胃癌免疫组化标记物介绍ppt课件

胃癌免疫组化标记物介绍蚌埠医学院病理学教研室蚌埠医学院第一附属医院病理科冯振中.肿瘤生物标志物能解答的问题http://en.wikipedia.org/wiki/Cancer_biomarkersIsitlikelytodevelopthiscancer？Whattypeofcancerisit？Isthistheoptimaldrugformycancer？What‘stheoptimaldoseformybody？Willthecancerreturn？PrognosticDiagnosticPredictivePharmacodynamicsRecurrence.乳腺癌个体化治疗中的常见生物标志物检测1.NEnglJMed.2004Dec30;351(27):2817-26;2.NatMed.2011Mar;17(3):304-12;NatureMedicinePages:304–312Yearpublished:(2011)DOI:NatureMedicinePages:304–312Yearpublished:(2011)DOI:DNARNAProteinHER2ISHBRCA1/BRCAR2Mutations21-geneSignature(OncotypeDx)1ERPgRHER2Ki-67Ahypotheticalsituationispresentedinwhichcancertherapyisadaptedtocountertheemergenceofdrugresistance.2.WHO(2010)消化系统肿瘤组织学分类三、胃肿瘤上皮性肿瘤癌腺癌……………………………………………………8140/3乳头状腺癌…………………………………………8260/3管状腺癌……………………………………………8211/3黏液腺癌……………………………………………8480/3低粘附性癌(包括印戒细胞癌和其他亚型)……8490/3混合性腺癌…………………………………………8255/3腺鳞癌…………………………………………………8560/3伴有淋巴间质的癌(髓样癌)………………………8512/3肝样腺癌………………………………………………8576/3鳞状细胞癌……………………………………………8070/3未分化癌………………………………………………8020/3.神经内分泌肿瘤神经内分泌瘤(NET)NETG1(类癌)……………………………………8240/3NETG2…………………………………………8249/3神经内分泌癌(NEC)…………………………………8246/3大细胞NEC………………………………………8013/3小细胞NEC………………………………………8041/3混合性腺神经内分泌癌………………………………8244/3EC细胞，5-羟色胺生成性神经内分泌瘤……………8241/3胃泌素生成性神经内分泌瘤(胃泌素瘤)…………8153/3.分类目录中恶性上皮性肿瘤(癌)项下有如下变动：分为腺癌、腺鳞癌、癌伴淋巴细胞间质(髓样癌)、肝样腺癌、鳞状细胞癌和未分化癌6大亚型。腺癌不再强调分为肠型和弥漫型，仅在其它分型小节中提及Lauren分型，而把乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌、低黏附性癌(包括印戒细胞癌和其它类型)和混合性腺癌列为腺癌下的5个变型。.2000年版分类中的印戒细胞癌，新版分类中改为低黏附性癌，即指呈孤立分布或小簇状分布的低分化癌，包括原来的印戒细胞癌、类似于组织细胞或淋巴细胞的癌、具有嗜酸性细胞质的癌以及具有不规则奇异性核的癌，上述几种成分可相互混合，也可几乎不出现印戒样细胞，同时又新增了绒癌、癌肉瘤、壁细胞癌、恶性横纹肌样肿瘤、黏液表皮样癌、潘氏细胞癌、内胚窦瘤、胚胎性癌以及嗜酸细胞腺癌等一些罕见的组织学类型.胃神经内分泌肿瘤在新分类中此肿瘤被单独列出，分为5个类型，其中神经内分泌肿瘤(NET)又分为1级(NETG1即类癌)和2级(NETG2)，神经内分泌癌(NEC)又分为大细胞神经内分泌癌和小细胞神经内分泌癌、混合性腺癌—神经内分泌癌和产生特异激素的神经内分泌肿瘤(EC细胞生成5-HT的神经内分泌肿瘤，生成胃泌素的神经内分泌肿瘤（胃泌素瘤).内容胃癌诊断相关标记物靶向治疗及化疗疗效预测相关标记物胃癌预后及精细化病理 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 相关标记物.一.胃癌诊断相关标记物.1、少见类型胃癌鉴别诊断及其相关标记物....上皮细胞EBER+..1.1胃癌伴淋巴样间质gastriccarcinomaswithlymphoidstroma，GCLs比例：8%。别名：淋巴上皮瘤样癌，髓样癌。>80%与EBV感染有关，男性患者*、近端胃或残胃多见。其余与MSI有关（远端胃癌、老年患者多见）。肿瘤细胞示推挤性边缘，多呈不规则片状分布，合胞体状和多角形细胞伴大量淋巴细胞浸润，有时可见淋巴滤泡，偶见肉芽肿和破骨样巨细胞。淋巴细胞以CD8+的T细胞为主，进展期可出现较多B淋巴细胞和浆细胞*。该亚型胃癌预后比普通腺癌较好*，复发率低，淋巴结转移率低，5年存活率77%。*JSurgOncol. 2013Apr;107(5):523-8.**PatholInt. 2010Aug;60(8):551-8..建议鉴别诊断标记物：EBERCKpan，CEA，EMA，CD3,CD4,CD8,CD20...IHC:Heppar-1.IHC：AFP.IHC：CK19，CDX-2，GPC3，GS..1.2肝样腺癌hepatoidadenocarcinoma(HAC) 比例：1.3%-15%，中国6.63%（317/4779）*。形态学：肿瘤由两种成分（肝样分化区＋普通腺癌区）组成，之间可见移行，肝样分化区癌细大、多角形，胞质丰富嗜酸，核大而不规则，居中，核仁明显，间质富于血窦，类似HCC肝样分化区癌细胞胞质内或胞外可见胆汁或PAS/PAS-D染色阳性嗜伊红玻璃样小球目前多数观点认为，并非所有HAC中的AFP均为阳性，诊断HAC必须见到类似HCC组织学特征的肝样分化区。对于那些AFP阳性、组织学无肝样分化区的胃癌归为产生AFP的胃癌主要与HCC鉴别。WorldJSurgOncol. 2013Oct1;11:246..建议鉴别诊断免疫标记物肝细胞癌肝样腺癌Heppar-1+/-+/-α-AFP++CK19-+CK20-+/-CDX-2-+/-GPC3++GS++AFP-胃癌--+/--/++/---..IHC:CK5/6.IHC:P63..1.3腺鳞癌Adenosquamouscarcinoma占所有胃癌的比例：0.5%。每种成分要求比例>25%；该类型癌常与深部浸润、淋巴结转移和患者较差预后有关。建议免疫标记物：CK5/6（或加做34βE12、P63、P40）和CK8/18，CK7等。..IHC:Syn..IHC：CgA.IHC：CD56.IHC:Ki-67..1.5神经内分泌癌（大或小细胞）LARGE/SMALLCELLCARCINOMA少见。诊断时常为进展期，预后非常差，常在1年内死亡。形态学非常类似肺大或小细胞神经内分泌癌。建议免疫标记物：Syn，CgA，CD56，Ki-67，TTF-1，Ckpan，LCA。.1.6癌肉瘤carcinosarcoma少见，预后差。多表现为大息肉样肿物。比例不一的腺癌样和肉瘤样成份，肉瘤样成份如骨肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤和平滑肌肉瘤等。有时也可见腺鳞癌和神经内分泌肿瘤成份。建议免疫标记物：Ckpan（上皮），CK8/18（上皮），CDX-2（上皮），Vimentin（间叶+），S100（软骨样分化），Des（肌源性分化），SMA（平滑肌分化），Myogenin和MyoD1（横纹肌分化）等。.2转移癌不常见，病变多表现为大溃疡（39%，类似原发癌）、黏膜下肿块（51%）或无症状，胃镜下多为孤立性病变，常累及近端胃和胃体。最常见起始部位肺（CK7+,CK20-,TTF-1+/-,NapsinA+/-）乳腺（GCDFP-15+、MammaglobinMammaglobin+，ER+,PR+,CK7+,DAS-1+,CDX2-,MUC2-,MUC5AC-,MUC6-）转移性黑色素瘤（CK-,S-100+,HMB45+,MelanA+）.二.胃癌治疗相关免疫标记物1.靶向治疗相关：HER2，c-met,EGFR(HER1)2.化疗疗效相关：.1.1HER2与胃癌HER2蛋白是一种跨膜酪氨酸激酶受体，属于EGFR家族尚未发现与HER2直接结合的配体，HER2通过与其他EGRF受体结合成异二聚体发挥作用HER2表达与部分重要的临床病理特征相关肿瘤侵犯深度、受累淋巴结、肠型胃癌和肿瘤分期HER2是靶向治疗的预测因素，即HER2阳性的患者才适应靶向治疗IHC检测HER2阳性率为6.8%~34.0%；FISH阳性率为7.1%~42.6%；而显色原位杂交（CISH）阳性率为12.2%~24.0%.各地区HER2阳性率比较LourdesGomez,etal,2012ASCO,GeneralPosterSession,#4089HER-EAGLEStudyinChina,November2013|Volume8|Issue11|e80290Bangetal;Abstract4556,ASCO2009国家入组例数中国734西班牙2001法国267ToGA3807.标本类型与HER2阳性率.肿瘤部位与HER2阳性率.Lauren分型与HER2阳性率%肠型胃癌的HER2阳性率较弥漫型和混合型高.ToGA试验证实人源化抗人类表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2,HER2)单克隆抗体曲妥珠单抗能够有效延长HER2阳性胃癌、胃食管连接部腺癌患者的生存期，并将曲妥珠单抗联合化疗作为胃癌、胃食管连接部腺癌的标准化治疗方案。因此，精准的筛选HER2阳性的胃癌患者至关重要。（ToGA试验是一项国际多中心随机对照Ⅲ期临床研究）.《比较曲妥珠单抗联合化疗与单纯化疗在HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部癌患者中的应用（ToGA）：一项Ⅲ期、开放式、随机对照研究》----Lancet2010;367:687-97(影响因子：38.28）ToGA试验是第一个使晚期胃癌患者生活质量提高，且生存期超过1年的临床试验，体现了个体化治疗的优势，在胃癌靶向治疗中具有里程碑意义.何时进行胃癌的HER2检测？所有的胃或胃食管结合部癌患者初次诊断都应明确肿瘤的HER2状态.HER2阳性定义：HER2阳性肿瘤是IHC3+或IHC2+/FISH+(HER2:CEP17比≥2)HercepTest®PI.3rded..HER2蛋白表达和基因扩增不一致...诊断印戒细胞癌（Lauren分型：弥漫型；WHO2010：poorlycohesivetype,)Her2Status:contradictoryIHCfocal3+(ca.1%)negativeSISHRatio10.5(ca.200Cells)positive.原因有以下几点:(1)组织固定处理、抗体批次不同及观察者之间的判读差异(2)胃癌HER2表达的高度异质性（5%-30%），选择组织切片不同、观察的肿瘤区域不同(3)17号染色体多倍体(4)HER2点突变，这种病例少见.0FISH/SISH*+–Eligiblefortrastuzumab+1+3IHCPatienttumoursample+2*cutoffforFISH,SISH=HER2:CEP17ratio≥2retest推荐的胃癌HER2检测流程*.1.2cMET过表达与胃癌MET：原癌基因，位于7q31编码一种跨膜酪氨酸激酶受体，与肝细胞生长因子(HGF)具有高亲和力MET自磷酸化可激活多个信号转导级联，导致癌细胞增殖、血管新生、侵袭和转移胃癌中MET过表达率：18%-68%METMET阳性肿瘤常伴有浆膜侵犯和其他不利的特征cMET过表达与晚期疾病和预后不良显著相关PietrantonioF,etal.AnticancerRes2013;33:1257-66..MET扩增与胃癌术后生存不佳相关482例行根治性手术的胃癌患者的组织标本MET扩增*的患者比例：21.2%术后生存不佳与MET扩增相关*拷贝数>4.0LeeJ,etal.OncolRep2011;25:1517-24..MET扩增和cMET蛋白活化可预测：胃癌患者生存不佳多变量分析显示，MET扩增和cMET蛋白活化可预测胃癌患者生存不佳LeeJ,etal.OncolRep2011;25:1517-24.变量HR(95%CI)P值MET扩增1.601(1.078-2.380)0.022cMET蛋白活化2.173(1.098-4.301)0.013晚期2.871(1.905-4.327)≤0.0001C-met.MET/HGF抑制剂临床研究进展所处研究阶段单克隆抗体Rilotumumab(AMG102)正在进行胃癌III期研究和SCLCII期研究Ficlatuzumab正在进行NSCLCIb/II期研究Onartuzumab(MetMAb)正在转移性HER2阴性和MET阳性胃食管癌患者中进行III期研究METTKIsCabozantinib(XL184)已在进行针对9种晚期实体瘤的II期研究以及针对CRPC的III期研究Tivantinib(ARQ197)已在进行针对NSCLC患者的III期研究以及针对不同肿瘤的II期研究Crizotinib(PF-02341066)在其他实体瘤中进行I期研究二.胃癌治疗相关免疫标记物1.靶向治疗相关：2.化疗疗效相关：TS，TP，ERCC1，β-tubulinIII.目前胃癌常用化疗药物氟脲嘧啶类：5-FU,capecitabine,S-1紫杉醇类：紫杉醇、多西紫杉醇铂类：DDP、OXA（oxaliplatin）拓扑异构酶I抑制剂：Irinotecan(CPT-11)蒽环类：EPI.氟脲嘧啶类与TS胸苷酸合成酶(thymidylatesynthase,TS)TS是5-FU发挥细胞毒作用的主要靶酶,5-FU的代谢产物dUMP与TS结合形成复合物,干扰dUMP与TS结合,由此抑制胸腺嘧啶合成,造成细胞周期阻滞,并诱导细胞凋亡..胸苷酸合成酶（TS）表达与Lauren分型有一定相关性。IchikawaW等报道TS在肠型胃癌表达高于弥漫型胃癌，而TS高表达与以5-FU为主化疗敏感性下降有关，TS低表达患者的5年生存率和对含5-FU化疗方案的效果要优于TS高表达者.IchikawaWetal.IntJCancer.2006.TS.铂类与ERCC1ERCC1（核苷酸切除修复交叉互补基因1）是第一个被发现的人类DNA损伤修复基因，位于19号染色体长臂，其编码产物是高度保守的单链DNA核酸内切酶，参与DNA链的切割和损伤识别。.已证实ERCC1参与铂类化疗耐药发生，其表达水平与多种肿瘤铂类化疗疗效和生存期呈负相关，即表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水平高的患者表现耐药。一项2期临床试验结果表明免疫组化联合检测ERCC1预测铂类耐药的准确度达82.5%Hirakawaetal.CancerChemotherPharmacol.2013.ERCC1.紫杉类与β-微管蛋白III紫杉醇类药物能促进微管的聚合，抑制微管解聚，使细胞的有丝分裂停止，导致细胞凋亡Panda等对表达不同β微管蛋白亚型的细胞进行研究，发现β-tubulinIII高表达的细胞，其微管蛋白的动力学活性最高，以至于在紫杉醇作用的情况下，微管蛋白仍有足够的动力完成细胞的有丝分裂，从而在β-tubulinIII高表达的细胞中表现出对紫杉醇的耐受。Pandaetal.JMedChem.2011.Urano等研究表明，β-tubulinIII在36.4%的胃癌患者中表达阳性，并且β-tubulinIII表达水平与紫杉醇疗效及患者预后呈负相关。TP高表达和β-tubulinIII低表达的胃癌患者对卡培他滨联合紫杉醇疗效明显提高，可以达到80%以上，OS也明显延长。Uranoetal.IntJOncol.2006LuM,GaoJ,WangXC,ShenL.ChinJCancerRes.2011.β-tubulin.三.预后相关标记物及其他.1.精细化病理报告所需诊断标记物明确浸润深度或怀疑切端/吻合圈+：CKpan疑有脉管癌栓：CD31和D2-40疑有神经侵犯：S100、CD56、NF等疑有淋巴结微转移：CKpan注：尤其是当组织学类型为低黏附性癌时。.2、预后相关细胞周期调节相关蛋白：P53/P21/P27细胞增殖：Ki-67，PCNA细胞黏附分子：E-cadherin,CD44其它.细胞周期调节：P53/P21/P27P53可能是癌发生的早期事件,能否作为一个胃癌预后标志还存在争议，但P53-/P21+状态或P53-/P21+/P27+状态能够预测胃癌患者预后：存活时间更长。P21和P27是肿瘤抑制基因表达蛋白，由肿瘤抑制基因野生型P53激活，通过抑制cyclin/CDK激酶复合物活性，调节细胞周期。其表达是独立的胃癌患者预后因素，失表达与胃癌进展、浸润深度以及淋巴结转移有关。DigDisSci. 1998May;43(5):964-70.Oncology. 2002;63(4):353-61..细胞黏附分子:CDH1/E-cadherinE-cadherin失表达是独立预后因素。原发癌+/转移癌-者比二位点均+者预后更差。E-cadherin-/β-catenin核阳性：分化差、黏附丢失、浸润能力强、肿瘤进展、预后差。.细胞黏附分子:CD44细胞膜内糖蛋白，参与与内皮细胞之间的黏附。胃癌阳性率：19-84%化疗抑制，预后差，独立预后因素。.3.其它EGFRVEGF+：预后差。Cancer. 1996Mar1;77(5):858-63.nm23：降低与转移相关。SurgToday. 1996;26(12):957-65.Clin Cancer Res. 1999Jul;5(7):1752-7..小结标志物作用证据等级推荐等级HER2预测癌细胞对曲妥珠单抗的敏感性和患者预后IAVEGFR2潜在预测对Ramucirumab治疗疗效IBEGFRIHC2+/3+者可能对尼妥珠单抗治疗有效IBMET预测胃癌患者预后，潜在预测对onartuzumab治疗疗效IIIBKi-67预测癌细胞增殖活性及对化疗药物的敏感性II-2ACD133反应癌细胞生物学性状以及患者预后等II-2BE-cadherin失表达是胃癌独立预后因素II-2CP53胃癌早期发生，预后预测价值有争议II-3Cβ-tublinIII高表达者对紫杉醇的耐受II-3CERCC1低表达者对铂类药物敏感II-3CBRCA1IHC阴性者应用fluoropyrimidine-combinedregimen和DNA-damagingagents疗效更好II-3CTP高表达与5-Fu和卡培他滨的疗效成正相关，且提示预后不良II-3CTS低表达者对含5-FU化疗方案疗效好II-3C.胃癌相关免疫组化标记物推荐项目总结1.基本项目：HER2，Ki-67，CD133,VEGFR2，EGFR，cMET。2.根据HE形态，若考虑为特殊类型胃癌或转移可能，选用鉴别相关免疫标记物。3.如果需要精细化病理报告，可选择CD34，D2-40，Syn等辅助诊断项目。4.根据临床化疗药物选择和预后判断，可在推荐级别为C的的项目中选择性进行检测。.