特瑞普利单抗注射液说明书

特瑞普利单抗注射液药品名称:通用名称：特瑞普利单抗注射液英文名称：ToripalimabInjection商品名称：拓益成份:活性成份：每瓶含特瑞普利单抗240mg，通过DNA重组技术由中国仓鼠卵巢细胞制得。辅料：一水合枸橼酸，二水合枸橼酸钠，氯化钠，甘露醇，聚山梨酯80.适应症:特瑞普利单抗适用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。该适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率结果给予的有条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在开展中的确证性随机对照临床试验能否证实晚期黑色素瘤患者的长期临床获益。用法用量:本品须在有肿瘤治疗经验医生的指导下用药。推荐剂量特瑞普利单抗推荐剂量为3mg/kg，静脉输注每2周一次，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。已观察到接受本品治疗肿瘤的非典型反应（例如，治疗最初几个月内肿瘤出现暂时增大或者出现新的小病灶，随后肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停用。不建议增加或减少剂量。暂停给药或永久停用的指南请见表1.有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见【注意事项】。表1本品推荐的治疗调整方案免疫相关性不良反应严重程度门治疗调整h蕪*肺炎卫2级*暂停用药，直至改善至m級p34级或复发性2级"永久停药门腹泻或结肠炎/23级Q暂停用药，直至改善至0-1级"4级护永久停药门肝炎P2级，天门餐氨酸氨基转移酶「（AST）或丙氨酸氨基转移酶」暂停用药，直至改善至0-1级门特殊人群肝损伤本品在中度或重度肝功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未建立，不推荐用于中、重度肝功能损伤的患者。轻度肝功能损伤患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。肾损伤本品在中度或重度肾功能损伤患者中使用的安全性和有效性尚未建立，不推荐用于中、重度肾功能损伤的患者。轻度肾功能损伤患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。儿童人群尚未确立本品在18岁以下儿童及青少年的安全性和有效性，无相关数据。老年人群目前在老年人（65岁及以上）中应用的数据有限，建议在医生的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。不良反应:本说明 书 关于书的成语关于读书的排比句社区图书漂流公约怎么写关于读书的小报汉书pdf 描述了在临床试验中观察到的判断为可能与特瑞普利单抗相关的不良反应的近似发生率。由于临床试验是在不同患者群和各种不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。安全性总结本品单药治疗的安全性总结来自8项单臂、开放性、单/多中心临床研究。共计598例患者，包括晚期黑色素瘤（n=191）、鼻咽癌（n=135）、食管癌（n=65）、胃癌（n=63）、头颈部鳞癌（n=34）、非小细胞肺癌（n=33）、乳腺癌（n=20）、淋巴瘤（n=24）、软组织肉瘤（n=12）、尿路上皮癌（n=9）、肾癌（n=6）、胰腺癌（n=2）及其他类型肿瘤（n=4）。本品给药剂量为0.3mg/kg（n=3）,、lmg/kg（n=39）、3mg/kg（n=522）、10mg/kg（n=31）、240mg（n=3）。其中3mg/kg组中，132例（25.3%）患者暴露时间＞6个月,67例（12.8%）患者暴露时间＞12个月。本品单药治疗的所有级别的不良反应发生率为93.8%，发生率＞10%的不良反应为贫血、ALT升高、乏力、AST升高、皮疹、发热、血促甲状腺激素升高、白细胞计数降低、咳嗽、瘙痒、甲状腺功能减退症、食欲下降、血糖升高和血胆红素升高。大多数不良反应为轻至中度（1-2级）。3级及以上的不良反应发生率为29.4%，发生率＞1%的为贫血、低钠血症、感染性肺炎、淀粉酶升高、脂肪酶升高、ALT升高、乏力、AST升高和血小板减少症。临床研究中的不良反应黑色素瘤HM0-JS001-II-CRP-01是一项开放、多中心、单臂、II期临床研究，入组既往接受全身系统治疗失败后的不可手术或转移性黑色素瘤患者。总计128例患者接受特瑞普利单抗3mg/kg、每2周给药一次的治疗，直至疾病进展或不可接受的毒性。患者的中位暴露时间为4.33个月（范围：1天到19.7个月）。在接受本品治疗的患者中，所有不良反应发生率为97.7%，发生率＞10%的不良反应为皮疹、皮肤色素脱失、瘙痒、贫血、乏力、甲状腺功能减退症、食欲下降、发热、咳嗽。其中3级及以上的不良反应发生率为28.9%，发生率＞1%的3级及以上不良反应为高甘油三酯血症、贫血、高血压、肝损伤、血小板减少症。与药物相关的严重不良事件（SAE）的发生率为11.7%，发生率＞1%的药物相关的SAE为胰腺炎、肝损伤、上消化道出血和血小板减少症。15.6%的患者因不良反应永久停药，发生率＞1%的为ALT升高、血肌酸磷酸激酶升高、AST升高、胰腺炎、血小板减少症、淀粉酶升高、脂肪酶升高、肝损伤和上消化道出血。7.0%的患者因不良反应暂停给药，发生率＞1%的为ALT升高、高甘油三酯血症和皮疹。该研究中，接受本品单药治疗的患者中不良反应（发生率＞5%）汇总见表2，实验室检查异常（发生率＞10%）见表3。不良反应所有级别（％）3・4级（％）皮肤及皮下组织类疾病皮疹24.20皮肤色素脱失23.40瘙痒21.10.8全身性疾病及给药部位各种反应乏力18.80发热11.70疼痛5.50代谢及营养类疾病食欲下降14.80高血糖症7.80高甘油三酯血症5.53」内分泌系统疾病甲状腺功能减退症14.10甲状腺功能亢进症6.30胃肠系统疾病恶心7.00便秘550呼吸系统、胸及纵隔疾病咳嗽10.90血液及淋巴系统疾病贫血19.52.3血小板减少症7.8L6感染及侵染类疾病上呼吸道病畫感染见40心脏器官疾病妻性心动过缓7.00各种肌肉骨骼及结编组织疾病懈骼肌肉疼攜6.30肢体疼痛S.50各类神经系铳疾病头举fi.30血管号淋巴管黄疾病高血压5.52.3「本说明书中的不良圧应定义為硏究者判断为与研究药物肯定有关、很可能肯关、可能荷応可能无芙及无法判断的不良事件，仅除外研究着判断肯定无羌的不良事件。MedDRA版本：21.0：養考NC1-CTCAE403^；数据截止曰期:20此年勺月乃日。对于同一受试者如杲相同不視事件发生多次.则该曼试者在计關每个磊统器官分类和首选术语下的事件总例数时只计S-*o注：以下术语代表描述某村临床病症的1组相关事件.而不是单1事件：皮掺：包括皮疹、全頁皮疹、水疱疹、凤掺、水疱£斑丘掺和座疮样皮炎皮肤色索脱失：包括皮朕色索减退、皮肢色索脱失、白癩风和白斑病瘙痒：包括瘙痒I瘙痒症I全身的瘙痒和皮疹瘙痒乏才I:包括疲乏和乏力贫血-包括贲血、血红黑白眸低和红细胞计数下降血小板减少症J包括血小板计敎降低和血小板减少症爾胳肌肉疼痛:包括背痛、肌痛、骨骼肌肉疼緘肌阖谢骼疼痛；表3在HM0-JS001-II-CRP-01研究中发生率〉10%的所有分级的实验室检查异常（N=128）*：实验空检査异常CTCAE所有级别发生聿［%］CtCAE3-4^荒主率【％)空牝ALTS高30.522血肌战确酸激酶升高2S.0L6血糖升高22.70.SAST升高2LI1.6淀粉酶升高15.S3.9总胆红索升高17.20结台■胆红索升高17.20实验空拴査辱常CTCAE所有级别常碎率(%)t：TCAE2-4级冷牛率［临)血液学白细胞计数降低21.?0裁血1^.522中性粒细胞计数降抵1^.40甲狀腺功能血促甲狀腺激索升高2^.70游离甲狀腺叢降低I5.fi°血促甲状腺激索降低14.10游离甲狀腺素升高12.50游离三礙甲狀腺原氨酸升高10.90犀需规尿蛋白检出26.fi0尿白细胞阳性22.70.8尿中带血［恥0尿红细胞阳性12.50「本说朝书中的不良反应定义为硏究者判断为与研究药物肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关及无法判断的不良事件，仅除外研究奢判断祷定无关的不痕事件。^^NCl-CTCAE4.出版.数据截止日期:201S^月15巳，特定不良反应描述以下信息来自于本品8项单臂研究共598例受试者的汇总安全性信息。以下所列的免疫相关性不良反应的管理指南详见【注意事项】。免疫相关性肺炎在接受本品治疗的患者中11例（1.8%）患者出现免疫相关性肺炎，其中1级为2例（0.3%），2级为3例（0.5%），3级为4例（0.7%），5级为2例（0.3%）。至发生的中位时间为2.1个月（范围0.6-7.7个月），中位持续时间为8.3个月（范围0.4-15.1+月）。有7例（1.2%）患者因免疫相关性肺炎永久停用本品，2例（0.3%）患者需要暂停本品治疗。其中9例（81.8%）患者接受了皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量60.0mg（范围10.0-100.0mg），中位给药持续时间为22.0天（范围3.0-42.0天），其中7例（63.6%）患者接受高剂量（》40mg强的松等效剂量）皮质类固醇治疗。11例患者中1例（9.1%）患者病情完全缓解，至缓解时间为1.4个月，8例（72.7%）患者病情稳定。免疫相关性腹泻及结肠炎在接受本品治疗的患者中1例（0.2%）患者出现3级免疫相关性腹泻，无结肠炎发生。至发生时间为12.6个月，持续时间为0.1个月。该患者病情已缓解。免疫相关性肝炎在接受本品治疗的患者中21例（3.5%）患者出现免疫相关性肝炎，其中2级为2例（0.3%），3级为12例（2.0%），4级为6例（1.0%），5级为1例（0.2%）。至发生的中位时间为1.4个月（范围0.1-8.4个月），中位持续时间为1.6个月（范围0.1-15.3+月）。有10例（1.7%）患者需要永久停用本品，4例（0.7%）患者需要暂停本品。其中2例（9.5%）患者接受了皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量为62.5mg（范围62.5-80.0mg），中位给药持续时间为10.0天（范围8.0-10.0天），均为高剂量Q40mg强的松等效剂量）皮质类固醇治疗。8例（38.1%）患者病情缓解，中位缓解时间为0.9个月（范围0.2-5.3月）。免疫相关性肾炎在接受本品治疗的患者中5例（0.8%）患者出现免疫相关性肾炎，其中2级为1例（0.2%），3级为3例（0.5%），4级为1例（0.2%），无5级病例。至发生的中位时间为3.0个月（范围0.7-10.6个月），中位持续时间为0.7个月（范围0.1-14.8+月）。3例（60.0%）患者病情缓解，中位缓解时间为0.3个月（范围0.1-1.0月）。免疫相关性内分泌疾病甲状腺功能减退在接受本品治疗的患者中，共有77例（12.9%）患者发生甲状腺功能减退，其中1级为42例（7.0%），2级为35例（5.9%），无3级及以上病例。至甲状腺功能减退发生的中位时间为2.8个月（范围0.3-14.0个月），中位持续时间为7.2个月（范围0.3-17.4+个月）。2例（0.3%）患者需要永久停用本品，1例（0.2%）患者需要暂停本品。45例（58.4%）患者接受了甲状腺激素替代治疗，其中36例（46.8%）患者需要持续接受甲状腺激素替代治疗。20例（26.0%）患者病情缓解，中位缓解时间为1.5个月（范围0.3-8.3个月）。甲状腺功能亢进在接受本品治疗的患者中，共有29例（4.8%）患者发生甲状腺功能亢进，其中1级为24例（4.0%），2级为5例（0.8%），无3级及以上病例。至甲状腺功能亢进发生的中位时间为1.8个月（范围0.5-17.6个月），中位持续时间为1.4个月（范围0.4-21.4+个月）。无患者需要永久停用本品，2例（0.3%）患者需要暂停本品。其中2例（6.9%）患者持续接受抗甲状腺药物治疗。19例（65.5%）患者病情缓解，缓解时间为1.3个月（范围0.4-7.5个月）。高血糖症及I型糖尿病在接受本品治疗的患者中，有17例（2.8%）患者出现高血糖症或I型糖尿病，其中1级为13例（2.2%），2级为1例（0.2%），3级为2例（0.3%），4级为1例（0.2%），无糖尿病酮症酸中毒病例及5级病例。至高血糖症或I型糖尿病发生的中位时间为2.1个月（范围0.4-11.8个月），中位持续时间为1.1个月（范围0.4-18.3+个月）。1例（0.2%）患者需要永久停用本品，1例（0.2%）患者需要暂停本品。9例（52.9%）病情缓解，至中位缓解时间为0.5个月（范围0.4-4.6个月）。肾上腺皮质功能不全在接受本品治疗的患者中，有2例（0.3%）患者出现免疫相关肾上腺皮质功能不全，均为2级。至肾上腺皮质功能不全发生的中位时间为4.2个月（范围1.9-6.5个月），中位持续时间11.3个月（范围6.8-11.3+月）。有1例（0.2%）患者需永久停用本品，无患者需要暂停本品。2例患者均接受了皮质类固醇，强的松中位起始剂量33.3mg（范围7.5-33.3mg），中位给药持续时间19.0天（范围19.0-19.0天）。2例患者病情稳定。垂体炎在接受本品治疗的患者中1例（0.2%）患者出现3级免疫相关性垂体炎。至发生时间为7.4个月，持续时间为3.7+个月。该例患者永久停用本品治疗，持续接受5mg强的松替代治疗，病情稳定。免疫相关性皮肤不良反应在接受本品治疗的患者中19例（3.2%）患者出现免疫相关性皮肤不良反应，其中1级为13例（2.2%），2级为6例（1.0%），无3级以上病例。至发生的中位时间为1.3个月(范围0.1-10.5个月)，中位持续时间为4.9个月(范围0.1-20.7+月)。有1例(0.2%)患者需要永久停用本品，3例(0.5%)患者需要暂停本品。18例(94.7%)患者接受皮质类固醇治疗，以外用为主，强的松中位起始剂量为33.3mg(范围4.0-33.3mg)，中位给药持续时间为18.0天(范围1.0-312.0天)，无患者接受高剂量(>40mg强的松等效剂量)皮质类固醇治疗。11例(57.9%)患者病情缓解，缓解的中位时间为2.0个月(范围0.1-5.6个月)。其他免疫相关性不良反应血小板减少症在接受本品治疗的患者中，6例(1.0%)患者出现免疫相关性血小板减少症，其中3级为1例(0.2%)，4级为4例(0.7%)，5级为1例(0.2%)。至发生的中位时间为0.6个月(范围0.1-6.4个月)，中位持续时间为0.3个月(范围0.1-16.1+月)。有3例(0.5%)患者需要永久停用本品，1例(0.2%)患者需要暂停本品。无患者接受皮质类固醇治疗。4例(66.7%)患者病情缓解，中位缓解时间为0.3个月(范围0.1-1.3月)。胰腺炎在接受本品治疗的患者中，有16例(2.7%)患者出现免疫相关的胰腺炎/淀粉酶升高/脂肪酶升高。其中2级为1例(0.2%)，3级为11例(1.8%)，4级为4例(0.7%)，其中12例(2.0%)为无症状性淀粉酶升高/脂肪酶升高，其中>4级有1例(0.2%)。至发生的中位时间为1.0个月(范围0.4-7.4个月)，中位持续时间为1.1个月(范围0.1-17.6+个月)。有4例(0.7%)患者需要永久停用本品，3例(0.5%)患者需要暂停本品。无患者使用皮质类固醇治疗。8例(50.0%)患者病情缓解，中位缓解时间为0.7个月(范围0.1-1.7个月)。本品已暴露的发生率低(<1%)的其他免疫相关性不良反应：1例2级虹膜炎，1例3级葡萄膜炎，1例2级多发性肌炎。其他抗PD-1/PD-L1抗体报导的(<1%)免疫相关性不良反应：血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综合征心脏器官疾病：心包炎、心肌炎、心肌梗死眼器官疾病：伏格特-小柳-原田综合征(Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome)、葡萄膜炎、角膜炎免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、关节炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍各类神经系统疾病：脑炎、脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、格林巴利综合征(GuillainBarrssyndrome)、脱髓鞘、重症肌无力、肌无力综合征、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变(包括面部及外展神经麻痹)皮肤及皮下组织类疾病：史蒂文斯-约翰逊综合征(stevens-Johnsonsyndrome,SJS)、中毒性表皮坏死松解症(ToxicEpidermalNecrolysisTEN)、银屑病、大疱性皮炎、多形性红斑、剥脱性皮炎血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎(histiocyticnecrotizinglymphaden,it又名Kikuchilymphadeniti)s、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症输液反应在接受本品治疗的患者中，10例(1.7%)患者出现输液反应，1例为3级，其余均为1级或2级，经对症处理后10例(100%)均缓解。免疫原性所有治疗用蛋白质均有发生免疫原性的可能。抗药物抗体(ADA)发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受多种因素的影响，包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其他基础疾病等。因此比较不同产品的ADA发生率时应慎重。598例接受特瑞普利单抗单药治疗的患者中，518例患者进行了ADA的检测，阳性率为15.4%。HM0-JS001-II-CRP-01研究中128例受试者用药后ADA的阳性率为18.0%。本品尚未进行中和抗体的检测。基于现有数据，尚不能判断ADA产生对特瑞普利单抗药代、安全性及有效性的影响。禁忌:对活性成份或［成份］所列的任何辅料存在超敏反应的患者。注意事项:免疫相关不良反应接受特瑞普利单抗治疗的患者可发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关不良反应可发生在特瑞普利单抗治疗期间及停药以后，可能累及任何组织器官。对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过中断特瑞普利单抗、皮质类固醇治疗和/或支持治疗来处理。整体而言，对于大部分3-4级及某些特定的2级免疫相关不良反应需暂停给药。对于4级及某些特定的3级免疫相关不良反应需永久停药。对于3-4级及某些特定的2级免疫相关不良反应，给予1-2mg/kg/天强的松等效剂量及其他治疗，直至改善到S1级。皮质类固醇需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。特瑞普利单抗给药后任何复发性3级免疫相关不良反应，末次给药后12周内2-3级免疫相关不良反应未改善到0-1级（除外内分泌疾病），以及末次给药12周内皮质类固醇未能降至＜10mg/天强的松等效剂量，应永久停药。免疫相关性肺炎在接受特瑞普利单抗的患者中有肺炎的 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 ，包括死亡病例。⑵个月时PFS率（弔）车总生存期门29.时总生存期出H=177^中位数（月）（951CI）NE(16.Q,NE)Q3个月时05率（*）Q87.SV協个月吋血率（%）心eg.3却IRC=独立影像学数据审核委员会，NE=未达到FAS=全分析集，包括所有接受过至少一次特瑞普利单扰，且具有基线可评估病灶（RECISTL1 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ）的患者，共127例。1例患者入组后病理活检痛确诊为肺结核被排除。*最佳总缓解为经确认的完全成郁分缓解的患着**基于KaplanMeler估计值亚组人群分析按照临床病理亚型分析：IRC根据RECISTL1评估的经确认的ORR分别为：皮肤型（非肢端）为31.0%（9/29，95%CI：15.3，50.8%）;皮肤型（肢端）为14.0%（7/50，95%CI：5.8，26.7%）;黏膜型为0%（0/22，95%Cl：0.0，15.49%）;原发灶不明型为23.1%（6/26，95%CI：9.0，43.7%）。按照PD-L1表达状态分析：采用免疫组化法，利用SP142抗体检测PD-L1表达，其中26例患者为PD-L1阳性（21%肿瘤细胞阳性），ORR为38.5%（10/26,9596CI:20.2,59.4%）;84例患者为PD-L1阴性，ORR为11.9%（10/84，95%CI:5.9,20.8%）;17例患者PD-L1状态未知。按照BRAF突变分析：86例患者为BRAF野生型，ORR为9.3%6（8/86，95%CI:4.1，17.5%）;34例患者为BRAF突变型，ORR为32.4%6（11/34，95%Cl:17.4，50.5%）。7例患者BRAF状态未知。毒理研究:遗传毒性:尚未开展本品遗传毒性研究。生殖毒性：尚未开展本品的生育力研究。食蟹猴4周和26周重复给药毒性试验中，本品对雄性和雌性生殖器官未见明显影响，对睾酮/游离睾酮水平未见明显影响。但研究中的部分动物尚未性成熟。通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之一。阻断妊娠啮齿类动物模型的PD-L1信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性，导致胎仔丢失增加。妊娠期间给予本品有潜在的风险，包括流产或死胎的风险增加。基于本品的作用机制，胎仔暴露于本品可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险。致癌性：尚未开展本品致癌性研究。其他毒性：文献资料显示，在动物模型中抑制PD-1信号通路，可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠比，感染结核分枝杆菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明显降低，这与PD-1基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。批准文号:国药准字S20180015生产企业:苏州众合生物医药科技有限公司药物分类:单克隆抗体类