体,因此,搅拌速度在满足结晶过程对悬浮液混合均匀的基础上应尽可能地降低。3、溶媒结晶法制备氨苄西林钠的新工艺根据原因分析,反应剂异辛酸钠是引起浊度变化的主要原因,因此,必须从反应剂入手,寻找异辛酸钠的替代品。为保持溶媒结晶工艺制得的氨苄西林钠的质量优势,并结合自身的设备特点,所以工艺路线的开发仍确定在溶媒结晶层面。ATN法是目前溶媒结晶法生产氨苄西林钠较为先进的工艺。ATN工艺考虑在反应体系中有水的引入,虽然所得产品含量指标可能稍差,但产品的结晶晶型要好于无水溶媒结晶体系。ATN工艺
设计
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的出发点即为先用有机碱将氨苄西林溶解在有机溶剂中,再加入含有钠离子的成盐剂,并补入适量的水,使其进行复分解反应,然后加入一定量的溶剂生成氨苄西林钠结晶。基于这一思路,溶剂的选择应为强极性溶剂,对醇类、腈类、酮类等多种溶剂进行筛选,ATN溶剂表现出比较强的优势,在各种不同类型的成盐剂的情况下,无论是强、弱碱性钠盐均能实现反应效果,但有机钠盐反应完成后酸根以弱酸形式存在于溶液中,由于沸点高、不易挥发,所以残留也就较高;而无机钠盐反应后的离子易洗涤,通过工艺步骤能减少残留。所以,该工艺条件下选择无机钠盐更加合适。ATN工艺实现了对原异辛酸钠及二异丙胺的替代,产品质量状况良好,而且晶形实现了由原无定形状态到棒状晶体的转型,收率同时有明显提高,消耗大幅度降低。参考文献[1]杨京霞,李志浩,崔稚莉,孙天才.《降低溶媒法氨节西林钠中二乙基己酸残留量》[J].河北化工,2011(1).[2]王杰,刘新娜,侯建军,赵静,郝晓霞.《溶媒法合成氨节西林钠的工艺优选》[J].求医问药（下半月）,2011(7).
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