流化床包衣制备微囊技术的发展及应用

流化床包衣制备微囊技术的发展及应用 摘要：流化床包衣是基于物理机械原理使粉末性、结晶性药物形成微囊的主要方法。该方法实用性较强，适合于工业化规模生产。由于被包囊药物有较大的比表面积，制备过程中经常会发生粒子粘连和静电吸附的现象，解决该问题是流化床包衣技术的关键，需要对囊心物性质、包衣液处方、喷液方式以及各种工艺参数进行控制和优化。镜下衣膜形态、微囊粒径、药物溶出行为是 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 做囊质量的三个主要指标。目前，该技术在掩盖药物苦味、减少胃肠道刺激、增加药物稳定性方面已经有成功应用。     药物微囊化是近年来制剂领域中的一个重要发展方向，通过微囊化所得剂型较传统剂型具有明显优点。制备微囊的方法比较多，大致可分为溶剂挥发法、相分离法、物理机械法和缩聚法，其中采用流化床包衣是物理机械方法制备微囊的主要方式。这一方法发展迅速，便于工业化规模生产，但是由于被包囊的药物粉末或结晶比表面积大，制备过程中会受到处方及工艺多方面因素的制约，因此必须处理好静电吸附和粒子粘连等问题。本文将从流化床制备微囊的原理、流化床类型的选择、囊心物的质量要求、包衣处方设计、工艺参数的影响及该技术的应用现状等方面进行综述。     流化床制备微囊的原理     流化床制备微囊是指以药物细粉、结晶、微颗粒作为囊心，以高分子聚合物为包衣材料，将囊心置于流化床内，在气流的作用下快速规则运转，当囊心通过包衣区域时，包衣液在气压作用下呈雾化状均匀喷射在囊心表面，液滴在囊心表面铺展并相互结合，同时有机溶剂蒸发，聚合物由原来的伸展状变成卷曲交叉状，形成一小块一小块的衣膜，随着囊心反复被包衣液喷射，整个表面都被包裹起来。因为流化床能提供较高的蒸发热，故包衣效率高，在包衣区内，颗粒高度密集，物料混合均匀，被雾滴喷射的几率相等，包衣均匀度好。     流化床类型的选择     流化床按其喷液方式的不同分为三类：顶喷流化床、底喷流化床和旋转切线喷流化床。制备微囊时，常选择后两种，因为它们的喷枪都位于流化床底部，包理在物料中，包衣喷液时，液滴从喷嘴到达物料的距离较短，减少了液相介质的挥发，降低了热空气对液滴产生喷雾干燥作用的可能性，使液滴到达物料时基本保持其原有的状态，有利于形成均匀、连续的衣膜。在扫描电镜下观察，底喷流化床包衣后颗粒较顶喷流化床包衣所得颗粒表面光滑，孔隙少。     对囊心物的质量要求     制备微囊要控制囊心物中过细粉末所占比例。物料流化时，粒子与粒子、粒子与锅体、粒子与空气之间都会发生撞击产生电荷。一般粒子越小，表面积越大，静电力越强，当微晶纤维素的粒径由500- 700μm降至200-200μm时，在同样的流化状态下，它的静电场强增高了1倍。静电作用是影响包衣成膜的重要因素。如果药用粉末太小，过多细粉因静电作用吸附在锅壁或抖动袋上，不参与流化，不能被包衣完全，导致药物在溶出实验中发生突释。同时，粒径过小的粒子容易从过滤袋或底筛中漏下，使回收率降低。解决的办法是包衣前先进行制粒，让它们形成细小颗粒，减少过细粉末所占比例，改善物料流化状态。Sugao等对茚洛秦（indeloxazine）进行粉末包衣后，制备口腔速崩片。在切线喷流化床内，首先将细粉制成平均粒径为130μm细小颗粒，然后用氢化油-Pluronic F68-脂肪酸酯（0：1.4： 0.1）为包衣材料，包农增重105%，得到粒径为160 μm的掩味微粒，同市售未包衣片剂用比，该口腔速溶制剂在掩味同时，没有降低生物利用度。     囊心物应表面光滑，外形圆整，同时具有一定硬度。理想的囊心应为球形，若其形态不规则，或表面多孔，将会明显增加物料的表面积，加大囊材的用量。     包衣处方的设计     粒径分布、溶出行为和镜下衣膜形态是评价微囊质量的主要指标。为得到粒径范围窄，表面光滑致密，溶出行为理想的包衣颗粒，必须充分考虑包衣处方中各因素对微囊质量的影响。     包衣材料     在对微囊包衣时，粒子间的粘连是最常见的问题，降低包衣液的粘度，是解决粘连的有效方法之一。常用的包衣材料包括如下几种：（1）乙基纤维素（EC）：根据粘度不同，分为6，10，20，45和100Cp等规格，可溶于乙醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷中，但不溶于水、甘油、丙二醇；玻璃转化温度（Tg）为125℃ 广泛应用于控释、缓释制剂中，渗透性能低，常与水溶性或高渗性的包衣材料混合使用。（2）邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯（HPMCP）：分为HP-55和 HP-50两种规格；前者溶于pH5.5以上的介质中，后者溶于pH5.0以上的介质中，以丙酮-水为溶媒，是目前常用的肠溶性包衣材料。（3）醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）：以丙酮或二氯甲烷-乙醇混合溶剂为溶媒，在pH5.5以上的介质中溶解。（4）邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）：不溶于水、乙醇、烃类，可溶于丙酮及甲乙基酮及醚类混合液中，在 pH6.5时才能完全溶解。（5）醋酸纤维素（CA）：可分为一醋酸纤维素、二醋酸纤维素，酸量的大小会影响衣膜的亲水性，不溶于水、乙醇、酸碱溶液，但溶于氯仿、丙酮和醋酸甲酯等有机溶液中。（6）聚丙烯酸树脂类：该类高分子化合物应用广泛，种类较多，其中最具有代表的是优拉剂（Eudragit）系列产品。（7）优拉剂E系列；甲基丙烯酸-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯（2：1：1）共聚物，包括优拉剂E100和优拉剂EPO，在PH5.0以下的胃液中溶解，具有苦味遮盖的功能，可溶于乙醇、丙酮，Tg为50℃，可不加增塑剂使用。（8）优拉剂L系列：甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯（1：1）共聚物，为pH值依赖型包衣材料，优拉剂L-100是固体粉末，以乙醇、丙酮为溶媒，在pH6.0以上的肠液中溶解，优拉剂L30D-55是水分散体，在pH5.5以上的介质中溶解。（9）优拉剂S 系列：甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯（2：1）共聚物，固体粉末优拉剂S100以丙酮、乙醇为溶媒，在pH7以上的介质中溶解。（10）优拉剂RL和RS：丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物，为非pH值依赖型，两者的区别在于优拉剂RL中的季铵基含量高，优拉剂RS 的季铵基含量低，故前者渗透性决于后者，常结合使用，控制药物的释放速度。优拉剂RL-100和优拉剂 RS-100是固体颗粒，以丙酮或乙醇溶解，优拉剂RL 30D和优拉剂RS-30D是水分散体。（11）优拉剂 NE系列：丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯（2：1）共聚物，目前只有水分散体优拉剂NE-30D，为非pH值依赖型包衣材料，最低成膜温度（MFT）只有5℃，无需增塑剂。     近年来，聚合物水分散体由于粘度底、毒性小的优点广泛用于包衣领域中，形成代替传统有机溶剂的发展趋势，但是制备微囊时使用水分散体，对囊心物的表面形态要求会更加严格。水分散体聚合物不是均一体系，聚合物以0.01-1μm的固态或半固态球形粒子分散于包衣体系中。包衣时聚合物粒子首先聚集在底物表面，然后发生形变融合成膜，聚合物粒子在物料表面能够有效地铺展、聚集、融合是以囊心物表面光滑平整为基础的。使用水分散体包衣，包衣完成后，还需进行后处理，加温使物料温度高于Tg，高分子间相互扩散，方可形成均一致密的衣膜。     包衣增重     由于微囊囊心的比表面积大，它的包衣增重远大于片剂或微丸的包衣增重。对于给定的处方，粒径大小、粒径分布的差异将导致比表面积发生改变，显著影响衣层覆盖面积或衣膜厚度。包衣前，应明确比麦面积的大小，测定微粒比表面积的方法很多，如经典的压汞法、氮吸附法费时费力；Blaine法简单易行，使用方便，它可以较为准确地计算出5μm以上颗粒的比表面积：通过测定恒定量的气体通过一段压实粉体的时间，根据该段时间与粉体比表面积的平方成正比的性质，计算出被包物料的比表面积。从实际操作角度讲，尽量小的包衣增重对缩短包衣时间，降低成本都是有益的。     增塑剂的选择及用量     增塑剂是指一类小分子物质，当其加入到高分子聚合物中，将渗入到高分子链间，减小分子间或分子内作用力，使高分子的网状结构变得松散，易于成膜。制备微囊时，合适的增塑剂还可以起到降低粒子间粘连的作用。Fukumori率在EC中加入了 10%的增塑剂用于对32-44μm的CaCO3包衣，它们分别是：棕榈酸（PA）、月桂酸（LA）、柠檬酸三乙酯（TEC）、三醋酸甘油酯（TA）和乙酰甘油单酰酯（AMC）等，与没有加入增塑剂的处方相比，PA和LA 加重了粘连的情况，而TEC、AMG和TA可有效降低粘连的程度。但是过分增大增塑剂的用量，会造成高分子聚合物过度软化，同样引起粘连。增塑剂的用量一般为10%-30%。     增塑剂的选择非常重要，合适的增塑剂能够与高分子聚合物相容，具有较高增塑能力，稳定性强。相容性反映的是增塑剂与聚合物系统的互溶性及亲和性，可用两种物质溶解度参数相似的原则筛选。增塑能力是指其降低Tg、MFT和软化温度（Ts）的程度。稳定性指增塑剂不会在包衣过程中挥发，不会在放置过程中迁移，因此要求增塑剂的沸点尽可能高，挥发性尽可能低。对水分散体来讲，增塑剂必须经过在水中溶解，在高分子聚合物中扩散两个步骤，才能发挥作用。疏水性增塑剂要延长搅拌时间，以便最大程度地降低MFT值。用20%的癸二酸二丁酯（DBS）增塑EC水分散体时，随着搅拌时间的延长，MFT一直在降低，直到5h以后才达到平衡。对有些水分散体如优拉剂系列，可将疏水性的增塑剂溶于1%的吐温-80中，以减少增塑时间。     抗粘剂     在包衣中，加入一定量的抗粘剂对帮助粒子充分流化，减少粒子间粘连有重要的意义。常用的抗粘剂有滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶等。Nakano 等研究发现，在3%羟丙基甲基纤维素（HPMC）包衣液中加入0.01mo·L-1的NaCI可降低流化床内粒子间的粘连。并提出药用辅料柠檬酸钠、柠檬酸钾可作为粉末包衣中的抗粘剂。抗粘剂的用量不宜过大，一般为1%-2%即可。其作用原理是在高分子聚合物中添加了不溶性成分，降低了膜形成的能力，电镜下观察，含有抗粘剂的EC膜表面变得粗糙，与不加入抗粘剂的处方相比，含抗粘剂的处方引起药物释放速度加快。制备微囊时，必须考虑囊心与抗粘剂粒径大小的比率，抗粘剂颗粒过大，会严重损害农膜。Fukumori等用EC包囊20-53μm 的非耶西了（phenacetin），当采用15μm大小的滑石粉作为抗粘剂时，电镜下观察，包衣颗粒形态不佳。     其他     包衣处方中有时还需加入致孔剂、表面活性剂等辅料。致孔剂多用于控释、缓释制剂中，通常是一些水溶性物质，如聚乙二醇（PEG）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、蔗糖或者是水溶性成膜材料HPMC和羟丙基纤维素（HPC）等，它们通过改善衣膜通透性获得所需的释药速率。表面活性剂常作为稳定剂加入在水分散体中。     工艺参数对微囊制备的影响     流化床的工艺参数是制约微囊质量的另一重要因素。工艺参数的确立除了与包衣液处方、囊心性质有关外，还受包衣设备种类的影响，但不论对那种型号的流化床，主要的参数是相同的，其中包括雾化压力、喷液速度、进风温度、进风量、进风湿度和物料量等。     雾化压力     包衣时喷雾液滴必须小于被包囊心的直径，喷雾液滴的大小是喷液速度和雾化压力综合作用的结果。在恒定的雾化压力下，加大喷液速度使液滴变大；在恒定的喷液速度下，加大雾化压力液滴变小。不论何种原因引起的液滴粒径变大都会增加粒子粘连的趋势。     喷液速度     包衣前首先要进行喷雾测试，检查喷雾状态是否连续均匀。包囊微粒时，因包衣增重大，在不发生粘连的前提下，应尽量加大喷液速度，以缩短包衣时间。对粒径在0.4mm的微粒，每分钟喷的干包衣材料是囊心质量的0.1%，粒径越小，则喷液速率越慢。包衣时，要随时观察物料流化状态，一旦有粘连发生，应立即减慢流速，并同时调整风量。     进风温度     包衣介质的蒸发速度直接关系到衣膜的质量，对相同介质来讲，它是进风温度、进风空气流量、包衣湿度共同作用的结果。包衣溶媒不同，进风温度也不同，采用有机溶液为溶媒时，进风湿度控制在 35-45℃即可，采用水分散体时，进风温度要求比较严格，包衣前芯料通常需加热至30-40℃。理想的床温应高于水分散体MTF10-20℃。包衣结束后，将物料温度上升至Tg进行后处理。Lippol等曾考察了进风温度对药物释药行为的影响：包衣液为 EC水分散体，其中TEC为增塑剂，当床温（22℃）低于MFT时，粒子愈合不完全，膜在表面存在裂隙，药物溶出过快，当床温为50℃时，由于水分蒸发过快，表面张力所起的作用降低，聚合物同样不能愈合完全。只有当床温为30-4O℃时，药物的释放才被有效抑制。     进风量     进风量的大小决定着物料通过包衣区的速率、物料的流化状态，因而该参数影响着干燥效率和包衣均匀性。制备微囊时进风量应小于包片剂、微丸时的风量，防止物料过多地吸附于抖动袋上，但要保证物料能够充分流化。     避风湿度     与干燥的冬季相比，潮湿的夏季里，流化床的进风湿度会明显上升，如果进风量、进风温度、喷液速率等参数仍保持不变，那么流化床内的湿度将大幅度上升，从而影响介质蒸发的能力。因此，监测进风湿度的变化，相应地调整包衣参数，是保证包衣重视性的重要因数。     物料量     与进风湿度一样，相同的投药量是保证包衣时批次间重视性的另一重要参数。当投药量增加时，为了使物料流动，需要增加进风量，同时物料接受润湿的几率减少，喷液速率要相应调整。不同的投药量会导致在相同处方、工艺条件下，所得产品不相同。     流化床制备微囊的应用     流化床在医药工业中已经有几十年的发展历史，针对不同批量、不同用途，生产中已有多种型号流化床可供选择，这些为微囊的工业化生产奠定了良好的基础。目前，用流化床制备微囊主要用于遮掩药物苦味、减少胃肠道刺激、增加药物稳定性和控制药物的释放速度等方面。     遮掩药物苦味     有效掩盖药物的不良味道，是流化床制备微囊最主要的用途之一。药物苦味遮掩一直是制剂学中倍受关注的问题，不良味道不仅降低病人用药的依从性，而且限制了分散片、口溶片等新剂型可适用的药物范围。使用粉末包衣或结晶包衣技术不仅能够有效解决这一问题，并且在200μm以下的小颗粒不会在口腔内产生沙砾感。Mezasche等在制备对乙酰氨基酚口腔速溶片时，使用流化床，将含 85%主药的小微粒，以EC-HPC（1：1）为包衣材料包衣增重30%，再用闪流技术制备出能在30s内干口腔中迅速崩解且口感良好的新剂型。目前，国内研究人员正利用流化床包农技术研制口感好的罗红霉素（roxithromycin）分散片，方便儿童用药。通过受试者尝试罗红霉素 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 溶液，得到苦味强度与药物浓度的关系，当药物浓度低于288mg·L-1时，认为基本不苦，经粉末包衣后得到的分散片，浓度只有180 mg·L-1，远低于用其他方法制备的掩味分散片。     制备控释、缓释制剂     与其他缓释剂型相比，采用微囊方法得到的控释、缓释制剂有如下优点：（1）较小粒径的颗粒能够通过收缩着的幽门括约肌，克服无规律的胃排空给释药行为上带来的差异，减少缓释、控释制剂的个体差异；（2）个别微粒衣膜的破损不会造成整个释药行为改变。Burguiere等将300-500μm的阿司匹林微粒置于流化床内，以丙酮-异丙醇（4：6）为包衣溶媒，内含5%的优拉剂RS100，5%的增塑剂二甲酸二丁酯（DBP），1.5%的抗粘剂滑石粉，以及0.25% 的HPMC制备微囊，体外溶出实验表明，5h内释药 35%，10h内释药60%，24h内释药100%。     提高药物的稳定性     对于不稳定的阿莫西林，Derrieu等使用了粉末包衣的方法。将3kg的阿莫西林置于流化床中，以20%的乙醇-水溶液为包衣溶媒，6%PVP为包衣材料，内含DBP为增塑剂，乳糖为致孔剂，微粉硅胶为抗粘剂。包衣参数进风量为1.5-2m3·min-1，避风温度50-55℃，物料温度30-35℃，喷液速度 40mL·min-1，雾化压力120-140kPa。包衣完成后，相同温度下干燥40-60 min，所得微囊粒径为 200-500μm，明显改善了药物的稳定性。     减少药物对胃的刺激性     当药物分散于众多小微粒中，就可以分布于整个胃肠道内，这将明显降低药物对胃肠粘膜的刺激。 Schmid等用优拉剂FS 30D或者EC水分散体对布洛芬（ibuprofen）晶体包在后，再压制成片剂，用来降低布洛芬对胃肠的刺激性。     结语     流化床制备微囊是一个复杂的过程，受到多方面因素的制约，在确定处方及优化工艺参数时，如何避免微粒静电吸附和粒子间的粘连，是控制包衣微囊质量的关键。流化床在医药领域有多年的应用历史，为该技术发展奠定了良好的基础，近年来，新剂型的涌现使其具有广阔的发展空间。最近，一直致力于口腔速溶片研制的西玛公司，在推广开发Ora Solv掩味包在微粒体系后，进一步将该技术推广至口溶缓释、控释系统和口溶定位释药系统中。相信传统的流化床与微囊技术的结合，会推动新剂型的发展、并创造出更好的应用前景。     （史宁，崔光华综述 军事医学科学院毒物药物研究所）     （国外医学药学分册） }