红豆杉提取物（紫杉醇）市场分析

红豆杉提取物（紫杉醇）市场分析 １.１资源状况： １.１.１国外资源分布 红豆杉属植物全球有11种、1变种，全世界仅分布在中国、印度、缅甸、阿富汗、朝鲜、日本、美国、加拿大、俄罗斯等国家，分 布虽广，但数量不多，种群密度小。 １.１.２国内资源状况 【野生资源】 在我国的红豆杉属有4种、1变种。分别是：云南红豆杉、西藏红豆杉、东北红豆杉、中国红豆杉和南方红豆杉。 【人工培植】 红豆杉除了药用价值之外，还有着防沙固沙的作用，在园林绿化、 室内盆景开发、红豆杉保健品等方面也有着十分广阔的开发前景。 1 2004年甘肃陇南康县红豆杉生物科技中心将在康县建西北最大 红豆杉基地，该中心50亩红豆杉人工繁育基地项目已正式向甘肃省 计委申报立项。 重庆也将在三峡库区推广发展１００００亩人工红豆杉林的项 目（编者注：实际上有难度）。按照重庆大学提出的投资计划，通过 采摘人工育林的枝叶，实现抗癌物质紫杉醇年提取１５０公斤。项目 总投资３０００万元，５～７年后实现销售收入１～２个亿。该项目 为重庆一家名为“远大”的公司所持有。该公司在重庆南川已建立了红 豆杉种植基地，并繁育了几十万株红豆杉树苗，目前，第一家在加拿 大上市的从事城市绿化的中国民营企业桦枫集团，正在与“远大”公司 接洽项目，据悉洽谈进展顺利。 重庆美联现代技术有限公司从1997年下半年开始投入资金同四川省马边县和洪雅县开发人工种植5000亩。该公司能 批量生产高含量(大于99.5%)紫杉醇原料。该公司已在重庆高新技术开发区出口加工区购买土地38亩新建紫杉醇生产厂，新厂房将于明年初完成建厂和设备安装投入使用。 另据最新消息，西藏大规模人工培植红豆杉获得成功，西藏察隅 县林业局从2001年起，已经用种子繁育和扦插培育的方法，成功培 育出5万余株红豆杉幼苗。察隅县林业局局长平措说，他们采用人工 扦插繁育技术栽种红豆杉很有效、也十分实用。用红豆杉种子繁育苗 木，采用沙种混藏或控温处理，这对越冬出芽和打破休眠的习性，具 2 有很好的效果。目前，察隅县苗圃基地红豆杉种子繁育出苗率达到 70%－80%，经过３年的精心护理，生长迅速，已长至５０厘米左右。 国内正准备上马的种植基地较多，分布在多个省份。但是，由于 市场规律，种植基地实际上投资回报率并不高。所以，不可盲目上马 新项目。 【其它情况】 据了解，目前我国与印度主要利用“喜马拉雅红豆杉”提取紫杉醇原料药。实际上与我国西藏自治区接壤的尼泊尔王国拥有丰富的喜马 拉雅红豆杉资源。该国因制药工业落后故这一宝贵资源至今尚未得到 开发利用。国内制药企业如能与尼泊尔有关部门合作，共同开发该国 喜马拉雅红豆杉资源，不仅能为尼泊尔增加财政收入，扩大当地就业 机会，还可减少国内宝贵的红豆杉资源的消耗量，并可增加国内紫杉 醇原料药的产量，为进一步扩大产品出口创造条件。 １. ２相关原料和制剂产品及厂家情况： １.２.１ 国际 3 【原料】 据统计，2000年世界各主要生产商的紫杉醇原料药产量合计大 约为500公斤左右。美国、中国与印度为世界三大天然紫杉醇原料药 生产国，而阿根廷和意大利等国也后来者居上，成为新的紫杉醇生产 国。瑞士罗氏公司则是半合成紫杉醇的最大生产商。此外，国外一些 生物工程公司和研究所还在利用“细胞培养法”生产该类产品，但由于工艺不够成熟，迄今尚未大规模推广。 国际上已经成型了一个西方发达国家与发展中国家组成的紫杉 醇原料药生产体系。如美国本土有Phytogen公司、NaPro公司、Xechem等公司直接从紫杉醇树皮中提取紫杉醇原料药生产。此外，意大利 Indena公司、英国“紫杉树公司”和法国一家公司均已成为稳定的紫杉 醇原料药生产基地。 韩国三洋制药公司亦已向美国FDA递交了Drug Master File 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 ，拟向该国出口紫杉醇原料药，故亚洲的紫杉醇出口国将增至３国。 在高价吸引之下，包括南美洲的阿根廷、墨西哥、韩国等国家都 加入到紫杉醇出口国行列。 【制剂】 4 美国科学家首先从短叶红豆杉（T.breviflolia）树皮中分离出一种 四环二萜化合物——紫杉醇，它能有效的治疗晚期卵巢癌、乳腺癌和 其它癌症，由于该药疗效确切、副作用小，被认为是目前最有前景的 抗癌药物。经美国FDA批准，其用途为治疗晚期卵巢癌、乳腺癌、 非小细胞肺癌和卡波济氏肉瘤等。 国外医学界近来发现紫杉醇除抗癌作用外，还有其他医疗效果。 它可用来治疗若干种慢性炎症性疾病，如风湿性关节炎、牛皮癣、特 应性湿疹等，这将大大增加紫杉醇的应用领域及销售量。 2000年以前被百时美施贵宝垄断紫杉醇制剂市场。2000年后，因FDA的新决定，垄断被打破，市场上除百时美施贵宝外生产紫杉 醇药品“泰素”外，还有美国Ivax公司生产的Paxene（商品名）在2000年10月上市和法国Aventis公司生产的Taxotere（多烯紫杉）在2000年先后在欧洲与日本上市，此外还有加拿大的Immune公司、荷兰的yem Tree公司等。 １.２.２ 国内 【原料】 自９０年代后期开始，我国逐渐成为美国的紫杉醇原料药供应国 之一。西安市天成生物工程制药公司出口的紫杉醇已获美国FDA认 5 证并成为中国紫杉醇定点出口企业。除西安天成公司外，四川成都市 格林天然产物公司、天津尖峰药业等公司均有紫杉醇原料药生产。上 海迪赛诺和湖北省几家公司在内的紫杉醇原料药生产基地。中国紫杉 醇原料药总产量在40kg左右，约占全球紫杉醇总产量的10%，若按 现市场价，总产值约800-1000万美元。 紫杉醇原料国内主要生产企业： 深圳市同田生化技术有限公司 成都瑞特实业股份有限公司 瑞特生化有限责任公司 西安天成医药生物工程有限公司 福建南方红豆杉产业建设有限公司（试产） 成都超人植化开发有限公司 上海迪赛诺公司 泰华天然生物制药有限公司 生化药业有限公司 江苏东台市罗布麻厂 6 江苏恒瑞医药股份有限公司 陕西慧科植物开发有限公司 【制剂】 1995年北京协和药厂和海口市制药厂分别研制成紫杉醇注射液 （商品名为紫素和特素），并已被批准为国家二类新药，经京、津、 沪等地医院临床试验证实国产紫杉醇注射液的疗效与国外文献报道 相当，价格却比进口同类药物低50%左右。另外，江苏省药物研究所、 江苏凌力高新技术有限公司的“注射用紫杉醇脂质体”正在申报之中。 国内市场上主要的紫杉醇制药企业及其剂型 胶囊 重庆赛诺制药有限公司 重庆赛诺生物药业股份有限公司 粉针 RHONE-POULENC RORER(FR) 注射剂 上海华联制药有限公司 北京协和康友制药有限公司 北京协和药业有限公司 7 北京四环制药厂 北京第四制药厂 四川太极制药有限公司 四川康益生物技术制药有限责任公司 四川西南制药二厂 江苏连云港正大天晴制药有限公司 法国罗纳普朗克公司 海南海药实业股份有限公司海口市制药 厂 澳大利亚福尔丁大药厂 百时美施贵宝意大利分公司 美国施贵宝 糖浆剂 SQUIBB E.R. & SONS, INCORPORATED(US) 片剂 重庆赛诺制药有限公司 注：本表包括合资企业。资料来源于中国药学会科技开发中心。 8 １. ３相关产品市场情况： 1.3.1原料市场 【国际】 据国外公布的统计资料，2000年世界紫杉醇原料药市场总销售 额为1.47亿美元，紫杉醇制剂市场约为13~14亿美元，其中美国的 制剂厂家大约消耗掉90~95%的紫杉醇原料药。就数量而言，2000年全球紫杉醇原料药总产量约为370kg，且基本上当年产量全部消耗掉 (无库存产品)。由于目前国际市场对紫杉醇原料药需求坚挺（大约每 年450kg左右），预计2007年紫杉醇原料药的销售量将在现有基础 上翻一番(达700kg)。届时紫杉醇原料药市场总销售额将达2亿美元左右。 紫杉醇原料药市场原为欧美公司“一统天下”。上世纪90年代中后期由于中国、印度、阿根廷等国家大量出口紫杉醇，其市场价格迅 速回落。如据国外报道，90年代初美国市场上紫杉醇原料曾高达每 克1000美元左右。随着中国、印度等国紫杉醇产量的提高以及出口 量的增加，国际市场上紫杉醇原料药价格已比几年前下跌了55%。如2000年纽约化工市场上紫杉醇原料药每克价格为335-440美元。预计2007年紫杉醇原料药价格将会下降至每克250美元。 据国际医药市场分析员估计，各国对紫杉醇原料的需求量在今后 5年中将迅速上升，增加幅度达100%。其理由是，紫杉醇治疗晚期 9 肿瘤疗效显著，其它化疗药无法取代；二是美国已开始批准生产紫杉 酵的通用名药制剂产品，这意味着紫杉醇在美国不再是施贵宝独家产 品。此外，意大利、德国的制药企业在年内亦将推出各自的紫杉醇通 用名药制剂产品。随着越来越多紫杉醇通用名药产品陆续上市，各制 剂厂对争夺紫杉酵原料药的竞争将日趋激烈。毋庸置疑，随着制剂生 产的扩大对紫杉醇原料的需求也会不断增长。 【国内】 国内紫杉醇原料的需求主要是国内制剂生产企业为主，根据市场 需求计算，年生产能力约40公斤，销售额约达1千万美元，预计会 随着市场需求逐年增加。 1.3.2制剂市场 市场分析： 【国际】 10 美、欧、日等国每年新增的癌症患者达400万人左右，全世界癌 症死亡人数每年达630万人。1999年紫杉醇美国市场销售额为8.17亿美元。加上中国、印度以及阿根廷等紫杉醇生产国的销售额，估计 该前全球紫杉醇总销售额约有13~14亿美元。按年递增20%计算，2003年全球紫杉醇总销售额已经超过20亿美元。 【国内】 从14大用药城市200多家抽样医院抗肿瘤治疗药物各类别近几 年医院临床用药中看，2003年全年销售前10位的品种依次为环孢菌 素、紫杉醇、麦考酚酸酯、非格司亭、奥沙利铂、参麦、干扰素、康 莱特、表柔比星、异长春花碱这10个品种。而这10个品种就占据抗肿瘤治疗药物市场48%的市场份额。从近三年来看，这10个品种的市场份额呈现集中化趋势。2001年全国300家抽样医院紫杉醇注射 液实现产品年销售为9024万元，2002年1.26亿元，2003年销售1.57亿元。推算2003年全国紫杉醇制剂销售金额在7亿元左右，且增长 迅速，年增长率25%，远高于国内医药市场14%的平均增长率。 从剂型来看，虽然有5种剂型在国内市场上销售，但是注射剂占 99%的市场份额，居绝对优势。 在规格上，0.6%，5ml，30mg的针剂品种是主流，占97.5%的市场份额。 11 从医院进货价格上来看，平均每支针剂价格约为850元。进口产品超过1400元/支。单支制剂平均价格2001年超过1100元，2002年为1000元左右。可见，三年以来，制剂价格有较明显的下降。 在国内国产货已占据该品种的主要市场，现前三名厂家（海口制 药、北京四环、北京协和）就拥有61%的市场份额，并比进口合资品 种拥有价格上的优势。因美国施贵宝的“泰素”随着专利的到期，已成 明日黄花，在我国的市场份额约13个百分点。估计今后几年内，由 于价格的合理性变化，该品的临床应用将会继续扩大。 1.4 产品研究及开发情况 1．4．1最新药理研究 近年来，临床不断传来紫杉醇对抗药性的人卵巢癌、乳腺癌及黑 色素瘤有较好的疗效，被美国国立肿瘤所所长Broder博士誉为“近15年来发现的最主要的抗癌新药”。 据卵巢癌据美国巴尔的摩约翰斯?霍普金斯肿瘤中心的 WilliamPmcguile研究报告，用紫杉醇和顺铂(PDD)治疗肿瘤可有效使肿瘤减小；比其他抗癌产品（环磷酰胺(CTX)和顺铂(PDD)）有效率要高出近20%，且疗效稳定，副作用小。除治疗卵巢癌外，现发现它 的抗癌谱十分广泛： 12 乳癌：用紫杉醇治疗33例晚期乳腺癌患者，其有效率达73%。荷兰、加拿大的科研人员也有报告，称紫杉醇对抗乳腺癌有积极的疗 效，单药的有效率可达56%。这一结果可与阿霉素的效果相媲美。 肺癌：纽约斯隆凯特琳癌症中心科研人员宣布，他们合成了一种 叫做塔克索特尔(Taxoeete)的高效治疗肺癌的新药，其药物主要成分 是从欧洲紫杉树的针叶中提取出来的，治疗有效率可达38%，该新药现已处于临床研发阶段。 除抗癌外，紫杉醇对疟原虫，包括乙胺嘧啶耐药株疟原虫有抗疟 活性。体外人恶性疟原虫感染期红细胞研究表明，紫杉醇可减轻疟原 虫血症并呈剂量依赖关系，并可在原虫侵袭后30小时内防止发生新的感染。抗疟效果优于现行的抗疟药。 1．4．2 合成研究 1.4.2.1原料 紫杉醇的价格昂贵主要原因在于其不能被化学工业合成，所以目 前大量应用只能以自然资源里提取为主，以下介绍其相关生产方法。 【直接提取】 13 直接从太平洋紫杉（Pacific Yew）等树皮中提取，经半合成即成 为紫杉醇。半合成紫杉醇制剂现主要由法国普朗克制药公司独家生 产，商品名为“泰索帝”。 由于紫杉醇在红豆杉属树皮中含量仅为0.01%，每提取1公斤要砍剥1000-2000棵树的树皮，所以野生资源日渐匮乏。 【人工合成】 全合成紫杉醇：已获得成功，这是有机合成上的一大伟绩，但合 成路线复杂，成本昂贵，目前，仅有理论意义，尚无实用价值。 半合成紫杉醇：从长远看，半合成是解决紫杉醇资源问题的有效 办法 鲁班奖评选办法下载鲁班奖评选办法下载鲁班奖评选办法下载企业年金办法下载企业年金办法下载 。从再生的红豆杉植物枝叶中提取分离紫杉醇和其它本身无活性 的二萜类化学成份，例如，含量较高的紫杉烷，以紫杉烷二萜作为前 体半合成紫杉醇。这样，可以解紫杉醇的供应危机。在红豆杉植物枝 叶中10-去乙酰-浆果赤霉素?含量较丰富，提取简单，而且枝叶可以 再生。10-去乙酰-浆果赤霉素?是紫杉醇的前体物，这样，我们可以 选择10-去乙酰-浆果赤霉素?作为半合成紫杉醇的原料。 【生物合成】 通过真菌生产紫杉醇也是对红豆杉植物资源开发利用的一个较 好的途径。目前，已从红豆杉树皮中分离出200多种微生物，其中，一些内生真菌已被证实能产生紫杉醇，但现不能大规模生产 14 【细胞组织培养】 细胞组织培养法就是将红豆杉植物的幼茎、形成层或树皮的愈伤 组织诱导，进行继代培养，再建立细胞的悬浮培养，进而扩大培养， 生产紫杉醇。这种人们所期望的紫杉醇商业化生产的优选方法，现处 于技术摸索阶段。 1.4.2.2 制剂 市场紫杉醇制剂品种以注射溶液剂为主，辅以粉针和胶囊剂，主 要规格有0.6%，5ML（主导规格）、0.6%，25 ML、20MG和80MG、 300MG。紫杉醇为二萜类化合物，不溶于水，其注射剂需加助溶剂； 紫杉醇主要毒副作用为血液毒性、神经系统毒性、超敏反应等，且随 剂量增加，毒副作用有增大的趋势，更安全有效的制剂是其未来发展 的一个必然方向。 最新的紫杉醇制剂工艺研究介绍： 1) 紫杉醇乳剂 有些乳剂中含有胃肠外给药制剂常用赋形剂，但脉注射后不引起 静脉炎，且乳剂稳定性好，以各种静脉稀释液稀释均不产生沉淀。 15 2) 紫杉醇空间稳定型微型乳剂 以维生素E为油相制备O/W型紫杉醇微型乳剂，制剂中不论加 或不加人血白蛋白，微乳剂均有稳定的理化性质。毒性低于市售紫杉 醇注射液Taxol，动物实验表明，长有B16黑色素瘤的B6D2F小鼠 使用紫杉醇微乳剂与使用Taxol相比，药物小鼠体内作用增强。 3) 紫杉醇脂质体 利用紫杉醇强亲脂性以卵磷脂、胆固醇作为载体 材料 关于××同志的政审材料调查表环保先进个人材料国家普通话测试材料农民专业合作社注销四查四问剖析材料 制备紫杉醇 脂质体，可提高药物的治疗指数，降低或减少药物不良反应，国内外 已有紫杉醇脂质体静脉给药和腹腔给药的研究。 3.1) 静脉给药脂质体 该制剂对肿瘤组织亲和力较差，但具一定滞留性，它的靶向作用 部位在肝、脾。是否对肝脏原发肿瘤及肝肿瘤脾淋巴转移的治疗有意 义，还有待进一步研究证实。 3.2) 腹腔给药脂质体 紫杉醇主要在肝脏代谢，故腹腔内给药可使局部达到较高药物浓 度，且可维持较长时间，由于卵巢癌在晚期时仍常局限于腹腔内，故 紫杉醇腹腔给药可有效用于卵巢癌的治疗。 16 研究结果表明相同剂量的紫杉醇脂质体和紫杉醇注射液抗瘤活 性相同，但脂质体的最大耐受量高于注射液，提示前者毒性低于后者， 但在提高药物肿瘤组织靶向性和抗瘤效果、延长药物作用时间方面仍 有待进一步提升。 4) 紫杉醇空间稳定脂质体 空间稳定脂质体（sterically stabilized liposome）也称长循环脂质 体（long circul ating liposome），因为其表面附着了高分子物质，其含有的亲水基团高度水合而能有效的阻止血液中许多不同组分特别 是调理素与它的结合，从而降低了脂质体与单核巨噬细胞的亲和力。 空间稳定脂质体能提高特殊靶组织的选择性，延缓药物释放及降解， 具有长循环特性。 5) 紫杉醇隐形脂质体 隐形脂质体（stealth liposomes）是一种具长循环特性的脂质体，不但具有组织靶向性，而且能有效的避免网状内皮系统的捕获，可使 其血液中有效浓度比普通脂质体提高25%左右，大大提升其药物利用 度。 6) 紫杉醇前体药物脂质体 紫杉醇不溶于水，但在氯仿、甲醇、乙醇、乙醚等有机溶剂中可 溶，因此紫杉醇脂质体的制备多采用有机溶剂进行溶解，再将其挥发。 17 与游离药物脂质体相比，前体药物脂质体药代动力学方面的最大改变 是药物血浆滞留时间延长，从而提高其药效和治疗效果， 综上所述，紫杉醇乳剂和脂质体可减少紫杉醇的不良反应，而空 间稳定型微型乳剂、空间稳定脂质体扇形脂质体、前体药物脂质体则 能有效避免网状内皮系统的捕获，提高紫杉醇血浆药物浓度，延长药 物滞留时间，从而提高紫杉醇的抗瘤效果。作为最新抗肿瘤药物，紫 杉醇的研究方兴未艾，紫杉醇新制剂的研究还仅限于实验室阶段，但 其新产品研究和市场需求有着广阔前景。 1.4.3 现代植化研究 现代医学与植物化学研究表明，红豆杉属植物除含紫杉醇外，还 分离出10-去乙酰浆果赤霉素?、10-去乙酰紫杉醇、紫杉碱、紫杉素、紫杉宁等90多种化学成份。其中有的本身具有抗癌活性或其它药用 价值，有的可作为合成或半合成紫杉醇或紫杉醇类似物的原料。如 10-去乙酰浆果赤霉素?与含β-酰氨基的有机酸合成紫杉醇的新衍生 物已有几个专利，其中taxtere在治疗广谱性实体癌包括卵巢癌、乳 腺癌、肺癌等方面有效，已在美国和欧洲进入II期临床试验阶段。云南红豆杉现已从树皮中分离出5种化合物，其中4种为紫杉烷类二 萜化合物，1种为黄烷醇类化合物。深入开展其有效活性成分的研究， 将具有广阔的运用前景。 18