共识原版ESBLs应对策略：中国专家共识ppt课件

ESBLs应对策略：中国专家共识目录目的和意义ESBLs实验室检测3ESBLs流行概况12ESBLs治疗药物4ESBLs的经验治疗5不同感染部位的治疗6ESBLs感染的管理7目的和意义肠杆菌科细菌是临床感染性疾病中最重要的致病菌，耐药肠杆菌科细菌最重要的耐药机制是产生超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrumbeta-lactamases，ESBLs）。ESBLs是由质粒介导的2be、2ber，2de和2e类β-内酰胺酶；除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环酰胺类氨曲南；能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制。（国内常见CTX-M）针对产ESBLs肠杆菌科细菌引起感染如何进行早期诊断、合理治疗等已成为临床急需解决的重要问题。因此制定此共识为临床医生提供可以借鉴并具有一定操作性的指导意见，以进一步规范并提高我国在产ESBLs菌株感染诊治和防控的水平。三条高死亡率3常见产ESBLs菌株大肠埃希菌肺炎克雷伯菌产酸克雷伯菌变形杆菌俞云松..中华医学杂志，2006,86（9）:641-644.目录目的和意义ESBLs实验室检测3ESBLs流行概况21ESBLs治疗药物4ESBLs的经验治疗5不同感染部位的治疗6ESBLs感染的管理7ESBLs在各国流行情况日本3.1%俄罗斯47%德国1-5%印度76.8%DiagnMicrobiolInfectDis2001;41:183–189.JpnJAntibiot.2011Apr;64(2):53-95.EurJInternMed.2012Mar;23(2):192-5.各个国家和地区产ESBLs细菌的流行情况有很大的差异。日本、荷兰等国家产ESBLs细菌的发生率很低，而印度、俄罗斯等国家产可有高达50%以上的克雷伯菌属细菌产ESBLs[2,3]。GoossensH,MYSTICStudyGroup(Europe).MYSTICprogram:summaryofEuropeandatafrom1997to2000.DiagnMicrobiolInfectDis2001;41:183–189.YamaguchiK,IshiiY,IwataM,Nationwidesurveillanceofparenteralantibioticscontainingmeropenemactivitiesagainstclinicallyisolatedstrainsin2009.JpnJAntibiot.2011Apr;64(2):53-95.NasaP,JunejaD,SinghO,DangR,SinghA.Anobservationalstudyonbloodstreamextended-spectrumbeta-lactamaseinfectionincriticalcareunit:incidence,riskfactorsanditsimpactonoutcome.EurJInternMed.2012Mar;23(2):192-5.6我国ESBLs检出率高2005-2011CHINET细菌耐药性监测我国大陆地区ESBLs的检出率很高并呈逐年增长趋势。CHINET细菌耐药性监测[4-10]显示，2005年至2010年间大肠埃希菌ESBLs检出率从38.9%上升至56.2%；产ESBLs克雷伯菌属（肺炎克雷伯菌和产酸克雷伯菌）检出率从2005年的39.1%上升至2010年的43.6%；而奇异变形杆菌ESBLs检出率也从6%升至16%。2011年产ESBLs大肠埃希菌和克雷伯菌属检出率分别为（50.7％）和（38.5%）,有所下降。这些菌株主要为院内感染菌株。7社区感染产ESBLs细菌的比例 研究作者（年份） 产ESBLs大肠埃希菌（%） 产ESBLs肺炎克雷伯菌（%） HayakawaKetal(2013) 10.9 - LingTKetal(2006) 16 17 HawserSPetal(2009) 36 15.2 王辉等（2012） - 38.8 赵德军等（2008） 13.5 -AntimicrobAgentsChemother.2013Aug;57(8):4010-8.AntimicrobAgentsChemother.2006Jan;50(1):374-8.AntimicrobAgentsChemother.2009Aug;53(8):3280-4.中华结核和呼吸杂志.2012，35（2）:113-119中华医院感染学杂志.2008，18（11）：1627-1631社区获得的产ESBLs肠杆菌科细菌比例增多是产ESBLs菌流行病学的新特点。美国近期的调查显示，社区来源的产ESBLs大肠埃希菌占10.9%，并且已成为社区发生的血行感染和尿路感染的主要致病菌[11]。我国有关社区获得的产ESBLs菌流行病学资料较少。2002年中国7城市调查显示，成人社区获得性感染大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产ESBLs发生率分别为16%和17%[12]。2007年复杂性腹腔感染（SMART研究）显示社区获得的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产ESBLs检出率分别为36%和15.2%[13]。另外二项研究显示成人社区获得呼吸道感染中肺炎克雷伯菌产ESBLs发生率为38.8%[14]，社区获得性尿路感染中产ESBLs大肠埃希菌检出率为13．5％[15]。需正确应对社区获得产ESBLs菌株的感染。AntimicrobAgentsChemother.2013Aug;57(8):4010-8.8CTM基因型占ESBLs基因型的比例美国85.4%中国>70%AntimicrobAgentsChemother.2013Aug;57(8):4010-8.中华检验医学杂志.2004,27(9)：590-593JInfect.2007Jan;54(1):53-7.中华检验医学杂志2009;32(10)：1114-1119近10年中国CTX-M型ESBLs占ESBLs所有基因型的70%以上[16-18]。CTX-M-15型ESBLs比例明显上升[18,19]。携带CTX-M-15型ESBLs的细菌常常仅对碳青霉烯类、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等敏感性保持在80%以上.近年来，ESBLs基因型发生了较大变化。CTX-M型取代TEM、SHV型成为其主要ESBLs基因型。美国一项2010-2011年调查显示，CTX-M型在产ESBLs大肠埃希菌中占85.4%，CTX-M-15型ESBLs占CTX-M型的75.4%[11]。近10年中国CTX-M型ESBLs占ESBLs所有基因型的70%以上[16-18]。CTX-M-15型ESBLs比例明显上升[18,19]。携带CTX-M-15型ESBLs的细菌常常仅对碳青霉烯类、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等敏感性保持在80%以上[16,18]。9目录目的和意义ESBLs实验室检测2ESBLs流行概况31ESBLs治疗药物4ESBLs的经验治疗5不同感染部位的治疗6ESBLs感染的管理7CLSI推荐ESBSL检测方法 筛选方法 表型确证试验 纸片扩散法 微量肉汤稀释法 纸片扩散法 微量肉汤稀释法 对肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和大肠埃希菌抑菌圈：头孢泊肟≤17mm头孢他啶≤22mm氨由南≤27mm头孢噻肟≤27mm头孢曲松≤25mm奇异变形杆菌：头孢泊肟≤22mm头孢他啶≤22mm头孢噻肟≤27mm符合以上任何一项即可能产ESBLs 对肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和大肠埃希菌最低抑菌浓度（MIC）：头孢他啶≥2μg/mL氨曲南≥2μg/mL头孢曲松≥2μg/mL头孢噻肟≥2μg/mL头孢泊肟≥8μg/mL对奇异变形杆菌最低抑菌浓度（MIC）：头孢他啶≥2μg/mL头孢噻肟≥2μg/mL头孢泊肟≥2μg/mL提示菌株可能产ESBLs 头孢他啶和头孢他啶/克拉维酸、头孢噻肟和头孢噻肟/克拉维酸，两个组合中任何一组加克拉维酸比不加克拉维酸的抑菌环直径增大值≥5mm即为产ESBLs 头孢他啶和头孢他啶/克拉维酸、头孢噻肟和头孢噻肟/克拉维酸，两个组合中任何一组加克拉维酸比不加克拉维酸的MIC降低3个或3个以上稀释度即为产ESBLsClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.PerformanceStandardsforAntimicrobialSusceptibilityTesting:TwentiethInformationalSupplementM100-S19.CLSI,Wayne,PA,USA,2009.超广谱β-内酰胺酶能水解氧亚氨基头孢菌素类包括三、四代头孢菌素和氨曲南，酶活性能被克拉维酸等β-内酰胺酶抑制剂所抑制，基于这样的特点，人们建立了多种ESBLs表型检测方法，如美国临床和实验室标准协会（ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute，CLSI）推荐的ESBLs初筛和表型确证试验（表1）、双纸片协同试验、E试验法、三维试验等，也可采用分子生物学技术如PCR等进一步确认ESBLs类型。目前实验室通常采用CLSI推荐的方法，该方法仅适用于肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和大肠埃希菌，奇异变形杆菌只有在确信与临床有关时（如菌血症）才建议ESBL筛查。对其它细菌CLSI未做规定，确证试验阳性可认为菌株产ESBLs，但阴性不能排除产ESBLs。对于所有经确证产ESBL菌株，CLSI建议实验室应报告对所有青霉素类、头孢菌素类和氨曲南耐药[1]，而欧洲抗菌药物敏感试验委员会（TheEuropeanCommitteeonAntimicrobialSusceptibilityTesting，EUCAST）建议敏感修饰成中介，中介修饰成耐药[2]11CLSI和EUCAST部分头孢菌素对肠杆菌科细菌折点的变化 标准 2009 2010 CTX/CRO FEP CAZ ATM CTX FEP CAZ ATM EUCAST S ≤ 1 S ≤ 1 S ≤ 1 S ≤ 1 S ≤ 1 S ≤ 1 S ≤ 1 S ≤ 1 R > 2 R > 8 R > 8 R > 8 R > 2 R > 4 R > 4 R >4 CLSI S ≤ 8 S ≤ 8 S ≤ 8 S ≤ 8 S ≤ 1 S ≤ 8 S ≤ 4 S ≤ 4 R ≥ 64 R ≥ 32 R ≥ 32 R ≥ 32 R ≥ 4 R ≥ 32 R ≥ 16 R ≥ 16注：CTX,头孢噻肟；CRO,头孢曲松；FEP,头孢吡肟；CAZ,头孢他啶；ATM,氨曲南；S,敏感；R,耐药ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.PerformanceStandardsforAntimicrobialSusceptibilityTesting:TwentiethInformationalSupplementM100-S20.CLSI,Wayne,PA,USA,2010.EUCASTexpertrulesinantimicrobialsusceptibilitytesting.ClinMicrobiolInfect2013;19:141-160.最近，CLSI和EUCAST对部分头孢菌素对肠杆菌科细菌的折点进行了修订（表2），同时建议如果出于患者治疗的目的，实验室不必再进行ESBL的检测，根据新的折点解释和报告药敏结果，仅在流行病学调查时才需要检测ESBLs[3,4]。12对ESBLs实验室检测的建议目前国内大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中流行的ESBLs基因型主要为CTX-M型，对头孢噻肟和头孢曲松水解能力强，对头孢他啶和头孢吡肟也有水解能力，但按照CLSI折点和解释标准，将有相当部分产ESBLs菌株报告对头孢他啶和头孢吡肟敏感。需要注意的是EUCAST关于头孢他啶和头孢吡肟的折点与CLSI存在明显的差异，而且目前也缺乏足够的临床数据证明新折点能较好的预测临床疗效。CLSI和EUCAST将头孢菌素的折点降到1～4μg/ml比较狭窄的范围，对药敏方法准确性要求较高，而实验室通常采用自动化仪器报告MIC，可能会产生较大误差，E试验法准确性较高但限于成本难以在实验室常规开展。建议国内实验室可以根据CLSI新折点解释和报告药敏结果，但仍需常规检测和报告ESBLs，以指导临床合理选择抗菌药物。如果实验室未常规报告ESBLs检测结果，临床可根据CLSI初筛结果推测可能的产酶株。ScandJInfectDis2002;34:567–73.JAntimicrobChemother.2013May12.目录目的和意义ESBLs实验室检测2ESBLs流行概况41ESBLs治疗药物3ESBLs的经验治疗5不同感染部位的治疗6ESBLs感染的管理7产ESBL菌株所致感染的抗菌治疗原则早期进行病原诊断及药敏试验，确定患者是否存在产ESBL细菌感染；及时进行经验治疗：产ESBL细菌感染的经验治疗需要综合当地ESBL发生率、感染来源（医院或社区获得）、患者基础疾病及ESBL感染危险因素等，推测ESBL发生的可能性大小，从而 决定 郑伟家庭教育讲座全集个人独资股东决定成立安全领导小组关于成立临时党支部关于注销分公司决定 选用抗菌药是否需要覆盖产ESBL细菌；根据感染的严重程度选用抗菌药：对于重症感染如产ESBL细菌所致血流感染宜选用碳青霉烯类，轻中度感染也可根据药物敏感试验结果选用哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、头霉素类等；必要时进行联合用药：多数产ESBL细菌感染可单药治疗，严重感染患者也可联合用药如碳青霉烯类或喹诺酮类联合氨基糖苷类；根据患者的病理生理状况及抗菌药物药动学/药效学(PK/PD)特点，确定抗菌药的最佳给药方案，包括给药剂量、间期和疗程。ESBLs治疗药物 碳青霉烯类 在体外及体内对产ESBL菌株均具有高度抗菌活性，是治疗产ESBL菌株所致各种感染的最为可靠的药物。 β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂合剂 可用于产ESBL细菌轻中度感染的治疗，需增加给药剂量和用药频度。 头霉素类 仅用于产ESBL菌株所致的轻中度感染的治疗。 头孢菌素类 是否可用头孢菌素治疗体外药敏试验显示为敏感的产ESBL细菌感染，目前临床证据很少。至少不应以头孢菌素类治疗产ESBL细菌引起的严重感染。 氟喹诺酮类 不适用于产ESBL菌株的经验治疗，可用于尿路感染的治疗，亦可作为联合用药之一。 氨基糖苷类 可作为重症感染患者治疗的联合用药之一。 黏菌素和多黏菌素B 具有肾毒性和神经系统毒性，一般仅用于碳青霉烯类耐药菌株所致感染的治疗。 甘氨酰环素类 作为碳青霉烯类的替换药物，有推荐该药用于产ESBL菌株感染的治疗，但临床经验有限，有待更多的临床试验证实。 磷霉素 体外药敏显示对产ESBL大肠埃希菌具有良好抗菌活性，国际上推荐该药作为非复杂性尿路感染的选用药物 呋喃妥因 仅用于轻症尿路感染的治疗，或用于尿路感染的序贯治疗或维持治疗，也用于反复发作性尿路感染的预防用药，但长耐受性并不理想。碳青霉烯类在体外及体内对产ESBL菌株均具有高度抗菌活性，是治疗产ESBL菌株所致各种感染的最为可靠的药物。在产ESBL菌株为高度流行区域，对具有ESBL菌株感染高危因素的尿路感染和腹腔感染伴发重症脓毒症或脓毒性休克患者，经验治疗宜选用碳青霉烯类。社区获得性感染经验治疗如无需覆盖铜绿假单胞菌时，宜选用厄他培南，其潜在优势在于抗菌谱较窄，可避免对非发酵菌如铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的选择压力；而且可一次给药，适用于门诊患者。但厄他培南治疗产ESBL菌株感染的临床经验有限。医院获得性感染包括卫生保健机构相关性感染，通常需同时覆盖铜绿假单胞菌，应根据当地的流行病学资料、个体危险因素及疾病的严重程度决定是否选用。一般选用亚胺培南、美罗培南、帕尼培南或比阿培南近年来鲍曼不动杆菌和克雷伯菌属等细菌对碳青霉烯类耐药性的呈明显上升趋势，对于一些轻中度感染应考虑选用β内酰胺酶抑制剂合剂等抗菌药物。碳青霉烯类药物属时间依赖性抗菌药，宜增加每日给药次数或延长静脉滴注时间。美罗培南2g分4次给药（0.5g×4次）对于血流感染患者临床有效率（约60%）明显高于分2次给药（1g×2次）临床有效率（约30%）。美罗培南500mg静脉滴注3h给药方案的T＞MIC明显长于30min快速静脉滴注给药方案。β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂合剂体外药物敏感试验显示，产ESBL菌株对不同的复合制剂敏感性存在较大差异，对头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦敏感性较高，对阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦和替卡西林/克拉维酸的敏感率较。β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂合剂对部分基因型的ESBL无抑制作用，也可因其他机制表现为耐药，故不推荐作为产ESBL细菌感染的经验用药。β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂合剂可用于产ESBL细菌轻中度感染的治疗，需增加给药剂量。通常静脉给药，对于敏感菌株所致下尿路感染，也可口服阿莫西林/克拉维酸。该类药物给药方案的优化策略同碳青霉烯类，哌拉西林/他唑巴坦延长静脉滴注时间至4h，预期该药覆盖病原菌的MIC从2mg/L至16mg/L。头霉素类头霉素类对ESBL稳定，多数产ESBL大肠埃希菌和克雷伯菌属对头霉素类敏感，但耐药率高于碳青霉烯类、孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，可能与其他机制如外膜孔蛋白缺失或同时产AmpC酶有关。头霉素类易于诱导细菌产生诱导酶，而且对诱导酶不稳定，进而发生耐药。因此，头霉素类仅用于产ESBL菌株所致的轻中度感染的治疗。头孢菌素类第三代、第四代头孢菌素对产ESBL菌株的抗菌活性存在明显的接种效应，因此CLSI曾规定凡产ESBL菌株均视为对所有头孢菌素耐药，即使体外敏感也不推荐用于临床治疗。近年研究结果显示产ESBL菌株应用头孢菌素类治疗的临床疗效与细菌MIC值的相关性更为密切，而非是否产ESBL。2010年CLSI更改了肠杆菌科细菌对头孢菌素类药物敏感试验的判断标准，降低敏感折点的MIC值，略去ESBL确认试验。对于是否可用头孢菌素治疗体外药敏试验显示为敏感的产ESBL细菌感染，目前临床证据很少。至少不应以头孢菌素类治疗产ESBL细菌引起的严重感染。氟喹诺酮类产ESBL菌株通常对氟喹诺酮类耐药，尤其是大肠埃希菌，因此不适用于产ESBL菌株的经验治疗。如体外药物敏感实验显示敏感，可用于尿路感染的治疗，亦可作为联合用药之一。临床研究结果显示氟喹诺酮类治疗产ESBL菌株感染的疗效不及碳青霉烯类，此可能与MIC值较高以至于PK/PD不易达标有关。氨基糖苷类虽然产ESBL菌株通常携带氨基糖苷类耐药基因，但对该类药物的耐药率总体不高，尤其是阿米卡星和异帕米星。但该类药物具有耳肾毒性，而且体内分布并不理想。临床上氨基糖苷类药物可作为重症感染患者治疗的联合用药之一。黏菌素和多黏菌素B产ESBL菌株通常对碳青霉烯类敏感，某些产ESBL或AmpC菌株同时合并膜孔蛋白的丢失时，可表现为碳青霉烯类耐药。该类药物具有肾毒性和神经系统毒性，一般仅用于碳青霉烯类耐药菌株所致感染的治疗。甘氨酰环素类本类药物上市品种仅有替加环素，产ESBL菌株包括碳青霉烯类耐药菌株对其敏感性高，目前批准的临床适应证有腹腔感染、皮肤软组织感染和社区获得性肺炎。作为碳青霉烯类的替换药物，有推荐该药用于产ESBL菌株感染的治疗，但临床经验有限，有待更多的临床试验证实。本品在尿液中浓度较低，不用于治疗尿路感染；在常规剂量给药下血药浓度低，不用于血流感染的治疗。磷霉素体外药敏显示对产ESBL大肠埃希菌具有良好抗菌活性，二项开放研究结果显示治疗下尿路感染有效率达90%以上，国际上推荐该药作为非复杂性尿路感染的选用药物，对于下尿路感染可使用口服制剂磷霉素氨丁三醇。呋喃妥因产ESBL大肠埃希菌对其敏感性高，该药仅在尿液中可达有效浓度，故仅用于轻症尿路感染的治疗，或用于尿路感染的序贯治疗或维持治疗，也用于反复发作性尿路感染的预防用药，但长耐受性并不理想。16目录目的和意义ESBLs实验室检测2ESBLs流行概况51ESBLs治疗药物3ESBLs的经验治疗4不同感染部位的治疗6ESBLs感染的管理7ESBLs经验治疗的步骤危险因素 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 病情危重性判断个体化药物选择ESBLs感染的危险因素反复使用抗菌药物留置管道（包括中心静脉或动脉置管、经皮胃或空肠造篓管、导尿管等）既往曾有产ESBLs细菌感染反复住院（包括护理中心）曾入住ICU基础疾病（糖尿病、免疫功能低下等）呼吸机辅助通气等抗菌治疗是否需要覆盖ESBLs主要根据对危险因素的分析。如果患者不存在上述危险因素，针对肠杆菌科细菌引起的常见感染往往不需要覆盖ESBLs。否则，经验治疗需酌情考虑选择覆盖ESBLs的抗菌药物。抗菌治疗是否需要覆盖ESBLs主要根据对危险因素的分析。产ESBLs细菌感染的危险因素包括反复使用抗菌药物、留置管道（包括中心静脉或动脉置管、经皮胃或空肠造篓管、导尿管等）、既往曾有产ESBLs细菌感染、反复住院（包括护理中心）、曾入住ICU、老年人、基础疾病（糖尿病、免疫功能低下等）、呼吸机辅助通气等[3-6]。如果患者不存在上述危险因素，针对肠杆菌科细菌引起的常见感染往往不需要覆盖ESBLs。否则，经验治疗需酌情考虑选择覆盖ESBLs的抗菌药物。19病情危重性的判断标准依据国际脓毒症标准进行判断分为：脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克达到严重脓毒症和脓毒性休克的首选碳青霉烯IntJAntimicrobAgents2008;31(5):467-71.产ESBL细菌体外敏感的抗菌药物包括碳青霉烯类、β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、头霉素类等，具体药物选择时应判断病情危重性。产ESBL细菌体外敏感的抗菌药物包括碳青霉烯类、β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、头霉素类等，具体药物选择时应判断病情危重性。由于各系统重症感染的判断标准均不相同，临床上较难用统一的标准来界定是否为重症感染。但如果存在以下情况之一可按重症感染处理：①由感染引起的重症脓毒症或脓毒性休克；②特殊部位感染：如中枢感染、重症肺炎。PCT[7]、CRP等炎症指标正常对排除重症感染的预测价值高，如炎症指标显著升高，结合临床症状、体征，对重症感染的诊断也有一定价值。20病情严重程度的判断严重脓毒症由感染引起的下列任一情况：低血压乳酸升高充分液体复苏下尿量少于0.5ml/kg/h超过2小时肌酐超过176.8umol/LALL胆红素大于34.2umol/L血小板降低INR超过1.52012年国际严重脓毒症和脓毒症休克诊疗指南个体化药物选择产ESBL细菌引起的重症感染首选碳青霉烯类抗生素：社区获得感染推荐厄他培南；医院获得感染推荐亚胺培南、美罗培南或帕尼培南。非重症感染患者可选择β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂，如头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，二者治疗产ESBL细菌感染均需加大剂量。头霉素类并不作为治疗产ESBL细菌感染的一线药物选择，可用于产ESBL细菌感染的降阶梯治疗。抗菌治疗方案应该每日评估疗效，密切观察临床症状、体征的变化。经验治疗前、治疗中、治疗后均应积极采样送培养，尽可能获取病原学诊断，从而将经验治疗转换为目标治疗。产ESBL细菌引起的重症感染首选碳青霉烯类抗生素[1]，社区获得感染推荐厄他培南，医院获得感染推荐亚胺培南、美罗培南或帕尼培南。非重症感染患者可选择β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂，如头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，二者治疗产ESBL细菌感染均需加大剂量。头霉素类并不作为治疗产ESBL细菌感染的一线药物选择，可用于产ESBL细菌感染的降阶梯治疗[8]。抗菌治疗方案应该每日评估疗效，密切观察临床症状、体征的变化，重症患者需每日监测血炎症指标变化，非重症患者可每3-5天复查血炎症指标，根据患者症状、体征、血炎症指标及其他实验室检查结果综合决定是否可降阶梯，从而预防耐药发展、减少毒性、下降费用。经验治疗前、治疗中、治疗后均应积极采样送培养，尽可能获取病原学诊断，从而将经验治疗转换为目标治疗。22ESBLs经验治疗的推荐意见产ESBLs细菌常引起尿路感染、肝脓肿、胆道感染、腹膜炎、医院获得血流感染、医院获得中枢感染等；经验治疗需根据高危因素决定是否覆盖ESBLs；重症患者推荐应用碳青霉烯类抗生素，β-内酰胺/酶抑制剂需加大剂量使用。高危因素、严重程度23目录目的和意义ESBLs实验室检测2ESBLs流行概况61ESBLs治疗药物3ESBLs的经验治疗4不同感染部位的治疗5ESBLs感染的管理7不同感染部位的治疗血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系统及胸腔纵膈感染粒缺伴发热其他产ESBLs细菌在院内获得性血流感染中的地位2010年CHINET显示在14家医院送检血培养细菌中大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌检出率为15%和6.0%，分占阴性菌的第一位和第二位。其中产ESBLs株分别为50.7％和38.5％。2010年中国CHINET血流感染的病原菌分布及耐药性。中国感染与化疗杂志，2012;12:251-258产ESBLs肠杆科细菌在院内获得性血流感染中占有重要的地位。2010年CHINET显示在14家医院送检血培养细菌中大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌检出率为15%和6.0%，分占阴性菌的第一位和第二位[4]。其中产ESBLs株分别为50.7％和38.5％[5]。在ICU，中心静脉导管相关性血流感染是院内获得性血流感染的重要类型之一。国内研究显示在ICU内中心静脉导管相关性血流感染中，引起CRBSI的主要病原菌中肺炎克雷伯菌占11.1％、大肠埃希菌占7.4％[6]。产ESBLs的肠杆科细菌的血流感染明显增加早期治疗失败的几率和病死[7]。26产ESBLs菌感染的危险因素严重疾病长期住院有创性手术或操作之前的抗菌药物暴露ClinMicrobiolInfect.2012Jul;18(7):646-55.中华内科杂志，2012;51:366-370医院获得性血流感染有一部分为继发血流感染，下呼吸道、腹腔和中心静脉置管是最常见的原发部位。原发病的控制与血流感染的发生及预后密切相关。产ESBLs细菌引起的COSBI(社区发作血流感染)发生率ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.MicrobDrugResist.2011Jun;17(2):267-73.产ESBL细菌引起的社区发作血流感染（communityonsetbloodstreaminfection,COBSI）在全球范围均有报道[1,2]，但发生率低于医院感染。2010年西班牙报道[3]产ESBL大肠埃希菌引起社COBSI发生率为7.3%，其中87%为CTX-M型ESBL。2011年韩国报道[4]435例肺炎克雷伯菌引起的COBSI中，仅7.6%（33/435）分离到产ESBL菌株。产ESBL革兰阴性菌广泛存在于环境、动物及污染的食物中。例如，ESBL阳性菌株分别在城市河流（如英国伦敦的泰晤士河）、野海鸥[5,6]、家畜[7]中被分离到。令人担忧的是，产ESBL的革兰阴性杆菌还在超市出售的肉类中被检测到[8,9]。这些非医院环境中普遍存在的产ESBL细菌可能入侵人体引起感染。在入院患者的肠道中也发现产ESBL的肠杆菌科细菌定植[10]。28西班牙13家三甲医院2004.10~2006.1>6000,000病人产ESBL大肠埃希菌引起社区感染危险因素ClinInfectDis.2010;50(1):40-8.高危因素：年龄大于65女性医疗机构相关感染肝硬化阻塞性尿路疾病抗生素尤其是喹诺酮使用入住护理机构产ESBLs细菌血流感染的治疗 解剖学部位/诊断/特定情况 推荐治疗方案 辅助诊断或治疗方法及 说明 关于失联党员情况说明岗位说明总经理岗位说明书会计岗位说明书行政主管岗位说明书 首选方案 备选方案 院内获得血流感染 亚胺培南/美罗培南/帕尼培南0.5givq8h/q6h，或比阿培南0.6givq8h 头孢哌酮/舒巴坦2-3givq8h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h单用或联合氨基糖苷类（阿米卡星10-15mg/kgivqd）/磷霉素4givq8h 疗程至末次血培养阳性和症状体征好转后10-14d。治疗上应明确感染的来源，继发性血流感染要积极处理原发病灶，如血管内导管相关血流感染，应拔除导管，同时给予有效的抗菌药物治疗。头霉素类和氧头孢烯类可作为降阶梯治疗的备选药物。氨基糖苷类和磷霉素可作为联合用药选择，但目前缺乏循证医学依据证明产ESBLs细菌感染需要联合用药。β-内酰胺类严重过敏的患者可选择磷霉素联合氨基糖苷类治疗。 社区获得血流感染 厄他培南1givqd，亚胺培南/美罗培南/帕尼培南0.5givq8h/q6h，或比阿培南0.6givq8h 头孢哌酮/舒巴坦2-3givq8h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h （3）产ESBLs细菌血流感染的治疗对于血流感染，若处置不及时，病死率将明显升高。治疗上应明确感染的来源。继发性血流感染要积极处理原发病灶。如血管内导管相关血流感染，应拔除导管，同时给予有效的抗菌药物治疗。如何选择药物需结合当地的流行病学资料，患者之前用药情况、细菌药敏以及患者病情严重程度等综合考虑。近期发表的VardakasKZ等[12]关于碳青酶烯或其他药物比较治疗ESBLs菌血症的meta分析纳入21篇研究，1584患者，主要为大肠杆菌和肺炎克雷伯菌。碳青酶烯相对非β-内酰胺酶抑制剂复合制剂，不管目标性还是经验性治疗，病死率都明显降低。碳青酶烯相对β-内酰胺酶抑制剂复合制剂，二者治疗结果上则无明显差异，分析结果提示碳青酶烯是经验性治疗的首选，在耐药率低的区域，β-内酰胺酶抑制剂复合制剂也可作为选择。产ESBLs细菌血流感染抗菌治疗的疗程取决于患者感染严重程度、并发症、病原菌的耐药性。无植入物及免疫力正常的单纯血流感染，若治疗反应好，则抗感染治疗至末次血培养阳性和症状体征好转后10~14天。若出现迁徙性感染，应延长疗程，必要时进行外科手术干预。尽管ESBL阳性的COBSI发生率不高，但与ESBL阴性的COBSI相比，前者常导致治疗失败、死亡率增高和住院费用增多。意大利一项回顾性队列研究[11]表明针对产ESBL肠杆菌科细菌引起的血流感染，由于给予不合适的初始治疗导致死亡率升高3倍。因此，针对革兰阴性菌（尤其是肠杆菌科细菌）引起的COBSI，判断初始经验抗菌治疗是否需要覆盖ESBL至关重要，也就是需要明确ESBL阳性COBSI发生的危险因素。西班牙13家医院的一项病例对照研究[3]发现，医疗机构入住史、留置导尿管，抗菌药物暴露史是产ESBL大肠埃希菌导致COBSI的独立危险因素，在这些ESBL阳性COBSI病例中，初始经验治疗接受β-内酰胺/酶抑制剂或碳青霉烯类治疗的患者死亡率仅8%~12%，低于接受头孢菌素类或氟喹诺酮类的患者（分别为24%和29%）。而另一项肺炎克雷伯菌引起COBSI（2002年-2009年）的多变量分析研究中[4]发现，皮质类固醇的使用、经皮导管的留置和抗菌药物的暴露史与细菌产ESBL高度相关。事实上，无论是血流感染或是其他部位感染、社区发作感染或医院感染，产ESBL的危险因素是类似的[12,13,14]，包括抗菌药物的暴露史、皮质内固醇的使用、医疗机构入住史、留置经皮胃或空肠造篓管、深静脉置管、T管、气管插管等，也有个别报道与患者临床状态相关，如老年、移植、肝硬化、慢性阻塞性肺病等。产ESBL细菌的有效抗菌药物包括碳青霉烯类、β-内酰胺/酶抑制剂、头霉素类、氧头孢烯类等。社区发作血流感染患者应判断其病情危重性[15]，重症患者可直接使用碳青霉烯类抗生素，建议剂量为0.5g静滴q8h或q6h；轻中度患者可选择β-内酰胺/酶抑制剂（如头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦）进行治疗，但日剂量建议加大，头孢哌酮/舒巴坦推荐3g（2:1剂型）或2g（1:1剂型）静滴q8h，哌拉西林/他唑巴坦推荐4.5g静滴q6h。头霉素类和氧头孢烯类可根据药敏进行选择。阿米卡星和磷霉素体外药敏常提示敏感，可作为联合用药的选择。30产ESBLs细菌血流感染的治疗的推荐对于血流感染，若处置不及时，病死率将明显升高。治疗上应明确感染的来源。继发性血流感染要积极处理原发病灶。如血管内导管相关血流感染，应拔除导管，同时给予有效的抗菌药物治疗。如何选择药物需结合当地的流行病学资料，患者之前用药情况、细菌药敏以及患者病情严重程度等综合考虑。产ESBLs细菌血流感染抗菌治疗的疗程取决于患者感染严重程度、并发症、病原菌的耐药性。无植入物及免疫力正常的单纯血流感染，若治疗反应好，则抗感染治疗至末次血培养阳性和症状体征好转后10~14天。若出现迁徙性感染，应延长疗程，必要时进行外科手术干预。引起COBSI革兰阴性菌产ESBL比例不高，需根据高危因素决定是否覆盖ESBL；重症患者推荐应用碳青霉烯类抗生素，β-内酰胺/酶抑制剂需加大剂量使用。不同感染部位的治疗血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系统及胸腔纵膈感染粒缺伴发热其他尿路感染病原菌分离率我国尿路感染占社区感染的第2位，约占院内感染的20.8～31.7%王枢群，张邦燮.医院感染学.重庆:科学技术文献出版社重庆分社.1990年.中华医院感染学杂志,1998,8:121.中华泌尿外科杂志.2012;33(2):132-137.（1）尿路感染肠杆菌科临床地位尿路感染又称泌尿系感染，是肾脏、输尿管、膀胱和尿道等泌尿系统各个部位感染的总称，包括单纯性尿路感染和复杂性尿路感染，其中复杂性尿路感染往往有泌尿系的潜在基础疾病（解剖或功能方面）。我国尿路感染占社区感染的第2位，约占院内感染的20.8～31.7%[3，4]。尿路感染病原菌大肠埃希菌分离率最高（65.0%），其余依次为肠球菌（11.7%）、葡萄球菌（6.3%）、肺炎克雷伯菌（5.3%）、奇异变形杆菌（4.7%）、铜绿假单胞菌（3.0%）等。［5］33泌尿系感染大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产ESBLs的比例 地区 产ESBLs大肠埃希菌（%） 产ESBLs肺炎克雷伯菌（%） 北京（n=232） 52.3 43.8 海南（n=845） 68.8 49.1 浙江宁波（n=39） 53.8 -中华泌尿外科杂志.2012;33(2):132-137.国际检验医学杂志2012;3(16):1974-1977.中国卫生检验杂志2010；6:1319-1321.（2）产ESBLs菌株分离情况北京研究结果：在引起尿路感染的232株肠杆菌科细菌中，111株产ESBLs，占肠杆菌科细菌的47.8%。其中产ESBLs的大肠埃希菌52.3%，产ESBLs的肺炎克雷伯菌43.8%，产ESBLs的奇异变形杆菌14.3%。［5］2010~2011年海南省门诊和住院845例尿路感染患者中，大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产ESBLs检出率分别为68.8%和49.1%[6]。浙江宁波的研究表明：在引起社区获得性泌尿系感染的大肠埃希菌中，产ESBL菌株所占比例已超过一半,在39株大肠埃希菌中，产ESBL菌株有21株(53.8%)。34产ESBLs细菌尿路感染的治疗 解剖学部位/诊断/特定情况 推荐治疗方案 辅助诊断或治疗方法及说明 首选方案 备选方案 急性单纯下尿路感染（膀胱炎，尿道炎） 呋喃妥因100mgpotid，或磷霉素氨丁三醇6gpo单次 头霉素类2givq8h 头霉素类容易诱导细菌产生诱导酶，仅可以用来治疗产ESBLs菌株引起的一般感染。 急性非复杂性上尿路感染（急性肾盂肾炎） 厄他培南1givqd，或哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h 亚胺培南/美罗培南/帕尼培南0.5givq8h/q6h，或比阿培南0.6givq8h 退热24-48h抗菌药物可改为口服（呋喃妥因或磷霉素氨丁三醇），总疗程2周左右。 复杂性尿路感染 亚胺培南/美罗培南/帕尼培南0.5givq8h/q6h，或比阿培南0.6givq8h 哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h 尽可能解除尿路梗阻，如留置导尿，尽可能拔除。疗程2-3周，部分难治性患者需要间断治疗2-3个疗程。如果存在肾周脓肿，需要充分引流（穿刺或切开）。（3）治疗由产ESBLs耐药细菌引起的尿路感染呈逐年上升趋势，如果患者存在产ESBL细菌易感因素及基础疾病者出现尿路感染，可选择能覆盖ESBL菌的含三唑巴坦、舒巴坦或克拉维酸的复合制剂、头霉素类、呋喃妥因或磷霉素类，重症感染可选择碳青霉烯类。[8]并应及时作细菌培养，最好能结合药敏试验由经验治疗过渡到目标治疗。磷霉素在尿液中具有很高的浓度，对大肠埃希菌的抗菌活性在90%以上，与其他抗菌药物无交叉耐药的优势，可作为治疗单纯性下尿路感染经验用药的首选药物。口服磷霉素氨丁三醇治疗产ESBLs大肠埃希菌引起的下尿路感染的临床有效率为93.8%，可作为轻、中度单纯性尿路感染的选择药物之一。对于伴有菌血症的重症产ESBLs肠杆菌感染，首选的药物为碳青霉烯。如果是社区获得性重症尿路感染，可选择厄他培南；对于医院获得性重症尿路感染：宜首选亚胺培南/美罗培南。当然，由产CTX-M型ESBLs(CTX-M-3,CTX-M-14,或者CTX-M-27)肠杆菌泌尿系感染引起的菌血症，如果不伴有感染中毒性休克，有研究表明：头孢他啶（有效率85.7%），头孢哌酮／舒巴坦（有效率71.4％）与亚胺培南（有效率87.5%）相当。［10］35不同感染部位的治疗血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系统及胸腔纵膈感染粒缺伴发热其他腹腔感染的治疗时机腹腔感染强调早期治疗，研究表明，抗生素治疗延迟一小时，病死率可能增加7%。一旦患者被诊断或疑为腹腔感染，应尽快开始抗感染治疗。伴感染性休克者,应立即给予抗感染治疗，无感染性休克的患者,应在急诊开始抗感染治疗需要对感染病灶进行外科干预者，最好在外科手术开始之前，给予足够的抗感染药物治疗。产ESBLs细菌腹腔感染的治疗 解剖学部位/诊断/特定情况 推荐治疗方案 辅助诊断或治疗方法及说明 首选方案 备选方案 原发性腹膜炎（多见于肝硬化腹水病人） 头孢哌酮/舒巴坦2-3givq8h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h 头霉素类2givq8h，或厄他培南1givqd - 继发性腹膜炎（多见于腹腔脏器穿孔） 亚胺培南/美罗培南/帕尼培南0.5givq8h/q6h，或比阿培南0.6givq8h 头孢哌酮/舒巴坦2-3givq8h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h，或厄他培南1givqd 大多需要手术治疗。腹腔脓肿形成者关键是充分引流。 急性胆囊炎，胆管炎 头孢哌酮/舒巴坦2-3givq8h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h，或厄他培南1givqd 亚胺培南/美罗培南/帕尼培南0.5givq8h/q6h，或比阿培南0.6givq8h 伴有胆道梗阻者必须充分引流（手术或置管）。 肝脓肿 头孢哌酮/舒巴坦2-3givq8h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h，或厄他培南1givqd 亚胺培南/美罗培南/帕尼培南0.5givq8h/q6h，或比阿培南0.6givq8h，或厄他培南1givqd 充分引流（经皮穿刺抽液或手术）。 胰腺炎并发感染 头孢哌酮/舒巴坦2-3givq8h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h，或厄他培南1givqd 亚胺培南/美罗培南/帕尼培南0.5givq8h/q6h，或比阿培南0.6givq8h，或头霉素类2givq8h， 抗菌药物预防急性胰腺炎并发感染的有效性尚无定论，如果用药，一般不超过2周。（2）抗菌药物选择对于产ESBL肠杆菌科细菌所致的腹腔感染，特别是肺炎克雷伯菌和肠杆菌属，用碳青霉烯类药物进行治疗为最佳选择，如亚胺培南、美罗培南或厄他培南。产ESBLs的大肠埃希菌对哌拉西林/他唑巴坦和阿米卡星的敏感性较高，对于产ESBLs的大肠埃希菌所致的轻至中度腹腔感染，可单用哌拉西林/他唑巴坦或阿米卡星联合甲硝唑联合治疗。在欧洲，除非病原学培养结果排除了ESBL，否则应经验性使用亚胺培南、美罗培南或阿米卡星进行经验性治疗。需要注意的是，碳青霉烯类药物的使用可能会增加铜绿假单胞菌及其他非发酵糖革兰阴性菌的耐药性，多样化地使用抗菌药物可能减少这种情况的发生，替加环素也可用于产ESBL肠杆菌所致腹腔感染的治疗，但同样对铜绿假单胞菌存在选择压力。具体用法如下：轻至中度腹腔感染：哌拉西林/他唑巴坦4.5givq8～6h，或头孢哌酮/舒巴坦2～3givq12～8h，或厄他培南1givq24～12h，或阿米卡星0.4givqd+甲硝唑500mgivq8h；重度腹腔感染：亚胺培南/西司他丁0.5givq8～6h，或　美罗培南1givq8h，或帕尼培南/倍他米隆1givq12h。38抗菌药物治疗疗程对于无基础疾病，无弥漫性腹膜炎，且感染病灶得到有效控制或清除的腹腔感染，抗菌药物的使用疗程通常为4～7天。对于有复杂因素或有严重基础疾病（如肿瘤等）、免疫缺陷、并发多器官功能衰竭、或感染病灶（如脓肿）没有得到有效控制或清除的患者，可延长疗程，待腹腔感染的症状和体征消失再停止抗菌治疗。产ESBLs菌株所致的腹腔感染通常病情较重，治疗时间需要延长。（3）抗菌药物治疗疗程对于无基础疾病，无弥漫性腹膜炎，且感染病灶得到有效控制或清除的腹腔感染，抗菌药物的使用疗程通常为4～7天。研究表明延长抗菌药物治疗时间对远期预后没有影响。对于有复杂因素或有严重基础疾病（如肿瘤等）、免疫缺陷、并发多器官功能衰竭、或感染病灶（如脓肿）没有得到有效控制或清除的患者，可延长疗程，待腹腔感染的症状和体征消失再停止抗菌治疗。产ESBLs菌株所致的腹腔感染通常病情较重，治疗时间需要延长。中山医科大学感染性疾病中心对ESBLs所致的社区获得性腹腔感染进行回顾性分析，85例患者平均住院时间为24.3天。39抗菌药物的腹腔内使用静脉使用抗菌药物及清除感染病灶是治疗腹腔感染的关键。许多抗菌药物经静脉给药后在腹腔内能达到有效的抗菌浓度，且腹腔内给药可能增加感染机会，并造成给药部位的局部炎性刺激，因此，一般不推荐腹腔内注射抗菌药物。不同感染部位的治疗血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系统及胸腔纵膈感染粒缺伴发热其他610例HAP患者细菌分离情况HAP中肠杆菌科细菌所占比例升高，肺炎克雷伯菌是第4位的原因。中华结核和呼吸杂志.2012,29:739-746产ESBLs细菌呼吸系统及胸腔纵膈感染的治疗 解剖学部位/诊断/特定情况 推荐治疗方案 辅助诊断或治疗方法及说明 首选方案 备选方案 呼吸系统及胸腔纵膈感染 肺炎 厄他培南1givqd，或头孢哌酮/舒巴坦2-3givq8h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h 亚胺培南/美罗培南/帕尼培南0.5givq8h/q6h，或比阿培南0.6givq8h，或头霉素类2givq8h 肺脓肿 亚胺培南/美罗培南/帕尼培南0.5givq8h/q6h，或比阿培南0.6givq8h 头孢哌酮/舒巴坦2-3givq8h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h，可联合氨基糖苷类 脓胸 亚胺培南/美罗培南/帕尼培南0.5givq8h/q6h，或比阿培南0.6givq8h 头孢哌酮/舒巴坦2-3givq8h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h，单用或联合氨基糖苷类（阿米卡星10-15mg/kgivqd） 尽早进行胸腔闭式引流。适时外科手术治疗。肠杆菌科细菌是下呼吸道标本中分离的主要病原体，我们需要面对的问题是：在下呼吸道标本分离出肠杆菌科细菌时，我们是否必须按照培养结果应用抗菌药物；而下呼吸道感染和胸膜腔感染起始的经验性治疗，什么时候需要覆盖肠杆菌科的细菌，什么时候需要覆盖产ESBLs的肠杆菌科细菌。下呼吸道的标本，除了我们认为有意义的无菌标本如防污染的支气管毛刷、防污染的支气管灌洗等以外，痰液标本易被口咽部细菌污染，我们判断其临床意义，必须区分污染、定植和感染3种情况。不合格痰标本，或单次分离阳性而没有临床表现的标本需考虑污染菌；合格痰标本、多次分离出同一细菌、没有相应的临床感染表现考虑为定植菌；合格痰标本、多次分离同一细菌、有相应的临床感染表现考虑感染菌可能。考虑污染菌的患者无需处理，但仍然应该检测痰培养；考虑定植菌的患者，一般不需要给于抗菌药物治疗，但应该持续检测，并作为下一次出现感染时临床起始治疗的依据；考虑感染菌的患者，在起始治疗不佳的情况下可以作为换药的依据，而在起始治疗有效而没有证据表明起始治疗的选择存在重大失误的情况下，可以保持原来的治疗方案，而继续随访痰培养的结果。无论是CAP还是HAP，单就临床特征并不能判断肠杆菌科细菌的感染，即使如经典的Friedländer肺炎。通常情况下需要住院但不需要入ICU有基础心肺疾病的老年CAP、需要住院但不需要入ICU的COPD急性加重、早发的HAP国内外指南推荐起始经验性治疗覆盖肠杆菌科的细菌，但并不覆盖产ESBLs肠杆菌科细菌；在重症CAP和晚发HAP需要覆盖非发酵菌如铜绿假单胞菌时，由于推荐碳青霉烯类或选择β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂如哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦事实上同时覆盖了产ESBLs的肠杆菌科细菌，但如果选用头孢他啶或头孢吡肟，在治疗产ESBLs的肠杆菌科上就显得不足。事实上，目前国内外的下呼吸道感染指南，并没有单就覆盖产ESBLs肠杆菌科细菌作出分层，因此在我们考虑有肠杆菌细菌感染可能时，需要评估产ESBLs的风险。尽管临床文献得出了许多产ESBLs的危险因素，但最基本的无非是2条，一是抗生素暴露，最主要的是含甲氧亚氨基的β-内酰胺类抗生素[10]，如头孢呋辛、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶和氨曲南，无论是CAP还是HAP，先前均可以有抗生素暴露的病史；二是产ESBLs肠杆菌流行医疗机构的暴露，除了HAP和VAP，HCAP一般也存在医疗机构的暴露。符合2的情况在初始治疗上需要覆盖产ESBLs肠杆菌科的抗菌药物，同时也需要评估是否需要覆盖其他耐药菌；符合1的情况，在初始治疗上需根据抗生素暴露的种类、强度、频率审慎考虑是否需要覆盖产ESBls肠杆菌科细菌，推荐起始治疗尽量选择β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂如头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦以减少碳青霉烯类的暴露，或者选择不覆盖假单胞菌的碳青霉烯类如厄他培南，待培养结果后根据治疗反应调整用药。肠杆菌科细菌很容易在下呼吸道分离到，持续培养阴性，应调整治疗方案。43产ESBLs细菌呼吸系统及胸腔纵膈感染的治疗的推荐 下呼吸道标本 定义 推荐 污染 不合格痰标本，或单次分离阳性而没有临床表现的标本 无需处理，但仍然应该检测痰培养 定植 合格痰标本、多次分离出同一细菌、没有相应的临床感染表现 一般不需要给于抗菌药物治疗，但应该持续检测，并作为下一次出现感染时临床起始治疗的依据 感染 合格痰标本、多次分离同一细菌、有相应的临床感染表现 在起始治疗不佳的情况下可以作为换药的依据，而在起始治疗有效而没有证据表明起始治疗的选择存在重大失误的情况下，可以保持原来的治疗方案，而继续随访痰培养的结果。肠杆菌科细菌是下呼吸道标本中分离的主要病原体，下呼吸道的标本，除了我们认为有意义的无菌标本如防污染的支气管毛刷、防污染的支气管灌洗等以外，痰液标本易被口咽部细菌污染，我们判断其临床意义，必须区分污染、定植和感染3种情况。产ESBLs细菌呼吸系统及胸腔纵膈感染感染的治疗的推荐 危险因素 推荐 抗生素暴露，最主要的是含甲氧亚氨基的β-内酰胺类抗生素，如头孢呋辛、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶和氨曲南 在初始治疗上需根据抗生素暴露的种类、强度、频率审慎考虑是否需要覆盖产ESBls肠杆菌科细菌，推荐起始治疗尽量选择β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂如头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦以减少碳青霉烯类的暴露，或者选择不覆盖假单胞菌的碳青霉烯类如厄他培南，待培养结果后根据治疗反应调整用药。 产ESBLs肠杆菌流行医疗机构的暴露 初始治疗上需要覆盖产ESBLs肠杆菌科的抗菌药物，同时也需要评估是否需要覆盖其他耐药菌不同感染部位的治疗血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系统及胸腔纵膈感染粒缺伴发热其他粒缺伴发热的定义 概念 定义 中性粒细胞缺乏 绝对中性粒细胞计数（ANC）＜0.5×109/L，或预期48小时后ANC减少至＜0.5×109/L 严重中性粒细胞缺乏 ANC＜0.1×109/L 粒缺伴发热 中性粒细胞缺乏患者单次口温测定≥38.3℃，或≥38.0℃持续超过1小时。但是对于一般情况不佳的患者，尤其是老年患者应重视感染时可能无发热或者低体温表现。流行病学10%-50%的实体瘤患者和＞80%的造血系统恶性肿瘤患者在≥1个疗程化疗后会发生与中性粒细胞缺乏有关的发热。在国内的医疗条件下，当出现中性粒细胞缺乏时，感染发生率可能达到95.3%-98.1%。血液肿瘤患者出现粒缺伴感染中，ESBLs阳性大肠埃希菌和克雷伯菌属阳性率分别达到50-60%和40-50%，死亡率高达11.0%。危险度分层 危险度 定义 高危患者 符合以下任一项标准均被认为是高危患者，应首选住院经验性应用静脉抗菌治疗：一、严重中性粒细胞缺乏（ANC＜0.1×109/L）或预期中性粒细胞缺乏持续＞7天。二、有下列任何一种医学合并症，包括但并不限于：1.血液动力学不稳定；2.口腔或胃肠道粘膜炎，吞咽困难或引起严重的腹泻；3.胃肠道症状，包括腹痛、恶心和呕吐，或腹泻；4.新发的神经系统改变或精神状态；5.血管内导管感染，尤其是导管隧道感染；6.新出现的肺部浸润或低氧血症，或有潜在的慢性肺部疾病。三、肝功能不全（定义为转氨酶水平＞5倍正常值）或肾功能不全（定义为肌酐清除率＜30ml/min)。 低危患者 中性粒细胞缺乏预期在7天内消失，无活动性合并症，同时肝肾功能稳定。注：不符合严格低危标准的任何患者均应按照高危患者指南进行治疗粒缺伴产ESBLs细菌感染的治疗原则去除产ESBLs细菌产生的诱因，尽快缩短粒缺时间。及时拨除各种侵入性导管（如外周静脉置管PICC，中心静脉置管等）、尽量缩短住院时间、严格广谱抗菌药物的使用等。做好手卫生及多重耐药菌的消毒，减少院内传播。推荐对每位发热和中性粒细胞减少的患者在出现临床表现后立即应用经验性抗菌药物治疗，以防止感染扩散和病情恶化。抗生素的选择应该覆盖产ESBLs细菌。推荐使用的抗菌药物包括碳青霉烯类联合氨基糖苷类抗生素（特别是高危患者），也可以根据药敏试验和病情选择酶抑制剂复合制剂、头霉素类等联合氨基糖苷类抗菌药物或氟喹诺酮类。粒缺伴产ESBLs细菌感染的治疗推荐方案 解剖学部位/诊断/特定情况 推荐治疗方案 辅助诊断或治疗方法及说明 首选方案 备选方案 高危患者 亚胺培南/美罗培南/帕尼培南0.5givq8h/q6h，或比阿培南0.6givq8h 头孢哌酮/舒巴坦2-3givq8h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h，联合氨基糖苷类（阿米卡星10-15mg/kgivqd）/磷霉素4givq8h 符合以下任一项标准认为是高危患者：（1）ANC＜0.1×109/L或预期中性粒细胞缺乏持续＞7天。（2）有下列任何一种医学合并症，包括但并不限于：①血液动力学不稳定；②口腔或胃肠道粘膜炎，吞咽困难或引起严重的腹泻；③胃肠道症状，包括腹痛、恶心和呕吐，或腹泻；④新发的神经系统改变或精神状态；⑤血管内导管感染，尤其是导管隧道感染；⑥新出现的肺部浸润或低氧血症，或有潜在的慢性肺部疾病。（3）肝功能不全（定义为转氨酶水平＞5倍正常值）或肾功能不全（定义为肌酐清除率＜30ml/min) 低危患者 头孢哌酮/舒巴坦2-3givq8h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h 头霉素类2givq8h，单用或联合氨基糖苷类（阿米卡星10-15mg/kgivqd）/磷霉素4givq8h 对于危险度分层为高危的患者，推荐使用碳青霉烯类联合氨基糖苷类抗生素（包括阿米卡星、妥布霉素等）。对于危险度分层为低危的患者，可以选择β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂（如头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦等），或者选择头霉素类抗菌药物（头孢美唑和头孢西丁）联合氨基糖苷类抗生素进行治疗。根据上述治疗原则选择的抗感染治疗方案，应持续用于至少整个中性粒细胞减少期间（直至中性粒细胞绝对值计数≥0.5×109/L），如临床需要（如伴有重症肺部感染、导管感染、或之前曾出现过血流动力学不稳定的患者等），用药时间可再延长（具体根据患者病情决定）。对于有临床或微生物学感染证据的患者，疗程取决于特定的微生物和感染部位。有持续性发热但无明确来源、血液动力学不稳定的中性粒细胞缺乏患者，如果针对产ESBLs肠杆菌科细菌抗感染治疗效果不佳，应将抗感染方案扩展至确保能足够覆盖可能产生其他耐药机制的革兰阴性菌和革兰阳性球菌以及厌氧菌和真菌等。51不同感染部位的治疗血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系统及胸腔纵膈感染粒缺伴发热其他盆腔和中枢感染的治疗推荐 解剖学部位/诊断/特定情况 推荐治疗方案 辅助诊断或治疗方法及说明 首选方案 备选方案 盆腔感染 头孢哌酮/舒巴坦2-3givq8h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h 亚胺培南/美罗培南/帕尼培南0.5givq8h/q6h，或比阿培南0.6givq8h，或厄他培南1givqd，或头霉素类2givq8h 中枢感染 美罗培南或帕尼培南1givq6h或2givq8h 头孢哌酮/舒巴坦3givq6h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h，单用或联合磷霉素4givq8h 脑脓肿如>2.5cm，应尽可能手术引流。目录目的和意义ESBLs实验室检测2ESBLs流行概况71ESBLs治疗药物3ESBLs的经验治疗4不同感染部位的治疗5ESBLs感染的管理6ESBL之抗生素管理策略1、持续不断开展抗菌药物合理应用的教育和继续教育，从总体上减少抗生素使用同时，提高抗生素合理使用水平。2、高ESBL发生率的背景下引导头孢菌素、特别是三代头孢菌素临床合理应用3、努力实现产ESBL细菌感染治疗的多样性4、针对ESBL的爆发流行之治疗性替代(therapeuticsubstitution)1.1、正确的诊断室是正确治疗的前提。任何疾病的治疗都应以正确的诊断为前提，感染性疾病理当如此。但感染病的临床多样性和复杂性使其正确诊断并非易事，唯有不断努力才能不断提高我们的诊断水平。1.2、努力实现经验性治疗和目标治疗的统一。感染病，特别是重症者，其早期充分治疗决定疾病预后，因此，经验性治疗占有重要地位。但是临床医生必须为从经验性治疗向目标治疗过度创造条件。这就要求我们在经验治疗前为微生物科提供高质量的标本。一个高质量标本的微生物学结果会对从经验治疗向目标治疗过度提供重要的依据。1.3、努力做到耐药背景下经验性抗感染治疗的个体化。临床医生应该努力培养“评估病原体”和“评估耐药性”的能力。“估计病原体”的能力就是要求我们在了解和掌握感染部位病原学流行病的基础上、结合病人的特殊修正因子对病原学作出个体化评估，并在此基础上努力培养从病原学角度认识感染性疾病的能力，尽力避免动辄覆盖“所有病原体”的尴尬。“评估耐药性”就要求我们必须了解细菌耐药性监测的流行病学结果，并在此基础上对发生耐药菌感染当地危险因素进行分层诊断，如此方能做到耐药时代的个体化治疗。2、高ESBL发生率的背景下引导头孢菌素、特别是三代头孢菌素临床合理应用众所周知，ESBL是随着三代头孢菌素的使用而发生和发展的，甚至可以说没有三代头孢菌素就没有ESBL。因此在ESBL高发生率的背景下引导三代头孢菌素的合理应用十分重要。2.1、选择性使用三代头孢菌素治疗非ESBL介导的多重耐药菌感染。研究表明社区感染中MDR革兰阴性杆菌感染的主要危险因素[1]包括高龄、误吸(对于肺炎而言)、基础内科疾病、过期一年内多次(>2次)住院、先期手术、住LTCF、长期血液透析、实体脏器移植、特别是过去三个月内使用任何静脉抗生素(特别是FQ和二、三代头孢菌素)。对于医院获得性感染，发生MDR菌感染的危险因素[2]包括过去3个月内使用抗生素、晚发性医院感染、所在医院单元MDRO发生率高以及免疫抑制性疾病和治疗。值得注意的是，这些预测MDRO感染危险因素的阳性预计值不高，而其阴性预计值较高。因此，用好其阴性预计值对于引导三代头孢菌素用于治疗非MDRO感染的治疗十分有益。2.2、限制三代头孢菌素在围手术期预防用药的使用。有研究[3]比较了头孢曲松与其它头孢菌素对于SSI预防效果的结果表明，对污染手术头孢曲松优于其他头孢菌素,对其他手术,则无显著差异。因此应该限定包括头孢曲松在内的三代头孢菌素只用于污染手术的预防用药。考虑到头孢曲松的长半衰期特性，对于需要术中追加抗生素者也可以考虑使用。3、 努力实现产ESBL细菌感染治疗的多样性众所周知，碳青霉烯在ESBL介导的多重耐药肠杆菌科细菌所致重症感染中具有最重要的地位。但有研究表明，酶抑制剂复合制剂也发挥一定的作用，相关研究多集中于哌拉西林/他唑巴坦。首次进行的较大系列病例研究[4]中，收录了48例肠杆菌科血流感染，治疗成功的病例中碳青霉烯占33%，哌拉西林/他唑巴坦占28%，首次证明了体外敏感时可以期待酶抑制剂复合制剂临床成功。在一项北美地区148例产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯军感染不同抗菌药物治疗效果的分析[5]中，23例接受哌拉西林/他唑巴坦治疗，其中17例为非泌尿系统感染，结果当在哌拉西林/他唑巴坦MIC≤16的15例患者中14例治疗成功，其中11例为非泌尿系统感染。MIC＞16的两例中一例成功；碳青霉烯治疗哌拉西林他唑巴坦耐药的4个病例中有两例失败。研究表明体外实验敏感即MIC≤16时，哌拉西林他唑巴坦治疗ESBL阳性菌感染可靠，即使碳青霉烯治疗ESBL细菌的非泌尿系统时并非总是成功。还有研究对产CTX-M-14型ESBL大肠埃希菌血流感染进行的研究[6]发现，其对碳青霉烯敏感性为100%、对哌拉西林/他唑巴坦敏感性为95%；接受两者治疗的病死率为9%，而接受喹诺酮和头孢菌素病史率为35%（p<0.05)。关于酶抑制剂复合制剂治疗产ESBL细菌感染的治疗受到持续关注。2012年ICAAC年会上，一项对于2005年~2011年产ESBL肠杆菌科细菌所致血流感染的回顾性研究[7]表明，哌拉西林/他唑巴坦治疗与非哌拉西林/他唑巴坦的充分治疗相比较30天生存率没有显著差异可见，酶抑制剂复合制剂（派拉西林/他唑巴坦）治疗ESBL＋大肠和肺克敏感株所致感染临床可靠，为疑诊或确定ESBL+细菌感染经验性或确定ESBL+细菌感染目标性治疗提供了选择的多样性。国内细菌耐药性监测（如CHINET）表明，头孢哌酮/舒巴坦对肠杆菌科体外抗菌活性与舒巴坦相近，是否能发挥相似临床疗效值得关注。4、针对ESBL的爆发流行之治疗性替代(therapeuticsubstitution)治疗性替换是指针对一定范围内出现的耐药菌爆发流行，以治疗耐药菌感染、控制耐药菌流行为目的，策略性替换原来的抗感染方案。用于替换的抗生素应该具有广谱抗菌活性，能覆盖院内感染常见细菌；对主要耐药菌有效；不应选择出其他耐药菌；具有可靠的临床疗效和安全性；符合药物经济学原则。根据产生耐药菌爆发流行的细菌不同而选择不同的用于替换的抗生素。针对爆发流行的耐三代头孢菌素的革兰阴性杆菌，进行了许多抗生素替换研究。在美国克里弗兰退伍老兵医疗中心，肺炎克雷伯杆菌对头孢他啶耐药率从1993年的6%上升到1994年的28%；脉冲场凝胶电泳显示这些菌株可能来自同一克隆。为防止耐药菌的播散，Rice[8]进行了连续4年的抗生素替换。在强调日常医疗中采取洗手等措施以减少医务人员造成耐药菌播散的同时，尽量避免使用头孢他啶，将哌拉西林/他唑巴坦作为替换用药。结果头孢他啶用量显著下降，耐头孢他啶肺炎克雷伯杆菌的比例明显下降。而随着哌拉西林/他唑巴坦用量的上升，哌拉西林/他唑巴坦耐药并没有显著上升。从而说明，使用哌拉西林/他唑巴坦进行抗生素替换，不仅能有效治疗院内感染，同时又能有效降低细菌耐药。Patterson[9]在两所发生多重耐药肺炎克雷伯杆菌爆发流行的医院内使用哌拉西林/他唑巴坦进行抗生素替换，减少头孢他啶用量。结果发现减少头孢他啶用量可降低头孢他啶和哌拉西林/他唑巴坦的耐药率；随哌拉西林/他唑巴坦用量增加，哌拉西林/他唑巴坦耐药率下降；由于耐头孢他啶肺炎克雷伯杆菌的减少，亚胺培南/西司他丁的用量相应减少；抗生素耐药的铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌并未增加。巴塞罗那的Bellvitge医院在1993年5月发现产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）肺炎克雷伯杆菌比率明显增加，5-8月产ESBL肺炎克雷伯杆菌分离率比93年1-4月的分离率增加了5倍以上。分离出耐药菌株的病人主要集中于ICU。医院采用抗生素替换降低耐药肺炎克雷伯杆菌的发生率。开始使用亚胺培南/西司他丁，后换用哌拉西林/他唑巴坦，结果从94年5月以后，产ESBLs肺炎克雷伯杆菌的发生率开始明显下降。这说明，增加哌拉西林/他唑巴坦的使用，减少三代头孢和亚胺培南/西司他丁的使用，是抗生素替换成功的关键因素[10]。Bantar等[11]进行了使用哌拉西林/他唑巴坦替代三代头孢菌素的替换研究。研究结果显示头孢他啶用量的减少及哌拉西林/他唑巴坦用量的增多均具有统计学差异，同时产ESBLs的肺炎克雷伯杆菌的比率从68.4%降到37.5%（P=0.012），耐药的奇异变形杆菌分离率从57.9%降到29.4%（P=0.012），说明利用哌拉西林/他唑巴坦进行抗生素替换可以降低革兰阴性菌耐药比率。选用作为治疗性替换的药物中，酶抑制剂复合制剂如哌拉西林/他唑巴坦可能更为理想。理由包括：①作为β-内酰胺和β-内酰胺酶抑制剂复合制剂，药代动力学上的配伍非常合理；②体外对青霉素酶和氧亚胺头孢菌素酶、头孢菌素酶具有抑制活性；③对产ESBLs细菌有较高敏感性。需要指出的是，这种替换策略不可能彻底解决耐药问题。因为①不使用抗菌药物并非总能消除耐药。如在未使用链霉素情况下，肠杆菌科细菌约有20%对链霉素耐药[12]。②人们可能仅报道了阳性结果，而未报告阴性结果。③各种研究之间在研究对象、研究区域、研究方法、研究持续时间等方面缺乏标准化指标来评价结果。④抗生素替换使一种耐药病原体减少的同时可能带来其它耐药问题。如耐头孢菌素的肺炎克雷白杆菌减少的同时出现了耐亚胺培南/西司他丁的不动杆菌和铜绿假单胞菌[13]，而且可以出现对其他抗假单胞菌抗生素如哌拉西林/他唑巴坦和头孢他啶耐药的细菌[14]。⑤从实际操作的角度出发，多重耐药质粒使替换药物的选择十分困难，替换持续时间无从把握。尽管如此，上述在相对封闭的环境进行的研究表明替换策略短期内可能收到成效，还是给我们提供了一些减少细菌耐药的思路。在我国ESBL高发生率（爆发）的背景下，抗生素的治疗性替换策略值得思考55持续不断开展抗菌药物合理应用的教育和继续教育，从总体上减少抗生素使用同时，提高抗生素合理使用水平1.1、正确的诊断是正确治疗的前提。1.2、努力实现经验性治疗和目标治疗的统一。1.3、努力做到耐药背景下经验性抗感染治疗的个体化。高ESBL发生率的背景下引导头孢菌素、特别是三代头孢菌素临床合理应用2.1、选择性使用三代头孢菌素治疗非ESBL介导的多重耐药菌感染。2.2、限制三代头孢菌素在围手术期预防用药的使用。努力实现产ESBL细菌感染治疗的多样性收录了48例肠杆菌科血流感染，治疗成功的病例中碳青霉烯占33%，哌拉西林/他唑巴坦占28%，首次证明了体外敏感时可以期待酶抑制剂复合制剂临床成功。对产CTX-M-14型ESBL大肠埃希菌血流感染进行的研究[6]发现，其对碳青霉烯敏感性为100%、对哌拉西林/他唑巴坦敏感性为95%AAC2006;50:498–504.ClinInfectDis2006;43:1407–1414.众所周知，碳青霉烯在ESBL介导的多重耐药肠杆菌科细菌所致重症感染中具有最重要的地位。但有研究表明，酶抑制剂复合制剂也发挥一定的作用，相关研究多集中于哌拉西林/他唑巴坦。首次进行的较大系列病例研究[4]中，收录了48例肠杆菌科血流感染，治疗成功的病例中碳青霉烯占33%，哌拉西林/他唑巴坦占28%，首次证明了体外敏感时可以期待酶抑制剂复合制剂临床成功。在一项北美地区148例产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯军感染不同抗菌药物治疗效果的分析[5]中，23例接受哌拉西林/他唑巴坦治疗，其中17例为非泌尿系统感染，结果当在哌拉西林/他唑巴坦MIC≤16的15例患者中14例治疗成功，其中11例为非泌尿系统感染。MIC＞16的两例中一例成功；碳青霉烯治疗哌拉西林他唑巴坦耐药的4个病例中有两例失败。研究表明体外实验敏感即MIC≤16时，哌拉西林他唑巴坦治疗ESBL阳性菌感染可靠，即使碳青霉烯治疗ESBL细菌的非泌尿系统时并非总是成功。还有研究对产CTX-M-14型ESBL大肠埃希菌血流感染进行的研究[6]发现，其对碳青霉烯敏感性为100%、对哌拉西林/他唑巴坦敏感性为95%；接受两者治疗的病死率为9%，而接受喹诺酮和头孢菌素病史率为35%（p<0.05)。关于酶抑制剂复合制剂治疗产ESBL细菌感染的治疗受到持续关注。2012年ICAAC年会上，一项对于2005年~2011年产ESBL肠杆菌科细菌所致血流感染的回顾性研究[7]表明，哌拉西林/他唑巴坦治疗与非哌拉西林/他唑巴坦的充分治疗相比较30天生存率没有显著差异可见，酶抑制剂复合制剂（派拉西林/他唑巴坦）治疗ESBL＋大肠和肺克敏感株所致感染临床可靠，为疑诊或确定ESBL+细菌感染经验性或确定ESBL+细菌感染目标性治疗提供了选择的多样性。国内细菌耐药性监测（如CHINET）表明，头孢哌酮/舒巴坦对肠杆菌科体外抗菌活性与舒巴坦相近，是否能发挥相似临床疗效值得关注。59针对ESBL的爆发流行之治疗性替代P=0.012P=0.013 抗生素 替换前（DDD/1000患者-天） 替换后（DDD/1000患者-天） P 头孢他啶 17.73 1.14 <0.0001 哌拉西林/他唑巴坦 0 30.57 <0.0001AntimicrobAgentsChemother,2004,48:392-5.Bantar等[11]进行了使用哌拉西林/他唑巴坦替代三代头孢菌素的替换研究。研究结果显示头孢他啶用量的减少及哌拉西林/他唑巴坦用量的增多均具有统计学差异，同时产ESBLs的肺炎克雷伯杆菌的比率从68.4%降到37.5%（P=0.012），耐药的奇异变形杆菌分离率从57.9%降到29.4%（P=0.012），说明利用哌拉西林/他唑巴坦进行抗生素替换可以降低革兰阴性菌耐药比率。60治疗性替换的药物中，酶抑制剂复合制剂可能更为理想作为β-内酰胺和β-内酰胺酶抑制剂复合制剂，药代动力学上的配伍非常合理体外对青霉素酶和氧亚胺头孢菌素酶、头孢菌素酶具有抑制活性对产ESBLs细菌有较高敏感性替换策略不可能彻底解决耐药问题不使用抗菌药物并非总能消除耐药。如在未使用链霉素情况下，肠杆菌科细菌约有20%对链霉素耐药人们可能仅报道了阳性结果，而未报告阴性结果。各种研究之间在研究对象、研究区域、研究方法、研究持续时间等方面缺乏标准化指标来评价结果。抗生素替换使一种耐药病原体减少的同时可能带来其它耐药问题。从实际操作的角度出发，多重耐药质粒使替换药物的选择十分困难，替换持续时间无从把握。JAntimicrobChemother,1998,41:247-51.需要指出的是，这种替换策略不可能彻底解决耐药问题。因为①不使用抗菌药物并非总能消除耐药。如在未使用链霉素情况下，肠杆菌科细菌约有20%对链霉素耐药[12]。②人们可能仅报道了阳性结果，而未报告阴性结果。③各种研究之间在研究对象、研究区域、研究方法、研究持续时间等方面缺乏标准化指标来评价结果。④抗生素替换使一种耐药病原体减少的同时可能带来其它耐药问题。如耐头孢菌素的肺炎克雷白杆菌减少的同时出现了耐亚胺培南/西司他丁的不动杆菌和铜绿假单胞菌[13]，而且可以出现对其他抗假单胞菌抗生素如哌拉西林/他唑巴坦和头孢他啶耐药的细菌[14]。⑤从实际操作的角度出发，多重耐药质粒使替换药物的选择十分困难，替换持续时间无从把握。尽管如此，上述在相对封闭的环境进行的研究表明替换策略短期内可能收到成效，还是给我们提供了一些减少细菌耐药的思路。在我国ESBL高发生率（爆发）的背景下，抗生素的治疗性替换策略值得思考62谢谢Chart1 0.399 0.391 0.517 0.452 0.53 0.42 0.556 0.434 0.565 0.414 0.507 0.385E.coliK.pneumoniaeChart3 Sheet1 2005 2006 2007 2008 2009 2011 E.coli 39.9% 51.7% 53.0% 55.6% 56.5% 50.70% K.pneumoniae 39.1% 45.2% 42.0% 43.4% 41.4% 38.50%Sheet1 E.coliK.pneumoniaeSheet2 E.coliK.pneumoniaeSheet3