命得生(考核)PPT课件

注射用甲泼尼龙琥珀酸钠大家好，下面由我来介绍一下我们公司的产品命得生，通用名为注射用甲泼尼龙琥珀酸钠。它是一种糖皮质激素类药物，首先，我们回顾一下糖皮质激素的基础知识。命得生临床CB内容提纲激素糖皮质肾上腺是人体相当重要的内分泌器官。腺体分肾上腺皮质和肾上腺髓质两部。肾上腺皮质较厚，位于表层，约占肾上腺的90%，从外往里可分为球状带、束状带和网状带三部分。**/79糖皮质激素的分泌糖皮质激素是由肾上腺所分泌的，左边是肾上腺的解剖图，它分为皮质和髓质两部分。其中，皮质又分为球状带、束状带和网状带三层。球状带主要分泌盐皮质激素；网状带主要分泌性激素，而今天我要讲的糖皮质激素则是由中间的束状带分泌的。 *HPA轴201510508AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM4PM糖皮质激素的体内调节那么它在体内是一个怎样的调节过程呢？首先，由下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素作用于腺垂体，腺垂体分泌促肾上腺皮质激素作用于肾上腺皮质，肾上腺皮质产生糖皮质激素，最后产生相应的生理作用。下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴就是HPA轴。反过来，当体内的糖皮质激素达到一定程度时，又可以负反馈的抑制下丘脑和腺垂体，减少糖皮质激素的释放。所以说糖皮质激素的调节是一个动态平衡的过程，呈日周期节律，在早上八点的时候浓度最高，在午夜12点的时候浓度最低。**/79生理作用脂肪代谢水盐代谢蛋白质代谢糖代谢调节物质代谢**首先是调节物质代谢方面，它可以调节糖、蛋白质、脂肪、水和电解质的代谢。对糖代谢的作用主要是促进糖原异生，抑制糖的氧化和被利用，使血糖升高。对蛋白质代谢主要是促进蛋白分解，抑制其合成，形成负氮平衡。在脂肪代谢方面，当体内糖皮质激素长期过多时，使脂肪异常分布，形成满月脸、水牛背等。然后是调节水盐代谢，因为糖皮质激素有一定的盐皮质激素活性，具有盐皮质激素的保钠排钾的作用，同时还具有糖皮质激素的利于排尿的作用。调节系统功能** 呼吸系统 增加β2受体表达，增加肺泡表面活性物质等 循环系统 扩张痉挛收缩的血管，维持心肌兴奋等 免疫系统 抑制淋巴组织生长，抑制炎症反应等 消化系统 促进消化酶的分泌，尤其是胃酸 骨骼 抑制成骨细胞活性，增加破骨细胞活性传统应激是指机体内受到的内外环境因素，及社会、心理因素刺激所出现的全身非特异性反应。同时应激原也能引起一些特异性反应—疾病。根据其对机体的影响，我们分为生理性应激和病理性应激。糖皮质激素则能有效的降低应激原对机体刺激而产生的应激反应，增强机体对应激反应的“耐受力”和“抵抗力”。**参与应激肾上腺皮质激素被证明存在糖皮质激素被提纯出来第一次用于临床抗炎治疗糖皮质激素作用机制被阐述，更多的临床作用**/79糖皮质激素的用药历史糖皮质激素不仅具有广泛的生理作用，还具有广泛的药理作用，我们先来回顾一下他的用药历史……。免疫非免疫止呕促造血退热抗休克抗炎抗过敏糖皮质激素**/79药理作用它的药理作用主要是……，主要涉及免疫和非免疫这两个方面。其中临床应用最广泛的是免疫抑制和抗炎。下面我们先回顾一下免疫与炎症的基本过程。首先是免疫。免疫与炎症**/79*/79免疫的发生过程当抗原微生物进入血管，引起血管扩张，抗原提呈细胞会识别并吞噬抗原微生物，并将它表面的抗原信息提呈给原始T细胞，原始T细胞诱导B细胞分化成浆细胞，浆细胞产生抗体，杀灭抗原，这就是体液免疫。体液免疫只能阻止抗原在体内传播，当抗原已经侵入了细胞的时候，就需要细胞免疫了。也就是一部分原始T细胞分化为辅助性Th1细胞，在Th1细胞的辅助下，原始T细胞活化为效应T细胞，效应T细胞特异性的结合靶细胞，使之灭活、死亡，这就是细胞免疫。介绍完免疫的发生过程后，我们再来看一下炎症的发生过程。**/79炎症的发生过程这是一个动画，上面的是人体正常流动着血液的血管，下面的是人体正常的组织细胞。损伤因子破坏人体正常组织细胞的同时，产生许多炎症介质，使血管内皮细胞收缩，血管通透性增加，血浆及一些蛋白从血管渗出，同时，大量的白细胞向渗出部位聚集并游离出血管，白细胞可以释放出溶酶体酶、氧自由基等，消灭损伤因子，这是炎症反应有利的一面。但是当炎症反应过度时，更多的白细胞渗出并释放出大量的溶酶体酶、氧自由基等，对正常的组织细胞造成损伤，这是炎症反应不利的一面。免疫-炎症**/79免疫-炎症的平衡所以说炎症反应一方面可以消灭损伤因子，促进组织愈合，但是同时又可以破坏人体正常的组织结构，导致器官功能障碍。临床上经常需要进行免疫抑制及抗炎治疗，而GC（糖皮质激素，下同）具有广泛的免疫抑制及抗炎作用。那么他的作用机制是怎样的呢？作用机理**/79糖皮质激素的作用机制主要分为基因效应和非基因效应两部分抗炎蛋白IL-10膜联蛋白A1IκB调节蛋白NFκB、AP1NF-AT,STAT5IL-1,IL-2,IL-6,IL-8、VEGF、COX-2、前列腺素类、TNF、IFN-γGRE细胞膜细胞质核膜hsphspGRcGCR**/79基因效应gc可以首先穿过细胞膜，和细胞质里面的受体结合，热休克蛋白解离，形成gc-受体复合物，然后复合物转移到细胞核里面，和DNA上的gc反应元件，也就是GRE位点结合，转录、翻译出抗炎蛋白、调节蛋白等，抑制炎症，这是直接基因效应。另外，在一些病毒、微生物等的刺激下，转录因子活化并进入细胞核，与核共激活因子结合后作用于DNA上的TF位点，转录、翻译出许多致炎因子，比如说白介素-1、白介素-2、前列腺素等。而gc激素-受体复合物进入细胞核后可以竞争性的结合转录因子和核共激活因子，这样转录因子就无法与TF位点结合，从而抑制了致炎因子的产生，这就是间接基因效应。gc的基因效应是在20世纪80年代被阐述的，主要表现为一般的抗炎作用。随着gc的广泛使用，临床发现，在大剂量使用gc时，它还具有快速抗炎、免疫抑制、抗过敏、止呕等作用，这是gc的基因效应所不能解释的。在近十几年，科学家更深入的研究了gc， 总结 初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf 了它的一些作用机制，统称为非基因效应。目前主要有经典受体依赖机制、非经典受体依赖机制和非受体依赖机制。首先来看一下他的经典受体依赖机制。PLA2↓花生四烯酸↓细胞膜细胞核细胞质HSPGRcGCR**/79非基因效应—经典受体依赖机制gc首先穿过细胞膜，和细胞质里面的受体结合后，热休克蛋白解离，形成激素-受体复合物，激素-受体复合物可以抑制磷脂酶A2的活性，从而减少花生四烯酸的生成（花生四烯酸是很多炎症物质的前体物），从而达到快速抗炎的作用。**/79非基因效应—非经典受体依赖机制快速细胞信号转导，引起细胞功能水平变化。非经典受体依赖机制：gc和细胞膜上的受体结合后，可以快速的发挥一系列信号转导作用，影响细胞内蛋白和酶的活性。比如说它可以使环磷酸腺苷的水平上升，抑制谷氨酸（兴奋性中枢神经递质）的释放、促进谷氨酸的摄取；另外，它还可以诱导蛋白激酶c途径，从而抑制细胞内钙离子浓度的升高。**/79非基因效应—非受体依赖机制降低膜的通透性，稳定生物膜电位，减少蛋白质，DNA/RNA,离子的跨膜运动另外，gc具有脂溶性，可以直接镶嵌在细胞膜上，从而降低膜的通透性，稳定生物膜电位，减少一些物质的跨膜运动。这就是gc的非受体依赖机制。药学**/79介绍完gc的作用机制之后，我们再来看它在药学方面的一些特性。肾上腺皮质激素属于甾体类化合物，基本结构为甾核，共同特点为：1、C3上有酮基；2、C20上有羰基；3、甾核A环的C4-5之间为双键。糖皮质激素的结构特点是在C17上有α羟基，在C11上有O（可的松）或OH（氢化可的松）。*GC的基本结构氢化可的松泼尼松龙地塞米松甲泼尼龙**/79GC类药物的化学结构对比上面是几类gc类药物的化学结构对比，第一个就是刚才讲的氢化可的松，泼尼松龙就是在氢化可的松的基础上在C1-2位上引入双键，双键的引入可以增加其糖皮质激素的活性，减少盐皮质激素的活性。地塞米松是在氢化可的松的基础上在C16位引入甲基，在C9位上引入F离子，这在增加其抗炎活性的同时，也大大增加了它对HPA轴的抑制时间。甲泼尼龙则在泼尼松龙的基础上在C6位上引入甲基，这增加抗炎活性的同时，也大大增加了它的脂溶性和受体亲和力。**/79GC类药物的药学参数对比 类别 药物 受体亲和力 生物半效期（h） HPA轴抑制时间（天） 短效 氢化可的松 1 8～12 1.25~1.5 中效 泼尼松龙 2.2 12～36 1.25~1.5 甲泼尼龙 11.9 12～36 1.25~1.5 长效 倍他米松 5.4 36～54 3.25 地塞米松 7.1 36～54 2.75上面面是临床上最常用的几类gc类药物的对比，按照生物半衰期，他们可以分为短效、中效和长效三种，可以看到，甲泼尼龙是一种中效的gc类药物，可以看到，甲泼尼龙与受体的亲和力最大，说明它的起效最快，非基因效应最好。在对hpa轴的抑制时间方面，甲泼尼龙远远的低于倍他米松和地塞米松，短期使用后无需减量就可停药。甲泼尼龙与白蛋白结合远远低于倍他米松和地塞米松，甲泼尼龙和转运蛋白的结合远远低于氢化可的松和泼尼松，甲泼尼龙的蛋白结合率是最低的。**/79糖皮质激素的蛋白结合力对比 转运蛋白 白蛋白 氢化可的松 100 100 泼尼松龙 58 61 甲泼尼龙 <1 74 倍他米松 <1 >100 地塞米松 <1 >100这是不同糖皮质激素之间蛋白结合力的对比，我们知道，与血浆蛋白结合的糖皮质激素是没有生理活性的，不能穿透细胞膜而发挥作用，只有游离状态的糖皮质激素才具有活性。首先看前面三种，甲泼尼龙和转运蛋白的结合力远远低于氢化可的松和泼尼松，再来比较后面的三种药物，在与白蛋白的结合力方面，甲泼尼龙与白蛋白结合力远远低于倍他米松和地塞米松，所以说甲泼尼龙的蛋白结合力是最低的，表明等效剂量下游离的最多，有效浓度更高，可以快速起效，这有利于危急患者抢救时治疗使用。**/103201510508AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM4PM8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM4PM20151050HPA轴的抑制对比试验这是甲泼尼龙和地塞米松对hpa轴的抑制对比，实线表示人体内正常释放的gc的含量，虚线表示给予外源的gc后人体自身分泌的gc含量。在隔天早上八点分别给予甲泼尼龙和地塞米松，可以看到，甲泼尼龙对hpa轴只在当天产生轻微抑制，并且在第2天就恢复正常，所以短期使用甲泼尼龙，可以即用即停，不会产生撤药综合症。而地塞米松对hpa轴的抑制作用持续48小时以上，一方面会产生撤药综合症，同时长期使用时还会导致肾上腺的萎缩，肾上腺功能丧失。 文献 作者 年份 出处 IIWorldCongressofNeuroscience ChenYZ,HuaSY 1987 Specific,nongenomicactionsofsteroidhormones WhelingM 1997 AnnRevPhysiol Anewhypothesisofmodularglucocorticoidactions.Glucocorticoidtreatmentofrheumaticdiseasesrevisited ButtgereitF,WehlingM,BurmesterGR 1998 ArthritisRheum Therapeuticimplicationsofnon-genomicglucocorticoidactivity Lipworth,BJ. 2000 Lancet Rapidglucocorticoideffectsonimmunecells. ButtgereitF,ScheffoldA 2002 Steroids 文献 作者 年份 出处 Standardisednomenclatureforglucocorticoiddosagesandglucocorticoidtreatmentregimens:currentquestionsandtentativeanswersinrheumatology FButtgereit,JAPdaSilva,MBoers,G-RBurmester,MCutolo,JJacobs,JKirwan,LKöhler,PvanRiel,TVischer,JWJBijlsma 2002 AnnRheumDis Genomicandnongenomiceffectsofglucocorticoids CindyStahnandFrankButtgereit 2008 natureclinicalpractice Arandomized,double-blindtrialcomparingapulseofI000with250mgmethylprednisoloneinrheumatoidarthritis T.L.VISCHER,M.SINNIGER,H.OTT,J.C.GERSTER 1986 Clinicalrheumatology 大剂量和小剂量甲泼尼龙治疗急性氯气中毒的疗效观察 王康张炜邵旦兵唐文杰聂时南孙海晨 2012 东南国防医药Standardisednomenclatureforglucocorticoiddosagesandglucocorticoidtreatmentregimens:currentquestionsandtentativeanswersinrheumatology.2002**/79糖皮质激素的量效关系这是2001年4月，由德国、英国、荷兰等7个国家在欧洲抗风湿联盟的组织下召开的欧洲第一届糖皮质应用研讨会，研讨会对于gc的量效关系和给药 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 进行了的探讨，研究的结果发表于2002年的欧洲《风湿病学》杂志上，后来经过《自然》杂志的转载，得到了广泛的认同。该研究以等效泼尼松为剂量单位，可以看到，gc的总效应由基因效应和非基因效应组成，在30mg剂量的时候基因效应发挥主要作用，主要表现为一般性抗炎作用。当剂量增加到100mg的时候，基因效应趋于饱和，非基因效应开始凸显，主要表现为gc的快速抗炎、免疫抑制、抗过敏、止呕等作用。当剂量继续增加到250mg的时候，非基因效应趋于饱和，gc的总效应也趋于饱和。再继续增大剂量，药效不会有明显提高，反而会大大增加副作用的发生风险，如消化道出血、诱发或加重感染等。所以在临床上需要大剂量使用时，125mg的规格是一个更为合适的选择。糖皮质激素临床AC与众不同的制剂工艺更胜一筹的质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 命得生**/103基础知识部分就为大家介绍到这里，下面介绍一下我们的产品---命得生。命得生的特点主要可以概括为两点：与众不同的制剂工艺和更胜一筹的质量标准。首先介绍一下制剂工艺。冻干粉针生产工艺 流程 快递问题件怎么处理流程河南自建厂房流程下载关于规范招聘需求审批流程制作流程表下载邮件下载流程设计 图无菌灌装生产工艺流程图传统冻干工艺与命得生工艺对比甲泼尼龙琥珀酸钠含有酯键，其水溶性一般，传统的冻干制剂工艺生产后产品成块状，与溶剂的接触面积小，所以需要采用苯甲醇助溶，达到快速溶解起效的目的。传统的冻干粉针生产工艺需要经过溶解、除菌、灌装、冻干、轧盖这五个步骤，我们知道，甲泼尼龙琥珀酸钠是一种酯，而且不是很稳定，在干燥的情况下，也会分解。如果采用传统冻干技术，在整个生产过程中容易产生很多杂质。而我们命得生使用特殊的冻晶原料，采用无菌分装生产工艺，在对生产条件的高标准要求下，只需将原料经过装料、分装、轧盖这三个步骤，工序简洁，操作时间短，所以不容易产生杂质。苯甲醇危害正因为我们采用了特殊的生产工艺，所以我们的的成品具有良好的水溶性，无需苯甲醇助溶，我们知道，苯甲醇的危害主要有：……而我们命得生无需苯甲醇助溶，从而避免了苯甲醇的危害。 ......whichispotentiallytoxicwhenadministeredlocallytoneuraltissue.Exposuretoexcessiveamountsofbenzylalcoholhasbeenassociatedwithtoxicity(hypotension,metabolicacidosis),particularlyinneonates,andanincreasedincidenceofkernicterus,particularlyinsmallpreterminfants.......当它用于局部神经组织时具有潜在毒性。现已知道过量的苯甲醇与体内毒性（低血压，代谢性酸中毒）有密切关联，尤其是在新生儿核黄疸的发病率增加，特别是在小的早产儿。 ......Administrationofhighdosagesofmedicationscontainingthispreservativemusttakeintoaccountthetotalamountofbenzylalcoholadministered.Theamountofbenzylalcoholatwhichtoxicitymayoccurisnotknown.Ifthepatientrequiresmorethantherecommendeddosagesorothermedicationscontainingthispreservative,thepractitionermustconsiderthedailymetabolicloadofbenzylalcoholfromthesecombinedsources.......大剂量的使用含有这种防腐剂（苯甲醇）的药物的则必须考虑苯甲醇的总量。苯甲醇的毒性可能发生的剂量是未知的。如果病人需要超过推荐剂量或其他含有这种防腐剂的药物，医生必须考虑这些组合来源苯甲醇的日常代谢负荷。DetailedView:SafetyLabelingChangesApprovedByFDACenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)–June2010**Warning—FDA关于甲强龙中苯甲醇的警告这是2010年美国FDA发表的关于甲强龙中苯甲醇的声明，其中写到：大剂量的使用含有苯甲醇的药物时必须考虑苯甲醇的总量。苯甲醇的毒性可能发生的剂量是未知的。医生必须考虑所有药物中苯甲醇的总量对于病人的日常代谢负荷。**/79欧洲原料—有效性和安全性的保障南光化学制药股份有限公司成立于1963年，以专业生产针剂产品为主要核心技术，并为台湾最大注射剂专业制造厂，已于2010年通过了PIC/S的国际认证。**/79国际认证—PIC/S认证企业分装*－药品监管公约/药品监管合作计划（PharmaceuticalInspectionCooperationScheme）药品生产领域最早的GMP检查互认 协议 离婚协议模板下载合伙人协议 下载渠道分销协议免费下载敬业协议下载授课协议下载 高标准、严监管影响力广泛：美、法、德、意、英等世界主流药品管理机构加入，成员遍及欧、美、亚、大洋洲等。PIC/SPIC/S、PIC/SGMP与中国GMP的比较研究.中国药事2010年第24卷第3期PIC/S全称为药品监管公约/药品监管合作计划，是药品生产领域最早的GMP检查互认协议，成立的宗旨为了消除药品贸易中的障碍，提高药品获取许可的一致性，确保药品质量，促进国际GMP法规标准之协调及GMP检查质量的一致化。作为一个GMP标准互认协议，它以高标准和严监管而著称，现行标准完全符合欧盟GMP的要求。目前，美、法、德、意、英等世界主流药品机构均是该组织的成员，具有广泛的影响力。通俗的讲，只要通过了PIC/S的认证，也就等于该药品的销售可以进入组织内的所有成员国。更胜一筹的质量标准 注射用甲泼尼龙琥珀酸钠中国药典标准 注射用甲泼尼龙琥珀酸钠美国药典标准 甲强龙进口标准 命得生（制剂中间体）标准 红外图谱鉴别 × √ × √ 有关杂质控制 游离甲泼尼龙≤6.6% 游离甲泼尼龙≤6.6% 游离甲泼尼龙≤6.6% 游离甲泼尼龙≤6.6%其余单个杂质≤1.0%其余总杂质≤2.0% 不溶性微粒（以125mg计） 10μm以上＜6000 10μm以上＜6000 10μm以上＜6000 10μm以上＜75正因为命得生采用了与众不同的制剂工艺，所以才能采用更胜一筹的质量标准。这是命得生制剂中间体进口标准和注射用甲泼尼龙琥珀酸钠中国药典标准、美国药典标准以及甲强龙进口标准的对比，首先看红外图谱鉴别，红外图谱鉴别相比于高效液相色谱法，能更准确的鉴别出大分子结构中的小基团，比如说甲泼尼龙相比于泼尼松龙，只在C6位多一个甲基，而这个甲基非常容易脱落，一般的高效液相无法对此作出鉴别，而红外图谱鉴别能对此进行精确鉴别，这就保证了我们产品的有效性和安全性；另外在有关杂质控制和不溶性微粒方面，命得生也采用了更高的标准，这也进一步保证了命得生产品的安全性。临床应用介绍完基础知识及命得生的优势，我们再来看命得生的临床应用。**/79目录命得生在临床上具有广泛的应用，今天主要就化疗所致的恶心呕吐、重症药疹以及急性哮喘这三个方面进行介绍。命得生在CINV中的应用**/103恶心、呕吐是肿瘤患者在化疗过程中最常见的不良反应,也是很多肿瘤病人恐惧化疗的重要原因之一。**/79化疗所致的恶心呕吐（CINV）呕吐CINV的发生机制化疗催吐化学感受器呕吐中枢化疗胃、小肠化疗所致的恶心呕吐的发生机制主要有两种：一、化疗药物及其代谢产物刺激胃和小肠的黏膜，黏膜上的嗜铬细胞释放5-HT，5-HT和5-HT受体结合，将信号传入呕吐中枢导致呕吐。另外，化疗药物及其代谢产物也可以直接刺激位于血脑屏障之外的催吐化学感受器，将信号传入呕吐中枢导致呕吐。GC止吐机制命得生外周细胞双侧孤束核受体降低5-HT受体表达，抑制5-HT释放中枢止吐作用甲泼尼龙不仅可以抑制5-HT的释放，又可以降低5-HT受体表达，而且还有中枢止吐作用，这个中枢止吐作用是5-HT受体阻断剂，比如说昂丹司琼、托烷司琼所没有的，那么甲泼尼龙的中枢止吐作用是怎么产生的呢？膜受体Gs腺苷酸环化酶ATPc-AMPPKA内源性大麻素谷氨酸释放减少Endocrinology147:5549–5556,2006命得生抑制Glu递质释放的机制有学者研究发现，甲泼尼龙的中枢止吐作用与抑制兴奋性中枢神经递质-谷氨酸的释放有关，谷氨酸能兴奋呕吐中枢，加强呕吐信号。而gc与细胞膜上的受体结合后，可以通过c-AMP—PKA途径生成内源性大麻素，内源性大麻素作用于神经突触前膜，可以使谷氨酸的释放减少，从而减弱呕吐信号。**/79ASCO化疗止吐指南 致吐风险 止吐治疗方案和时间表 *患者接受蒽环类药物和环磷酰胺的联合用药 高度（>90%） 5-HT3受体阻滞剂：1天甲泼尼龙：1~4天阿瑞吡坦：1，2，3天 中度（30%~90%） 5-HT3受体阻滞剂：1天甲泼尼龙：1，2，3天(阿瑞吡坦：1，2，3天)* 低度（10%~30%） 甲泼尼龙：1天 极低度（<10%） --这是美国肿瘤协会的化疗止吐指南，可以看到，不管是高度、中度还是低度的致吐风险，甲泼尼龙都是作为指南的推荐药物。结论：*P<0.05，120mg的剂量止吐效果最好。JClinOncol16:2937-2942.o1998byAmericanSocietyofClinicalOncology.*甲泼尼龙用于CINV的合理剂量研究结论：甲泼尼龙120mg与托烷司琼联用，比单用托烷司琼效果好，P<0.05肿瘤学杂志2002年第8卷第5期单用组托烷司琼VS联用组MP+托烷司琼*甲泼尼龙用于CINV的临床研究处方笺门诊/住院号科室床号年月日Rp.医师金额药师调配CINV命得生125mgI.V.qd.4d**/103命得生在CINV中的临床应用方案命得生在重症药疹中的应用**/79**/79命得生治疗药疹药疹命得生药疹主要是由炎性损伤和CTL细胞所介导的组织损伤，而命得生既可以抗炎，又可以抑制CTL的活化、增殖。抗炎的作用机制我已经在前面已经介绍，那么gc是如何抑制CTL的活化的呢？GCEMBOreports(2006)7,1023–1029.doi:10.1038/sj.embor.7400775*命得生治疗药疹的机制这张图上面的是镶嵌在细胞膜上的T细胞受体，下面的是gc受体，左边的是酪氨酸激酶，酪氨酸激酶对于启动细胞膜上的T细胞受体发生信号转导具有关键作用，它可以先和gc受体结合，形成酪氨酸激酶-gc受体复合物，然后复合物再刺激细胞膜上的T细胞受体发生信号转导，使原始T细胞活化，进而产生CTL。而gc因为其与受体有高度的亲和力，可以竞争性的与受体结合，从而抑制了原始T细胞的活化。结论：P<0.05,早期足量给予甲泼尼龙是控制重症药疹的关键EurJPediatr(1997)156:90±93甲泼尼龙组4mg/kg给药，支持组支持治疗甲泼尼龙治疗SJS的临床研究大剂量组与小剂量组的疗效差别结论：P<0.05,早期足量使用甲泼尼龙能够尽快控制病情发展,缩短炎症期,从而提高治愈率，缩短疗程。ChinaPharmacy2001Vol·20No·8·615甲泼尼龙治疗ED的临床研究处方笺门诊/住院号科室床号Rp.医师金额药师调配年月日命得生125mgI.V.bid.4d**/79命得生在重症药疹中的临床应用方案命得生在哮喘中的应用**/79哮喘是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气道炎症。目前，我国哮喘的患病率逐年上升，儿童发病率已超3%，全国约有三千万以上哮喘患者。**/79哮喘T细胞支气管平滑肌收缩，腺体分泌增多。血管扩张，通透性增加，渗出增多。支气管变窄，气流受阻炎症细胞活化，浸润。↓组织结构损伤→气道重塑**/79命得生治疗哮喘的机制哮喘的发病机制及gc治疗哮喘的机制是这样的：T细胞初次接触过敏原后将信号传递给B细胞，B细胞产生抗体，抗体可以牢固的吸附在肥大细胞表面。当相同的过敏原再次进入，引发肥大细胞的细胞膜发生一系列生化反应，产生脱颗粒变化，释放出组胺和多种炎症介质等，使支气管平滑肌收缩，腺体分泌增多。血管扩张，通透性增加，渗出增多。同时，炎症介质还可以使炎症细胞活化、侵润，加重支气管平滑肌收缩，腺体分泌增多。最终共同导致支气管变窄，气流受阻，肺通气障碍。命得生可以从四个方面治疗哮喘的发生，首先，命得生可以抑制原始T细胞的活化；其次还可以抑制肥大细胞的脱颗粒；同时命得生还可以增加β2受体表达，增加肺泡表明活性物质等；当然，命得生本身还具有抗炎的作用。正是这样多管齐下，命得生对于哮喘具有显著的治疗作用A组（49人）：氢化可的松+泼尼松龙B组（45人）：甲泼尼龙治疗结论：甲泼尼龙组在急重性哮喘中气道通气的改善状况优于氢化可的松+泼尼松龙组JournalofEmergencies,TraumaandShock[2010,3(3):231-7]甲泼尼龙在急重性哮喘中的临床研究这是命得生在急重性哮喘中的临床研究，下面红色的线是氢化可的松与泼尼松龙联用组，上面蓝色的线是甲泼尼龙单用组。左边图的纵坐标是呼气峰流速，右边图的纵坐标是第一秒呼气容积，他们都能反映气道通气状况。可以看到，甲泼尼龙组在对气道通气的改善状况优于氢化可的松与泼尼松龙联用组。47%19%503010住院率%安慰剂组甲泼尼龙组P<0.003 甲泼尼龙组:125mg,48例 安慰剂组:3mlNS,49例AControlledTrialofMethylprednisoloneintheEmergencyTreatmentofAcuteAsthma**/79甲泼尼龙在急重性哮喘中的临床研究这是甲泼尼龙组与安慰剂组的对比，甲泼尼龙组有48例病人，9例需要住院，住院率为19%；安慰剂组有49例病人，23例需要住院，住院率为47，两者对比，P<0.003，差异非常显著。临床上，在急重性哮喘中，早期使用甲泼尼龙可迅速接触哮喘发作、减轻症状和降低住院率，从而大大地减少患者的经济负担。处方笺年月日Rp.医师金额药师调配哮喘命得生125mgI.V.qd.4d**/79命得生在哮喘中的临床应用方案**/79大家好，下面由我来介绍一下我们公司的产品命得生，通用名为注射用甲泼尼龙琥珀酸钠。它是一种糖皮质激素类药物，首先，我们回顾一下糖皮质激素的基础知识。糖皮质激素是由肾上腺所分泌的，左边是肾上腺的解剖图，它分为皮质和髓质两部分。其中，皮质又分为球状带、束状带和网状带三层。球状带主要分泌盐皮质激素；网状带主要分泌性激素，而今天我要讲的糖皮质激素则是由中间的束状带分泌的。 那么它在体内是一个怎样的调节过程呢？首先，由下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素作用于腺垂体，腺垂体分泌促肾上腺皮质激素作用于肾上腺皮质，肾上腺皮质产生糖皮质激素，最后产生相应的生理作用。下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴就是HPA轴。反过来，当体内的糖皮质激素达到一定程度时，又可以负反馈的抑制下丘脑和腺垂体，减少糖皮质激素的释放。所以说糖皮质激素的调节是一个动态平衡的过程，呈日周期节律，在早上八点的时候浓度最高，在午夜12点的时候浓度最低。首先是调节物质代谢方面，它可以调节糖、蛋白质、脂肪、水和电解质的代谢。对糖代谢的作用主要是促进糖原异生，抑制糖的氧化和被利用，使血糖升高。对蛋白质代谢主要是促进蛋白分解，抑制其合成，形成负氮平衡。在脂肪代谢方面，当体内糖皮质激素长期过多时，使脂肪异常分布，形成满月脸、水牛背等。然后是调节水盐代谢，因为糖皮质激素有一定的盐皮质激素活性，具有盐皮质激素的保钠排钾的作用，同时还具有糖皮质激素的利于排尿的作用。糖皮质激素不仅具有广泛的生理作用，还具有广泛的药理作用，我们先来回顾一下他的用药历史……。它的药理作用主要是……，主要涉及免疫和非免疫这两个方面。其中临床应用最广泛的是免疫抑制和抗炎。下面我们先回顾一下免疫与炎症的基本过程。首先是免疫。当抗原微生物进入血管，引起血管扩张，抗原提呈细胞会识别并吞噬抗原微生物，并将它表面的抗原信息提呈给原始T细胞，原始T细胞诱导B细胞分化成浆细胞，浆细胞产生抗体，杀灭抗原，这就是体液免疫。体液免疫只能阻止抗原在体内传播，当抗原已经侵入了细胞的时候，就需要细胞免疫了。也就是一部分原始T细胞分化为辅助性Th1细胞，在Th1细胞的辅助下，原始T细胞活化为效应T细胞，效应T细胞特异性的结合靶细胞，使之灭活、死亡，这就是细胞免疫。介绍完免疫的发生过程后，我们再来看一下炎症的发生过程。这是一个动画，上面的是人体正常流动着血液的血管，下面的是人体正常的组织细胞。损伤因子破坏人体正常组织细胞的同时，产生许多炎症介质，使血管内皮细胞收缩，血管通透性增加，血浆及一些蛋白从血管渗出，同时，大量的白细胞向渗出部位聚集并游离出血管，白细胞可以释放出溶酶体酶、氧自由基等，消灭损伤因子，这是炎症反应有利的一面。但是当炎症反应过度时，更多的白细胞渗出并释放出大量的溶酶体酶、氧自由基等，对正常的组织细胞造成损伤，这是炎症反应不利的一面。所以说炎症反应一方面可以消灭损伤因子，促进组织愈合，但是同时又可以破坏人体正常的组织结构，导致器官功能障碍。临床上经常需要进行免疫抑制及抗炎治疗，而GC（糖皮质激素，下同）具有广泛的免疫抑制及抗炎作用。那么他的作用机制是怎样的呢？糖皮质激素的作用机制主要分为基因效应和非基因效应两部分gc可以首先穿过细胞膜，和细胞质里面的受体结合，热休克蛋白解离，形成gc-受体复合物，然后复合物转移到细胞核里面，和DNA上的gc反应元件，也就是GRE位点结合，转录、翻译出抗炎蛋白、调节蛋白等，抑制炎症，这是直接基因效应。另外，在一些病毒、微生物等的刺激下，转录因子活化并进入细胞核，与核共激活因子结合后作用于DNA上的TF位点，转录、翻译出许多致炎因子，比如说白介素-1、白介素-2、前列腺素等。而gc激素-受体复合物进入细胞核后可以竞争性的结合转录因子和核共激活因子，这样转录因子就无法与TF位点结合，从而抑制了致炎因子的产生，这就是间接基因效应。gc的基因效应是在20世纪80年代被阐述的，主要表现为一般的抗炎作用。随着gc的广泛使用，临床发现，在大剂量使用gc时，它还具有快速抗炎、免疫抑制、抗过敏、止呕等作用，这是gc的基因效应所不能解释的。在近十几年，科学家更深入的研究了gc，总结了它的一些作用机制，统称为非基因效应。目前主要有经典受体依赖机制、非经典受体依赖机制和非受体依赖机制。首先来看一下他的经典受体依赖机制。gc首先穿过细胞膜，和细胞质里面的受体结合后，热休克蛋白解离，形成激素-受体复合物，激素-受体复合物可以抑制磷脂酶A2的活性，从而减少花生四烯酸的生成（花生四烯酸是很多炎症物质的前体物），从而达到快速抗炎的作用。非经典受体依赖机制：gc和细胞膜上的受体结合后，可以快速的发挥一系列信号转导作用，影响细胞内蛋白和酶的活性。比如说它可以使环磷酸腺苷的水平上升，抑制谷氨酸（兴奋性中枢神经递质）的释放、促进谷氨酸的摄取；另外，它还可以诱导蛋白激酶c途径，从而抑制细胞内钙离子浓度的升高。另外，gc具有脂溶性，可以直接镶嵌在细胞膜上，从而降低膜的通透性，稳定生物膜电位，减少一些物质的跨膜运动。这就是gc的非受体依赖机制。介绍完gc的作用机制之后，我们再来看它在药学方面的一些特性。上面是几类gc类药物的化学结构对比，第一个就是刚才讲的氢化可的松，泼尼松龙就是在氢化可的松的基础上在C1-2位上引入双键，双键的引入可以增加其糖皮质激素的活性，减少盐皮质激素的活性。地塞米松是在氢化可的松的基础上在C16位引入甲基，在C9位上引入F离子，这在增加其抗炎活性的同时，也大大增加了它对HPA轴的抑制时间。甲泼尼龙则在泼尼松龙的基础上在C6位上引入甲基，这增加抗炎活性的同时，也大大增加了它的脂溶性和受体亲和力。上面面是临床上最常用的几类gc类药物的对比，按照生物半衰期，他们可以分为短效、中效和长效三种，可以看到，甲泼尼龙是一种中效的gc类药物，可以看到，甲泼尼龙与受体的亲和力最大，说明它的起效最快，非基因效应最好。在对hpa轴的抑制时间方面，甲泼尼龙远远的低于倍他米松和地塞米松，短期使用后无需减量就可停药。这是不同糖皮质激素之间蛋白结合力的对比，我们知道，与血浆蛋白结合的糖皮质激素是没有生理活性的，不能穿透细胞膜而发挥作用，只有游离状态的糖皮质激素才具有活性。首先看前面三种，甲泼尼龙和转运蛋白的结合力远远低于氢化可的松和泼尼松，再来比较后面的三种药物，在与白蛋白的结合力方面，甲泼尼龙与白蛋白结合力远远低于倍他米松和地塞米松，所以说甲泼尼龙的蛋白结合力是最低的，表明等效剂量下游离的最多，有效浓度更高，可以快速起效，这有利于危急患者抢救时治疗使用。这是甲泼尼龙和地塞米松对hpa轴的抑制对比，实线表示人体内正常释放的gc的含量，虚线表示给予外源的gc后人体自身分泌的gc含量。在隔天早上八点分别给予甲泼尼龙和地塞米松，可以看到，甲泼尼龙对hpa轴只在当天产生轻微抑制，并且在第2天就恢复正常，所以短期使用甲泼尼龙，可以即用即停，不会产生撤药综合症。而地塞米松对hpa轴的抑制作用持续48小时以上，一方面会产生撤药综合症，同时长期使用时还会导致肾上腺的萎缩，肾上腺功能丧失。这是2001年4月，由德国、英国、荷兰等7个国家在欧洲抗风湿联盟的组织下召开的欧洲第一届糖皮质应用研讨会，研讨会对于gc的量效关系和给药方案进行了的探讨，研究的结果发表于2002年的欧洲《风湿病学》杂志上，后来经过《自然》杂志的转载，得到了广泛的认同。该研究以等效泼尼松为剂量单位，可以看到，gc的总效应由基因效应和非基因效应组成，在30mg剂量的时候基因效应发挥主要作用，主要表现为一般性抗炎作用。当剂量增加到100mg的时候，基因效应趋于饱和，非基因效应开始凸显，主要表现为gc的快速抗炎、免疫抑制、抗过敏、止呕等作用。当剂量继续增加到250mg的时候，非基因效应趋于饱和，gc的总效应也趋于饱和。再继续增大剂量，药效不会有明显提高，反而会大大增加副作用的发生风险，如消化道出血、诱发或加重感染等。所以在临床上需要大剂量使用时，125mg的规格是一个更为合适的选择。基础知识部分就为大家介绍到这里，下面介绍一下我们的产品---命得生。命得生的特点主要可以概括为两点：与众不同的制剂工艺和更胜一筹的质量标准。首先介绍一下制剂工艺。传统的冻干粉针生产工艺需要经过溶解、除菌、灌装、冻干、轧盖这五个步骤，我们知道，甲泼尼龙琥珀酸钠是一种酯，而且不是很稳定，在干燥的情况下，也会分解。如果采用传统冻干技术，在整个生产过程中容易产生很多杂质。而我们命得生使用特殊的冻晶原料，采用无菌分装生产工艺，在对生产条件的高标准要求下，只需将原料经过装料、分装、轧盖这三个步骤，工序简洁，操作时间短，所以不容易产生杂质。正因为我们采用了特殊的生产工艺，所以我们的的成品具有良好的水溶性，无需苯甲醇助溶，我们知道，苯甲醇的危害主要有：……而我们命得生无需苯甲醇助溶，从而避免了苯甲醇的危害。这是2010年美国FDA发表的关于甲强龙中苯甲醇的声明，其中写到：大剂量的使用含有苯甲醇的药物时必须考虑苯甲醇的总量。苯甲醇的毒性可能发生的剂量是未知的。医生必须考虑所有药物中苯甲醇的总量对于病人的日常代谢负荷。PIC/S全称为药品监管公约/药品监管合作计划，是药品生产领域最早的GMP检查互认协议，成立的宗旨为了消除药品贸易中的障碍，提高药品获取许可的一致性，确保药品质量，促进国际GMP法规标准之协调及GMP检查质量的一致化。作为一个GMP标准互认协议，它以高标准和严监管而著称，现行标准完全符合欧盟GMP的要求。目前，美、法、德、意、英等世界主流药品机构均是该组织的成员，具有广泛的影响力。通俗的讲，只要通过了PIC/S的认证，也就等于该药品的销售可以进入组织内的所有成员国。正因为命得生采用了与众不同的制剂工艺，所以才能采用更胜一筹的质量标准。这是命得生制剂中间体进口标准和注射用甲泼尼龙琥珀酸钠中国药典标准、美国药典标准以及甲强龙进口标准的对比，首先看红外图谱鉴别，红外图谱鉴别相比于高效液相色谱法，能更准确的鉴别出大分子结构中的小基团，比如说甲泼尼龙相比于泼尼松龙，只在C6位多一个甲基，而这个甲基非常容易脱落，一般的高效液相无法对此作出鉴别，而红外图谱鉴别能对此进行精确鉴别，这就保证了我们产品的有效性和安全性；另外在有关杂质控制和不溶性微粒方面，命得生也采用了更高的标准，这也进一步保证了命得生产品的安全性。介绍完基础知识及命得生的优势，我们再来看命得生的临床应用。命得生在临床上具有广泛的应用，今天主要就化疗所致的恶心呕吐、重症药疹以及急性哮喘这三个方面进行介绍。化疗所致的恶心呕吐的发生机制主要有两种：一、化疗药物及其代谢产物刺激胃和小肠的黏膜，黏膜上的嗜铬细胞释放5-HT，5-HT和5-HT受体结合，将信号传入呕吐中枢导致呕吐。另外，化疗药物及其代谢产物也可以直接刺激位于血脑屏障之外的催吐化学感受器，将信号传入呕吐中枢导致呕吐。甲泼尼龙不仅可以抑制5-HT的释放，又可以降低5-HT受体表达，而且还有中枢止吐作用，这个中枢止吐作用是5-HT受体阻断剂，比如说昂丹司琼、托烷司琼所没有的，那么甲泼尼龙的中枢止吐作用是怎么产生的呢？有学者研究发现，甲泼尼龙的中枢止吐作用与抑制兴奋性中枢神经递质-谷氨酸的释放有关，谷氨酸能兴奋呕吐中枢，加强呕吐信号。而gc与细胞膜上的受体结合后，可以通过c-AMP—PKA途径生成内源性大麻素，内源性大麻素作用于神经突触前膜，可以使谷氨酸的释放减少，从而减弱呕吐信号。这是美国肿瘤协会的化疗止吐指南，可以看到，不管是高度、中度还是低度的致吐风险，甲泼尼龙都是作为指南的推荐药物。药疹主要是由炎性损伤和CTL细胞所介导的组织损伤，而命得生既可以抗炎，又可以抑制CTL的活化、增殖。抗炎的作用机制我已经在前面已经介绍，那么gc是如何抑制CTL的活化的呢？这张图上面的是镶嵌在细胞膜上的T细胞受体，下面的是gc受体，左边的是酪氨酸激酶，酪氨酸激酶对于启动细胞膜上的T细胞受体发生信号转导具有关键作用，它可以先和gc受体结合，形成酪氨酸激酶-gc受体复合物，然后复合物再刺激细胞膜上的T细胞受体发生信号转导，使原始T细胞活化，进而产生CTL。而gc因为其与受体有高度的亲和力，可以竞争性的与受体结合，从而抑制了原始T细胞的活化。哮喘的发病机制及gc治疗哮喘的机制是这样的：T细胞初次接触过敏原后将信号传递给B细胞，B细胞产生抗体，抗体可以牢固的吸附在肥大细胞表面。当相同的过敏原再次进入，引发肥大细胞的细胞膜发生一系列生化反应，产生脱颗粒变化，释放出组胺和多种炎症介质等，使支气管平滑肌收缩，腺体分泌增多。血管扩张，通透性增加，渗出增多。同时，炎症介质还可以使炎症细胞活化、侵润，加重支气管平滑肌收缩，腺体分泌增多。最终共同导致支气管变窄，气流受阻，肺通气障碍。命得生可以从四个方面治疗哮喘的发生，首先，命得生可以抑制原始T细胞的活化；其次还可以抑制肥大细胞的脱颗粒；同时命得生还可以增加β2受体表达，增加肺泡表明活性物质等；当然，命得生本身还具有抗炎的作用。正是这样多管齐下，命得生对于哮喘具有显著的治疗作用这是命得生在急重性哮喘中的临床研究，下面红色的线是氢化可的松与泼尼松龙联用组，上面蓝色的线是甲泼尼龙单用组。左边图的纵坐标是呼气峰流速，右边图的纵坐标是第一秒呼气容积，他们都能反映气道通气状况。可以看到，甲泼尼龙组在对气道通气的改善状况优于氢化可的松与泼尼松龙联用组。这是甲泼尼龙组与安慰剂组的对比，甲泼尼龙组有48例病人，9例需要住院，住院率为19%；安慰剂组有49例病人，23例需要住院，住院率为47，两者对比，P<0.003，差异非常显著。临床上，在急重性哮喘中，早期使用甲泼尼龙可迅速接触哮喘发作、减轻症状和降低住院率，从而大大地减少患者的经济负担。