硕士论文-魔芋胶作为缓释骨架片载体材料应用的研究
河南大学
硕士学位论文
魔芋胶作为缓释骨架片载体材料应用的研究
姓名:朱广强 申请学位级别:硕士
专业:药剂学 指导教师:万绍晖;张瑜
20080501
河南大学硕，学位论文朱广强
响程度不同;,,,粒度、主药粒度、制备工艺，压片压力对药物释放的影响相同。
采用不同的数学模型对骨架片的体外药物释放数据进行拟合，计算,，,值， 并依据,，,值最小法筛选出药物释放的最佳拟合模型一,,,,,,方程;采用重量法 对体外释放过程中骨架片的溶胀指数、溶蚀百分数及吸水百分数等参数进行测定， 并结合,,,,,,方程拟合参数探讨骨架片的体外药物释放机理，发现骨架片药物释 放机制均为非,,;,扩散，即药物扩散和骨架溶蚀协同作用。
对骨架片进行加速试验，在温度为,,?、相对湿度为,,,的条件下，骨架片 ,月内稳定性良好。
体外释放试验
表
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明，,,,具有较好的缓释特性，与天然高分子材料合用，其 缓释效果优于与合成高分子材料合用，可作为缓释骨架片载体材料使用。 关键词:魔芋胶;缓释骨架片;氨茶碱;阿司匹林
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河南大学硕士学位论文朱广强
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关于学位论文独立完成和内容创新的声明
本人向河南大学提出硕士学住(申请。本人郑重声明:所呈交酌学位论文是 本人在导师的指导下独立完成的(对所研究的课
题
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而 使用过奇勺材料。与我一同工作的同事对本研究所做的任何贡献均已在论文中作 了明确的说明并表示了谢意。
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学住申请人(学住论文作者)釜名:丛～,幺
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本人经河南大学审核批准授子硕士学住。作为学住论文的作者，本人完全 了解并同意河南大学有关保留、使用学位论文酌要求，即河南大学有权向国家 图书馆、科研信息机构、数据收集机构和本校图书馆等提供学位论文(甄质文 本和电子文本)以供公众检索、奎阅。本人授权河南大学出于宣扬、展览学校 学术发展和进行学术交流等目的，可以采取影印、缩印、扫描和拷贝等复制手 段保存、汇编学位论文(纸质文本和电子文本)。
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学位获得者(学位论文作者)签名:～垒～墨坚
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学位论文指导教师釜名:,逝
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„缓控释片剂是口服缓、控释制剂的重要组成部分，传统的骨架片按骨架材料 的不同可分为不溶性骨架缓控释片、亲水凝胶骨架缓控释片、蜡质骨架缓控释片 以及混合材料骨架缓控释片,种。其中亲水凝胶骨架缓控释片可作为可溶性药物 和难溶性药物的载体，是目前口服缓、控释制剂的主要类型之一【,】。
亲水凝胶骨架片的制备关键是骨架材料的选择和使用，目前常用的骨架材料 可分为合成和天然两大类，与合成材料相比，天然材料具有廉价易得，安全性已 被长期使用所证实等优点。
魔芋似,,,乃印乃口刀淞，(如记，,)又名药翦，是天南星科,阳;,口,)魔芋属的多年
生
草本植物，在中国和日本作为食品和药品使用历史悠久，近年来随着魔芋胶的粗 制品一魔芋精粉被美国食品与药品管理局(,,,)批准作为食品添加剂，国内外对魔 芋及其相关产品的研究重视程度逐年提高【,】。我国农业部于,,,,年将魔芋作为重 要的特种经济作物，加强其深加工产品的研究开发，但目前魔芋产品的出口仍以 原料为主，产品附加值低，易受国际市场变化影响。因此，如何利用魔芋产品的 特性，开发其新的应用途径，对发挥我国魔芋资源优势，提高魔芋产品价值具有 重要的现实意义。
魔芋胶(,,,,,;,,,;,,籼,，,，,,,)又称魔芋葡甘露聚糖，是魔芋中精制、
提
纯得到的一种多糖，由分子比,:,(,左右的葡萄糖和甘露糖残基通过,(,，,糖苷键 聚合而成，分子量在,×,,,,,×,,,之间。目前，,,,主要可作为原料(如魔芋 豆腐等)直接食用，具有促进肠道有益菌生长、清除肠道毒素、降低血液胆固醇等 功效，同时作为增稠剂和乳化剂可改善食品的感官与质地;另外，作为粘结剂、 保水剂、稳定剂等可应用于化工、石油、纺织等领域【,】。
目前，国内对,,,在药物制剂中的应用研究主要包括:将,,,作为崩解剂、 粘合剂用于普通制剂的制备,,;将,,,与硼酸盐化学交联形成水凝胶，达到药物 的缓、控释放陌,;将,,,作为胶囊的囊壳材料使用?,;将,,,改性得到羧甲基
,
河南大学硕士学位论文朱广强
,,,，与壳聚糖配合使用制备纳米粒，作为蛋白、多肽类药物的载体，控制其释放 ,刮;将,,,作为骨架，使用不同交联剂(偶氮化合物、接枝共聚,(异丙基丙烯酰 胺等)制备水凝胶，作为蛋白、多肽类药物的载体,,,;将,,,作为口服结肠定位 给药系统的载体材料使用等,?。以上研究中，,,,主要通过化学交联形成水凝胶 实现药物的缓、控释放，但水凝胶存在不便直接作为药物制剂使用、载药量低、 化学交联剂使用的安全性问题等。因此，如何根据,,,的理化性质，制备合适剂 型的缓、控释制剂，成为,,,作为缓、控释载体材料在新型给药系统研究中急待 解决的问题。
本课题通过对,,,理化性质及其作为亲水凝胶骨架片载体材料应用的系统 研究，为其作为新型载体材料用于缓、控释给药系统的制备提供一定的理论基础， 同时为我国魔芋资源深加工开发及应用提供新的思路。
具体研究内容包括:
,,,理化性质的研究。选择不同黏度规格的,,,，通过测定休止角、临界相对 湿度等物理常数对材料的流动性、吸湿性等粉体学性质进行研究;对材料在不同 ,,、离子强度介质中的溶解及溶胀性能进行研究;通过差示热分析对材料的热力 学性质进行研究。
,,,亲水凝胶骨架片的制备、体外药物释放及机理研究。分别选择氨茶碱(水 溶性药物)和阿司匹林(难溶性药物)作为模型药物，通过对不同处方组成或制 备工艺制得骨架片(不同种类及用量的辅助凝胶剂、填充剂、,,,及药物粒度、制 粒或粉末直接压片等)的体外药物释放进行研究，考察骨架片处方组成及制备工 艺对制剂药物释放的影响;通过对骨架片在不同体外释放条件下(浆法与转篮法， 搅拌转速、释放介质,,和离子强度等)的药物释放研究，并根据前面,,,理化性 质的研究结果，考察体外释放条件及材料理化性质对骨架片体外药物释放的影响; 采用差示热分析对材料与其他处方成分的配伍性能进行研究，得到体外释放符合 要求的制剂;采用不同的数学模型对骨架片的体外药物释放数据进行拟合，根据 ,，,值最小法筛选最佳拟合模型;采用重量法对体外释放过程中骨架片的溶胀、溶
,
前言
蚀及吸水性能等参数进行测定，并结合,,,,,,方程拟合参数及材料理化性质，探 讨骨架片的体外药物释放机理及规律,纠钔。
本课题的研究特色包括:
首次将未经改性或化学交联处理的天然材料川,,作为载体
材料，直接用于缓 释骨架片的制备，保证材料使用的安全性。
通过,,,的粉体学研究，对其作为载体材料使用的可行性进系统评价;采用 溶解性能不同的模型药物，对影响药物释放的制剂处方组成、工艺因素和体外释 放条件进行研究，通过材料理化性质及释药模型拟合探讨释药机理，为,,,作为 缓释骨架片载体材料的使用提供理论和应用指导。
以上研究内容国内、外未见报道。
通过本项目的一系列研究，可为,,,作为缓、控释给药系统载体材料的应用 提供理论基础，丰富其作为辅料在药物制剂中的应用;同时，对于利用我国魔芋产 品资源优势，开发其新的应用途径，提高其价值具有一定的现实意义。
第一章,,,的理化性质研究
第一章,,,的理化性质研究
魔芋胶(,,巧,;,,,;,,锄,，,，简称,,,)是从天南星科多年生草本植物一魔 芋中精制提取得到的一种葡甘露聚糖，主要应用在食品、医药、化工等行业。,,, 作为辅料用于药物制剂的制备时，剂型选择上很大程度上受其自身性质如非离子 型高分子、溶解性、溶胀性等性质的影响。
本章通过测定,,,粉末的休止角、,,,溶液透光率等方法就,,,粉体学 性质、溶解性能、溶胀性能、黏度等进行研究，为,?,作为辅料的剂型设计及制 备提供依据。
一、仪器与试药
,仪器
,,,,,,型紫外可见分光光度计(尤尼柯上海仪器有限公司);电热恒温箱(济 南洁康空气净化设备厂);恒温水浴锅(江苏金坛市环宇科学仪器厂);,,计(上 海天达仪器有限公司);乌式黏度计(江都市银都玻璃仪器厂);
,药品与试剂
,,,(黏度分别为,,,,,、,,,,,、,,,,,,,,(,，成都协力魔芋科学种植 加工园有限公司)。
其它药品与试剂均为,,试剂。
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二、方法一、
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,,,,粉体学性质研究
,(,流动性考察
在制剂的生产过程中，粉体的流动性对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量 差异以及正常的操作影响较大，因而在相关制剂的处方前工作应对物料的流动性 进行考察。
粉体的流动形式很多，如重力流动、振动流动、压缩流动、流态化流动等， 其对应的流动性的评价方法也有所不同，例如流出速度、壁面休止角、休止角、 流出界限孔径、内部摩擦角、最小流化速度等。
休止角(目)是粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角，是考察粉 体流动性好坏的重要指标。休止角的测定可采用固定漏斗法【,,】，具体方法如下: 将漏斗固定在水平放置的坐标纸上，漏斗的下口距坐标纸的距离为,;,，将粉体 分别倒入漏斗，直到下面形成的粉体粉末圆锥体尖端接触到漏斗口为止，量取圆 锥底部的直径(多)，根据公式,(,计算休止角。
,,,,护,,,(毋,,),,, ,(,吸湿性考察
吸湿性是固体表面吸附水分的能力。吸湿性强的粉体置于湿度较大的空气中 时容易产生不同程度的吸湿，导致粉体的流动性下降、固结、润湿等现象，直接 影响粉体的使用(特别是粉末直接压片)及其稳定性，因此，对,,,进行吸湿性 考察，评价其吸湿性能，为制定其使用的工艺条件提供科学依据。
精密称取,,,粉末,,,,,数份，分别置于事先称重的敞口称量瓶中，然后 放入不同相对湿度的含饱和盐溶液的密闭干燥器中，在,,?电热恒温箱中放置 ,,天，达到吸湿平衡。精密称取样品重量，与原重量相减，得到样品的吸湿增重，
,
第一章,,,的理化性质研究
即为在各相对湿度下,,,的平衡吸湿量。由公式,(,计算不同相对湿度条件下， ,,,的重量变化百分率，绘制吸湿曲线。
重量变化百分率(,),(粉末增加的重量,粉末初始重量)×,,,,,—, ,材料的溶解性能研究
,(,黏度规格的影响
将不同分子量,,,配制一系列浓度(分别为,(,，,，,，,，,,?,。,)的水溶液， 于,,,锄波长处测定各溶液的透光率，通过溶液透光率大小间接评价材料的水溶 性【,,,。
,,,介质,,的影响
分别配制不同,,(分别为,,,、,,,、,,,、,,,、,,,、,,,、,,,)的
,,,,,
,,,水溶液(浓度均为,(,,?,。,)，按“,(,黏度规格的影响”项下操作。 ,(,介质离子强度的影响
分别配制不同离子强度(溶液中氯化钠浓度为,，,(,，,(,，,(,，,(,，,(,
,,,?,?,)
的,,,,,,,,水溶液(浓度均为,(,,?,。,)，按„„,(,黏度规格的影响??项下操作。 ,材料的溶胀性能研究
,(,黏度规格的影响
称取各黏度规格的,,,约,,,,，置于,,,,量筒中，加蒸馏水至与量筒上 端齐平，用玻璃片盖住量筒，将量筒倒置并振摇数次，使,,,均匀分散开，将量 筒水平放置过夜，测定所形成凝胶的体积，用单位质量,,,形成凝胶的体积评价 材料的溶胀度。
,
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,(,介质,,的影响
称取,,,,,,,,约,,,,，置于,,,,量筒中，加入不同,,的介质，按“,(, 黏度规格的影响??项下操作。
,(,介质离子强度的影响
分别配制不同离子强度(氯化钠浓度为,，,(,，,(,,,,?,。,)，按„„,(,黏度
规格
的影响??项下操作。
,,,,黏度测定
,(,不同,,
分别配制不同,,(分别为,,,、,,,、,,,、,,,、,,,、,,,、,,,)的,,,
,,
,,,水溶液(浓度均为,(,,,。,)，参照中国药典,,,,版(二部)附录?,项下黏度测 定法第三法测定溶液黏度。
,(,不同离子强度
分别配制不同离子强度(氯化钠浓度为,，,(,，,(,，,(,，,(,，,(,,,,
?,„,)的
,,,,,,,,水溶液(浓度均为,(,,?,,,)，按„„,(,??项下操作。
三、结果与讨论
,,,,粉体学性质研究
,(,流动性考察
不同黏度,,,的休止角测定结果见表,—,。
表,(,不同黏度,,,休止角测定结果氏姆，力
圳 ,
第一章,,,的理化性质研究
一般认为,?,,。时流动性好，,?,,。时可以满足生产过程中流动性的要 求,,,,。因此各黏度规格,,,粉末的流动性均较好。
,(,吸湿性考察
在不同相对湿度条件下，测定不同黏度,,,的吸湿量，绘制吸湿曲线，见图 ,,,。
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芝,,
篓,,
器,, 磬,,
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图,(,不同黏度,,,的吸湿曲线
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由上图发现，在环境相对湿度,,,以下时，,,,的吸湿量变化不大，当相对 湿度超过,,,后，吸湿量明显增加。因此，使用,,,进行粉末直接压片时，应 控制环境相对湿度在,,,以下。
,材料的溶解性能研究
,(,,,,黏度规格的影响
不同黏度、不同浓度,,,水溶液在,,,,,，，,处的透光率结果见图,(,。
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图,(,不同浓度,,,水溶液在,,,,，，,处的透光率 ,,,(,—,,,,,,,,,;,,,,,,,,,,,,仃,,,,,,,,;,,,,,,髋,,,,;,,;,,,,,,,,
,,,,,,,,,,,,,
,,
由上图发现，随,,,黏度降低，溶液的透光率增加，文献报道材料溶液的透
光率越大，其水溶性越大，测定结果与文献报道一致【,,】。
,(,介质,,的影响
不同,,的介质中,,,,,,,,在,,,,,处的透光率结果见图,—,。
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图,一,不同,,水溶液中,,,,,,,,在,,,,,处的透光率 ,,,(,—,,,,,啪,,,,,,;,,,,,,,,,,仟,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,
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第一章,,,的理化性质研究
由上图发现，介质的,,对,,,,,,,,溶液的透光率影响不大，即,,,的 溶解性能受介质的,,的影响较小，这是因为,,,为非离子型高分子材料，介质 ,,不会影响,,,分子链间的缠绕状态，因而对其溶解性能影响不大。 ,(,介质离子强度的影响
,不同离子强度介质中,,,,,,,,在,,,,,，，,处的透光率结果见图,,,。
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图,,,不同离子强度水溶液中,,,,,,,,在,,,,,处的透光率 ,培,,,,,,,舢,,,,,,;,,,,,,,,,,虢,,,,,,,,;,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,胁
由上图发现，介质的离子强度对,,,,,,,,溶液的透光率影响不大，即,,, 的溶解性能受介质离子强度的影响较小，其原因是,,,为非离子型高分子材料， 其分子链的聚集状态受介质离子强度的影响较小有关。
,材料的溶胀性能研究
,(,黏度规格的影响
不同黏度规格,,,水中溶胀度试验结果见表,(,。
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表,(,不同黏度,,,溶胀度试验结果,姆，力,剀
亿,,(,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,;印,;,,)，,,,,,,,,,,(,,,,,,,;,,,谚,,,细
,册二瓠,，刀,影
由上表发现，随着,,,黏度的增加，溶胀性能增加，这主要是因为黏度越大， 在水溶液中,,,的分子链间的距离越大。
,(,介质,,的影响
不同,,介质中,,,溶胀度试验结果结果见表,—,(
表,—,不同,,溶液中,,,溶胀度试验结果,姆，
力圳 ,曲(,(,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,;印,;埘,,,,,,,,,,,,,髋,,,,,,
,,,,,,,,,,,,,向,册?
,,(,,,)
溶液名称水,(,,,,?,„,盐酸液,,,(,,,,液
高度质量比(,,?鸢,),,,(,?,(,,,,(,?,(,,,,(,?,(,
由上表发现，,,,的溶胀性能受溶液的,,值影响不显著，这是因为溶液的 ,,值对,,,分子链间的缠绕状态影响不明显。
,(,介质离子强度的影响
不同离子强度的介质中,,,溶胀度试验结果见表,(,。
表,,,不同离子强度的介质中,,,溶胀度试验结果,蛔，刀,矽
,?,,(,—,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,;,,,;,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,;,
,(,,舀,,,,,,,,,,,,,,
,,,,,砌,册二瓠,，胛,即
溶液名称,,,,?,„,,,,,溶液,(,,,,?,„,,,,,溶液,(,,,,?,一,,,,，溶液 高度质量(,,?,,),,,(,?,(,,,(,?,(,,,(,?,(,
,,
第一章,,,的理化性质研究
由上表发现，,,,的溶胀性能随介质的离子强度的增加而略微减少，这主要 是因为,,,,的存在影响了,,,的相转变以及吸水速度。
,,,,黏度测定
,(,不同,,
不同,,条件下测得,,,(黏度规格,,,,,)的黏度，结果见图,—,。
,,
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图,(,不同,,条件下,,,的增比黏度,姆，刀,彰
,,,(,,,,,,;,,,;,,,;,,,,)，,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,细,册
??，，,,夥
由上图发现，,,,溶液黏度随溶液,,改变无明显变化，这与,,,由分子 比,:,(,左右的葡萄糖和甘露糖残基通过,(,，,糖苷键聚合而成，为非离子型高分 子材料，介质,,不影响高分子在溶液中的分散及水合状态，从而不影响材料溶液 的黏度。
,(,不同离子强度
,,,不同离子强度下黏度测定结果见图,,,。
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图,(,不同离子强度条件下,,,的增比黏度石姆，
刀刮 ,,,(,,,,,,;,,,;,,,;,,,,),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,凫,,,,,,,,;,仃,,,,
,似,册?,,，:,影
由上图发现，随离子强度变化，,,,溶液黏度无明显变化，这同样与,,, 为非离子型高分子材料有关;另外发现离子强度较高时，黏度略有降低，这与溶 液中,,,,与高分子材料竞争溶剂分子，使得,,,水化程度略有下降有关。 四、小结
,(,,,,,,,,、,,,,,、,,,,,三种黏度规格的,,,粉末的流动性均符合粉 末直接压片的要求，环境湿度超过,,,以后，吸湿量明显增加，生产中应注意环 境条件控制。
,(,,,的溶解性随粘度的增加而降低，介质的,,值、离子强度对,,,溶解 性影响不大。
,(,,,的溶胀性随分子量的增加而增加，介质的,,值、离子强度对,,,溶 胀性影响不大。
,(,,,粘度不随介质的,,值、离子强度的改变而改变。
,,
第二章,,,(卡波姆骨架片的制备与体外释放研究
第二章,,,一卡波姆骨架片的制备与体外释放研究
亲水凝胶骨架片(,,,,,,，,,,,;,,,,,,,,,,,,)是指以亲水性聚合
物或天然胶类 为骨架材料制成的片剂，其口服给药后遇消化液，骨架材料发生水化作用形成凝 胶，通过凝胶的屏障效应，有效控制药物的缓慢释放。亲水凝胶骨架片因具有制 备工艺简单，便于工业放大生产，能用于释放大分子量药物等优点，而成为目前 缓、控释给药系统研究的热点之一。
多糖作为载体材料用于缓控释制剂的制备，可加工成多种制剂类型，如作为 骨架材料制备骨架片、作为包衣材料制备包衣片、作为囊壳材料制备胶囊剂、作 为凝胶骨架材料通过化学交联制备水凝胶制剂等,,引。目前多将其用于制各骨架片 和包衣片，其中骨架片制备工艺最为简单，是目前多糖作为缓、控释制剂载体材 料应用的最常用形式之一。
本章分别选择氨茶碱(水溶性药物)和阿司匹林(难溶性药物)作为模型药 物，采用天然多糖,,,和合成高分子聚合物卡波姆作为混合骨架材料，制备亲水 凝胶骨架片。通过对不同处方组成和制备工艺制得骨架片的体外药物释放进行研 究，考察骨架片处方组成及制备工艺对制剂药物释放的影响;通过对骨架片在不 同体外释放条件下的药物释放研究，并根据第一章,,,理化性质的研究结果，考 察体外释放条件及材料理化性质对骨架片体外药物释放的影响;采用不同的数学 模型对骨架片的体外药物释放数据进行拟合，通过趾,值最小法筛选最佳拟合模 型;通过,,,,,,方程对释药数据进行拟合，并根据拟合得到,值及药物释放，囝丁 值等参数探讨骨架片的体外药物释放机理,,驯。
一、氨茶碱为模型药物的研究
氨茶碱(,,,,,,,,,,,,,,)为白色至微黄色的颗粒或粉末，易结块，微有氨臭，
味 苦;在空气中易吸收二氧化碳，并分解成茶碱;水溶液显碱性反应。本品在水中 溶解，在乙醇中微溶，在乙醚中几乎不溶。其结构式为:
氨茶碱是常用的平喘药之一，为茶碱与二乙胺的复盐，其药理作用主要来自 茶碱，具有舒张气道平滑肌的作用，临床上用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、 阻塞性肺气肿的治疗，其机制认为是通过抑制磷酸二酯酶(,,,)起作用。近年来发
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现氨茶碱还具有抗炎、免疫调节、增强呼吸肌收缩力等作用可用于治疗肺动脉高 压、睡眠呼吸暂停综合征、早产儿窒息等新用途【,,,。氨茶碱有效血药浓度为,,, ,,,,?,,，大于,,,,?,。,时会出现毒性反应，特别是治疗开始，早期可见恶心、
呕吐，易激动、失眠等，甚至心动过速、心律失常。
(一)仪器与试药
,仪器
,,,,,,型紫外可见分光光度计(尤尼柯上海仪器有限公司);,,,一,,智能 药物溶出仪(天津大学精密仪器厂);,,冲旋转式压片机(上海天和制药机械厂); ,,,片剂四用测定仪(上海黄海制药厂)。
,药品与试剂
,,,(黏度规格,,,,,,,,(,，成都协力魔芋科学种植加工园有限公司);卡 波姆(,,,,，上海浦力膜制剂辅料有限公司);氨茶碱(,,,,,,,,，杭州民生药业 集团有限公司);氨茶碱对照品(,,,,,,,,,,,,，乳糖(上海运宏化工有限公司);,,;,批号(,,,,,,，天津市天河化学试剂厂); 中国药品生物制品检定所);
微晶纤维素(旭化成株式会社);,,,【,,,,,,,,,(德固赛中国有限公司上海分公司)。
其他辅料或试剂均为药用级或分析纯。
(二)方法
,药物与辅料的相互作用研究
(分别取氨茶碱粉末，,,,和卡波姆的混合物粉末(,:,，,,,)、以及氨茶碱、 ,,,和卡波姆混合物粉末适量，进行示差扫描量热分析。
,体外研究方法学建立
,(,释放介质的配制
,(,,,,?,。,盐酸液:取浓盐酸,,,用水稀释至,,,,,,摇匀，即得;
,,
第二章,,,(卡波姆骨架片的制备与体外释放研究
,,,(,磷酸盐缓冲液(,,,):取,(,,,,?,以磷酸二氢钾溶液,,,,,，加,(, ,,,?,(,氢氧化钠,,,,,儿，用水稀释至,,,,,,，摇匀，即得; ,(,,,,(,,,,,,水溶液:称取,,;,,(,,,于烧杯中，加适量水溶解后转移至 ,,,,,,容量瓶中，用水定容，摇匀，即得;
,(,,,,(,。,,,,,水溶液:称取,,,,,,(,,于烧杯中，加适量水溶解后转移至 ,,,,,,容量瓶中，用水定容，摇匀，即得。
,(,测定波长的确定
取氨茶碱与处方量辅料适量，分别溶于各释放介质中，,,,,印,离心,,,,，,， 以相应介质溶液为空白对照，取上清液在,,,,,,,,,，，,波长范围内进行扫描，确 定药物在各介质中的测定波长。
,(,标准曲线的制备
精密称取氨茶碱对照品约,,,,，置于,,,,,,容量瓶中，用相应的溶出介质 溶解并定容;精密吸取,,也于,,，，,,容量瓶中，用相应介质定容，配成浓度为 ,,(,,“,?,,。,的氨茶碱标准液。精密吸取标准液,(,，,，,，,，,,,于,,,,容 量瓶中，用相应介质定容，配成一系列浓度标准溶液，分别以相应的溶剂为空白 对照，在,,,姗波长处测定吸收度,，将,与浓度,进行线性回归，得标准曲线 方程。
,(,回收率、精密度试验
按处方组成配制空白辅料，称取约,(,,,于,,,,,容量瓶中，加适量蒸馏水 溶解，,,?加热,,,,，超声,,,,,，加蒸馏水定容，得空白辅料液，备用。量 取上液,，，儿于,,,,容量瓶中(相当于体外释放时，骨架片中辅料在,,,,，儿释放 介质中溶出的最大量)，再分别加入不同介质的氨茶碱标准液，以相应介质配制得 到高、中、低浓度的氨茶碱样品，每种浓度平行制备五份，按“标准曲线制备: 项下方法进行测定，计算相对偏差(,,,);
以测得的结果与加入量比较，计算回收率。
,(,溶液的稳定性试验
分别用不同释放介质配制得到氨茶碱溶液(浓度约为,,,(,,鹇(,,„,)，置于(,,
,,
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?,(,)?恒温水浴中，于,、,、,、,,,取样，测定氨茶碱浓度。
,(,体外释放试验
取氨茶碱骨架片，按《中国药典》,,,,版二部附录,,项下第二法操作，释 放介质体积,,,,,，转速,,,?,,,(,，温度(,,?,(,)?，于规定时间取样,,,(同 时补加同温等量的新鲜释放介质)，采用紫外分光光度法测定氨茶碱量，计算药物 累积释放百分数。
,(,释药数据模型拟合
按“,(,体外释放试验:项下方法测定骨架片的体外释放度数据。分别用零级 释药模型，一级释药模型、,,,,;,,,方程、威布尔(,,,,,,,)分布模型、,,,,,,(,,,,,, 方程、,,,,,,方程和,,,,,,,,,,方程对释药数据进行拟合，得拟合方程，并计算相 应,，,值阢,,,。
,(,体外释放数据处理
将骨架片在不同体外释放条件下的药物释放数据用,,,,,,,方程进行拟合，公 式如下:
,,,,啦,,,,(、
其中:,，,,加，代表,时刻药物累积释放分数;,为释放时间;,为常数;,为溶 出参数，表示释放机制的特征参数，对于圆柱形骨架片，当,,,(,,时，药物释放 以,,;,扩散为主;当,,,(,,时，药物通过骨架溶蚀方式释放;当,(,,,,,,(,, 时，药物释放为非,,;,扩散(即药物扩散和骨架溶蚀协同作用)【,,】。
为进一步比较不同体外释放条件下骨架片的药物释放情况，引入平均释放时 间肌缈乃的概念，其计算公式为„,,】:
坳丁:(三)七,(珂
，,,(,
,(,骨架片体外释放过程中的溶胀性、吸水性和溶蚀性研究
骨架片体外释放前先称重并记录片重(,,)，按“,(,体外释放试验”项下操作， 于规定时问取样测定氨茶碱的释放量(,,)，同时将骨架片取出，用滤纸吸干其表 面多余溶液，称重并记录湿片重量(,,)，然后将其置,,?烘箱中烘干至恒重并
,,
第二章,,,(卡波姆骨架片的制备与体外释放研究
记录烘干后片重(,,)。
骨架片的溶胀性用溶胀指数表示，按式,(,计算。
(溶胀指数(,),(既,形)×,,,,彬，(气
骨架片的吸水性用吸水百分数表示，按式,,,计算，将计算得到的吸水百分数 对时间进行零级方程拟合，得骨架片的吸水速率常数,,(,(,。,)，以此评价骨架片 吸水速率快慢。
吸水百分数(,),(,?,)×,,,,甄,,
, 骨架片的溶蚀性用溶蚀百分数表示，按式,(,计算，将计算得到的溶蚀百分数 对时间进行零级方程拟合，得骨架片的溶蚀速率常数,,(,(,以)，以此评价骨架片 溶蚀速率大小。
溶蚀百分数(,),(彬一彬,,)×,,,,形，(气 ,不同释放介质中溶解度的测定
取过量氨茶碱，分别加入蒸馏水、,(,,,,?,。,盐酸液和,,,(,,,,、,(, ,,,?,。,,,;,水溶液和,(,,,,?,。,,,,,水溶液中，置于(,,?,(,)?水浴中恒温振荡， 直至溶解达到平衡，过滤，取续滤液适量，稀释，测定，计算药物在各种介质中 的溶解度。
,主药含量测定
取,,片骨架片置于研钵中，研碎后，精密称定约,(,,的细粉于至,,,也容 量瓶中，加入几滴,(,,,,?,„,盐酸液使粉末分散开，再加适量蒸馏水,,?水浴加 热,,,,，超声处理,,,,,，用蒸馏水定容至刻度，摇匀，过滤取续滤液,,,至 ,,,，,,容量瓶中，用,(,,,,,?,„,,,,,定容，混匀，以,(,,,,,?,。,,,,,为空 白对照，于,,,,波长处测定其吸收值，计算制剂主药含量。
,骨架片制备
,(,粉末直接压片法
将氨茶碱、,,,和卡波姆混合均匀，再与适量淀粉和,,滑石粉混匀后，采 用粉末直接压片法压制,蚴平冲片(片重为,,,,,，其中含氨茶碱,,,,,)。除 ,,
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进行骨架片的不同压片工艺考察外，其他影响因素考察时，骨架片的制备均采用 粉末直接压片。
,(,湿法制粒压片法
将氨茶碱、,,,和卡波姆等辅料混合均匀，加入适量,,,(,,)乙醇，制 软材，过,,目筛制粒，,,?干燥，整粒，加入,,(,,,)滑石粉，混匀，压制 ,,,平冲片(片重,,,,,，其中含氨茶碱,,,,,)。
,影响因素考察
,(,体外释放度测定方法的影响
分别按《中国药典》,,,,年版二部附录,,项下第一法(转篮法，,,,,(,,,。,) 和第二法(桨法，,,,(,,,,,(,)进行体外释放试验，并比较其释放度。 ,(,释放介质,,值的影响
固定转速,,,?,,,,，分别用蒸馏水、,(,,,,?,。,盐酸液、,,,(,,,
,作为释放 介质，进行体外释放试验，并比较其释放度。
,(,释放介质离子强度的影响
固定转速,,,(,,,一，分别用蒸馏水、,(,,,,(,?,,,,,水溶液和,(,,,,
?,。,,,,, 水溶液作为释放介质，进行体外释放试验，并比较其释放度。
,(,搅拌转速的影响
以蒸馏水为释放介质，分别在,,，,,,，,,,,(,计,三种转速下进行体外释放 试验，并比较其释放度。
,(,压片工艺的影响
采用粉末直接压片法和湿法制粒压片法制备骨架片，测定并比较其释放度。
第二章,,,(卡波姆骨架片的制各与体外释放研究
,(,压片压力的影响
制备不同硬度(分别为,，,，,,,,?;,。,)的骨架片，测定并比较其释放度。 ,(,骨架材料比例的影响
按处方固定其它辅料用量不变，以,,,(黏度,,,,,,,,(,)和卡波姆混合 物(,:,、,(,、,:,，,,，,)为骨架材料(总用量为片重的,,,)，用淀粉调整片重 不变，制备骨架片，测定并比较其释放度。
,(,骨架材料用量的影响
按处方固定其它辅料用量不变，以,,,(黏度,,,,,，,,,(,)和卡波姆混合 物(,:,，,,,)为骨架材料(用量分别为片重的,,,，,,,，,,,，,,,)，用 淀粉调整片重不变，制备骨架片，测定并比较其释放度。
,(,填充剂种类的影响
按处方固定各种辅料用量不变，分别用乳糖、微晶纤维素、,,出,,,,,,,,代 替部分淀粉作为填充剂(用量均为,,,)制备骨架片，测定并比较其释放度。 ,(,,,,,粒度的影响
以不同粒度的,,,,,,,,(分别为,,目以上、,,,,,,,目、,,,目以下) 和卡波姆(,:,，,『,)混合物为骨架材料(用量均为,,,)制备骨架片，测定并比 较其释放度。
,(,,主药粒度的影响
按处方固定各种辅料用量不变，分别使用不同粒度的氨茶碱(分别为,,,,, 目，,,,,,,目，,,,目以下)制备骨架片，测定并比较其释放度。
,(,,填充剂用量的影响
,(,,(,乳糖用量
按处方固定其它辅料用量不变，以,,,(黏度,,,,,,,,,(,)和卡波姆混合
,,
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物(,:,，,,，,)为骨架材料(用量为片重的,,,)，分别用,,,、,,,、,,,处 方量的乳糖代替部分或全部淀粉做填充剂，并用淀粉调整片重不变，制备骨架片， 测定并比较其释放度。(
,(,,(,,,,用量
按处方固定其它辅料用量不变，以,,,(黏度,,,,,，,,,(,)和卡波姆混合 物(,:,，,,,)为骨架材料(用量为片重的,,,)，分别用,,,、,,,、,,,处 方量的,,,代替部分或全部淀粉做填充剂，并用淀粉调整片重不变，制备骨架片， 测定并比较其释放度。
,(,,(,,,,,,,,,,,,,用量
按处方固定其它辅料用量不变，以,,,(黏度,,,,,,,,(,)和卡波姆混合 物(,:,，,,,)为骨架材料(用量为片重的,,,)，分别用,,,、,,,、,,,处 方量的,,,,,,,,,,,,代替部分或全部淀粉做填充剂，并用淀粉调整片重不变，制 备骨架片，测定并比较其释放度。
,(骨架片的稳定性考察
根据中国药典,,,,年版二部附录?,药物稳定性试验指导原则【,,】，将三批骨 架片样品置于聚乙烯塑料瓶中，温度为,,??,?、相对湿度为,,,?,,的条件 下放置，分别于,、,、,、,、,月取样，对相应指标(外观、药物释放及主药含量) 进行检测，并与,月结果进行比较。其中药物释放情况用体外释放数据中,、,、 ,,,的累积释放百分数来评价。
(三)、结果与讨论
,(药物与辅料的相互作用研究
氨茶碱，,,,和卡波姆混合物粉末，氨茶碱、,,,和卡波姆混合物粉末的 ,,,曲线如图,(,。
第二章,,,(卡波姆骨架片的制备与体外释放研究
, ,
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图,(,不同粉末,,,曲线
(,)氨茶碱(,),,,，卡波姆(,)氨茶碱，,,,，卡波姆 ,,,(,(,,,,,,,;,船,,,,,,,,,,,,,(,)，,,,,,，他,,,,,,,,;,,,,,,,(,)，,,,【,
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,,,(,)
由上图发现，氨茶碱、,,,和卡波姆混合物的,,,曲线中能明显见到氨茶 碱及,,,和卡波姆混合物的熔点峰，且无新的熔点峰出现，说明药物和辅料无相 互作用。
,体外研究方法学建立
,(,测定波长的确定
药物在各介质中的测定波长如图,—,。
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,;
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,(;謦。一,
玉—岛
(,)(,)(,)
(,)(,)
(,),(,,,,?,。,盐酸液;(,)水;(,),,,(,磷酸盐缓冲液(,,
,); (,),(,,,,?,“,,,,水溶液;(,),(,,,,?,(,,,,,水溶
液( 图,(,氨茶碱和辅料不同释放介质中的紫外吸收图谱
,,,(,(,,,(,,,;,,,,,锄,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,?,,,,,,,
,,,,,,,,,,,,,,
由以上各图发现，各介质中氨茶碱均在,,,,,,，,和,,,,,处有吸收峰，附近
有吸收峰，考虑到减少测定干扰及提高测定的灵敏度，确定选择,,,衄
波长。 作为测定
,(,标准曲线的制备
不同释放介质中，氨茶碱的标准曲线方程结果见表,(,。
,,
第二章,,,(卡波姆骨架片的制备与体外释放研究
表,(,不同释放介质中氨茶碱的标准曲线方程
:～垒～:;:～墨曼,堡～～,,旦呈,旦型,,磐,,,坚翌,翌,仑垫,～～～
翌宝,翌垒,垡～堡翌～垒,,,,,坐,,里尘宝垒～璺 释放介质线性范围(卢,?,,(,)标准曲线方程刀
由上表数据发现，氨茶碱在在各介质中的标准曲线回归方程线性良好。
,(,回收率、精密度试验
不同释放介质中，氨茶碱测定方法的回收率、精密度试验结果见表,—,。
表,(,不同释放介质中氨茶碱回收率、精密度试验结果石蛔，,,,(,,,,,;,,,,,,,狮,,,,;,,,,,,,,,,,,,,,,,,锄,,,,,,,,,,,舶,,,虢,,,刀钏 ,,,,,,,,,,,, ,,,,,—竹,以，,
,匕?，”,,) 回收率数据精密度数据
释放介质加入量,,)
回收率(,),,,(,),,,(,) 由上表数据发现，本测定方法可行。
,,
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,(,溶液的稳定性试验
不同释放介质中，氨茶碱溶液的稳定性测定结果见表,,,。
表,(,不同释放介质中氨茶碱的稳定性测定结果
,,,(,(,,,,,订,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,氨:,,,,,,,
,,,,,,,,,,,,,
测得浓度(?,?,,叫)
时间
,(,,,,(,。,,,,(,磷酸盐,(,,,,?,“,(,,,,?,,
…
盐酸液缓冲液(,,,),,,,溶液,,,,溶液 ———————————————————
,,,(,,,,(,,,,(,,,,(, ,,,,(, ————————?————————,
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,,,,,(,,,,(,,,,(,,,,(,,,,(,
,,,,,,,,?,，,,,,一,,,,,?,,,,一,,,,,,，,,,,,,,一,,,,,,,,,,,,,,
由上表数据发现，氨茶碱在各体外释放介质中,,,内稳定。 ,?,,,,一?,,,,,,,,,,,,,,,，,,,,,?,,,,，,,,,,,,,,,,,,,?一 ,(,体外释放试验
氨茶碱骨架片的体外累积释放百分数结果见表,—,。
表,(,氨茶碱骨架片的体外累积释放百分数结果锄,,)
,,,(,(,,;;,,,,,,,,,,,,,,,,,,,;,,,,,,,锄,,,,,,,,,,,仃,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, (,,,)
,,,,,,,,,,,,,,,,,
,瞄,,,(,,,,(,,,,(,,卵(,王,垒墨兰三～:三～塑:,三,墨:
,,,兰:,,
,(,释药数据模型拟合
采用不同数学模型方程对骨架片的释药数据进行拟合，结果见表,(,。
表,—,不同方程对骨架片的释药数据进行拟合的同归方程结果
,,,(,(,,,,,,,,,,,,,,,？,,“,,,,锄,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,
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,,(,,,,,,,,,,,,,,,,？,,,,,,,,,，,值
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第二章,,,(卡波姆骨架片的制备与体外释放研究
由上表数据发现，采用,,,,;,,,方程和,,,,,,方程拟合时灿,值最小，并
且 ,，,值相近，为了更好的比较各种处方、工艺等因素对骨架片体外释药机制的影 响，在进行释药机制研究中，采用,,,,,,方程进行拟合。
,(,体外释放数据处理
采用,印,,,方程对各影响因素条件下骨架片的体外释药数据进行拟合，并依 据拟合结果计算骨架片体外释药的坳丁值，结果见表,—,。
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表,—,氨茶碱骨架片体外释药数据的,,,,嬲方程拟合结果
,,,(,—,(,,,,,,,,,,？,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,行,,,,,,
,,,,,,,,,,,,,,,,
,(,,, ,(,,,, ,(,,,:,,,,, 篮法 ,,(朋刀‰,印(,,,,，,,，,(,,,, 测定方法 ,(,,,, ,(,,,,,, ,(,,,士,,,, 桨法 ,,(朋朋如，户,(,,,,×,?，,(,,,,
,(,,,, ,(,,,, ,,,(, ,,(心,，厶户,(,,,,×,,，,，,(,,,, 介质,, ,(,,,, ,(,,, ,(,,,士,(,,, ,,(，,，，如户,(,,,,×，,,，,(,,,,, ,,,
,(,,,, ,(,,,, ,(,,,,(,,, ,,(，磊,，厶，户,(,,,,,,,,，,(,,, 介质离子强度 ,(,,,, ,(,,,, ,(,,,;,,(,,, ,(,,,,(,(，,,(,憾),旬(,,,,×,眦，,(,,,,
,(,,,, ,,,,, ,(,,,士,,,, ,,,(,,,„, ，,(,,忆，,町，,,,,,,,,,，,(,,,, ,(,,,, ,(,,,, ,(,,,;印,,, ,,,,(，,,,,?搅拌转速 ,,(,,，懈?,,(,,,,×,,,,，,(,, ,,,
,(,,,, ,(,,, ,，,,,士,(,引 ,,,,(,,,。, ,,(朋,缸户,(,,,,,,，，,，,(,,,,
,(,,,, ,(,,, ,(,,,士,(,,, 制备工艺 湿法制粒 ,,(朋纠‰户,(,,,,×,，，,，,(,,,, ,(,,,, ,(,,,, ,(,,,士,,,, ,,(膨,，厶户,(,,,,×,,,魄?;，,,五
什,(,,,, ,(,, ,(,,,, ,(,;雌,(,,,,,?锄,, ,,(,憾),,,(,压片压力
, ,×,,,,，,(,,,(,,,, ,(,,,士,(,,, ,(,,,, ,,,,?锄五 ,,(彬阮户,(,,,,×,,, ,心(,,,, ,(,,,, ,(,,,, ,(,,,士,(,,, ,,, ,,(,,厶,,劬(,,,,×妇，,(,,,
,(,,,, ,,,, ,(,,,士,(, ,,, ,,(，磊，，磊，),,(,,,,灿,，,,,,, 骨架材料用量 ,(,,,, ,(,,,,, ,(,,,士,(,,, ,,, ,,(彬，厶，户,(,,,,×,，,,，,(,,,, ,(,,,, ,,,,, ,(,,扛,，,,, ,,, ,,(朋”厶户,(,,,,×,,,,，,(,,,
,(,, ,(,,,, ,(,,,士,,,,， ,:, ,,(，,,，厶户,(,,,,,,,，,(,,, 骨架材料不同 ,(,,,, ,(,,,, ,:, ,,(，西,，厶户,(,,,,×,,升,(,,,, 比例 ,(,,,, ,,,,,, ,(,,五,,,,, ,:, ,,(,,，缸户,(,,,,×,,胂,(,,,,
,(,,,, ,(,,,, ,(,,,士,(,,, ,,目以上 ,,(,以如户,，,,,,×，，，,，,(,,,
,,,,, ,(,,,, ,(,,,,,,,,,, ,,,粒度,,,(,,,目,,(，,,缸户,(,,,,,,?，,(,,,
,(,,,, ,,,,, ,,,目以下,,(，磊,，缸户,(,,,,×，,,,，,(,,,
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,(,,,, ,,,,, ,(,,,士,(,,, 主药粒度,,(,,,目,,(心,厶户,,,,,×,,，,(,,,,
,(,,,士,(,,, ,(,,,, ,(,,,, ,,,(,,,目,,(眦,,,,(,,,,×,,,，,(,,,,
,(,,,, ,(,,,, ,(“,士,(,,, ，,(朋,,,皈，户,,,,,×,,,,，,(,,,,
,(,,,, ,(,,,, ,(,,,士,(,,, 乳糖 ,,(，彤阮),司(,,,,×,,,,，,(,,,, ,(,,,, ,(,,,, ，,(朋:磊户,(,,,,×,，,,，,(,,,,
,(,,,, ,(,,,, ,(,,,士,(,,, ,,(，?,(,:司(,,,,×,，,(,,,
第二章,,,(卡波姆骨架片的制备与体外释放研究
,不同释放介质中溶解度的测定
”郎竺坠，一 鬻羔一焉兰,影响因素考察 雾一 ,(,体外释放度测定方法的影响 一
不同体外释放度测定方法得到的氨茶碱骨架片的释药情况见图,(,。结果表 明:体外释放测定方法影响骨架片的药物释放，桨法快于转篮法，表现为桨法的 』坳丁值(,(,,,?,(,,,)低于转篮法(,(,,,?,(,,时，溶蚀的骨架材料颗粒会部分堵塞转篮网眼，因此，在考察其他各影响因素对 ,)口,,(,,)。因为转篮法操作
骨架片的体外药物释放研究时，采用桨法进行操作。在采用桨法操作时，为避免 骨架片黏附于溶出杯底部而影响释药面积，采取在溶出杯底部垫上自制的不锈钢 筛网，筛网离杯底,(,;,，将骨架片置于筛网上进行操作。
,,,,,,,,,,,
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图,(,不同释放度测定方法对体外释药的影响向,鲫
,,,(,,,,疗(,;,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,锄,,,,,,,,,,,,
,,,硒,伽,,夕
,,
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,(,释放介质,,的影响
不同,,释放介质中氨茶碱骨架片的释药情况见图,,,。结果表明:释放介质 ,,影响骨架片的药物释放，表现在蒸馏水中药物释放最快，,,,(,,,,中次之， ,(,,,,?,。,盐酸液中最慢，不同,,的释放介质中，药物释放的坳丁值存在显著
性差异(尸,,(,,)。这与两方面因素有关:一是氨茶碱在水，,,,(,,,,，,(,,,,(,。, 盐酸液中的溶解度依次减小，氨茶碱作为水溶性较大的模型药物，其释放主要是 通过扩散机制，药物溶解度大，其扩散动力相应增加，药物释放加快【,,,;二是骨架 材料的溶胀性能，溶胀指数计算结果显示骨架片在水中溶胀程度最大，,,,(,,,, 中次之，,(,,,,?,(,盐酸液中最小(,,时三种溶液的溶胀指数分别为,,,(,,?,(,,， ,,,(,,?,(,,，,,,(,,?,(,,)，骨架片溶胀程度大，形成的骨架通道有利于药物的 扩散释放。
另外，释药初期药物在,(,,,,?,以盐酸液中的释放快于在,,,(,,,,中，这 与,,,作为非离子型亲水凝胶材料，其溶胀性能在不同,,的释放介质中变化不 明显，而卡波姆结构中含有羧基，其在盐酸液中呈非电离状态，影响水化凝胶层 的迅速形成，骨架片表面药物溶解后迅速释放，造成前期药物释放速度较快;一 段时间后，药物在盐酸液中的释放慢于在,,,中，这与,,,水化形成凝胶层后， 药物的扩散释放与介质中药物的溶解度及骨架片溶胀程度有关。
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图,,,释放介质,,对体外释药的影响伽,矽
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,(,释放介质离子强度的影响
不同离子强度释放介质中氨茶碱骨架片的释药情况见图,(,。结果表明:药物 释放随介质离子强度增加而减慢，这与骨架片在不同离子强度介质中的吸水及溶
,,
第二章,,,(卡波姆骨架片的制备与体外释放研究
蚀程度有关。介质离子强度增加，溶液中,,,,与骨架材料竞争溶剂，造成,,, 的水化速度降低，同时其玻璃化转变温度升高，同时,,,,电离产生的,,，离子可 对卡波姆中阴离子(一,,,。)产生屏蔽作用，使溶液中卡波姆的分子结构发生改变 (由电荷排斥的伸展态转变为收缩卷绕态)，造成骨架片溶胀指数减小(,,时水中、 ,(,,,,?,以和,(,,,,?,„,,,,,溶液溶液中骨架片的溶胀指数分别为,,,(,?
,,(,,、,,,(,?,,(,,、,,,(,?,,(,,)，而,,,水化速度降低，使凝胶层强度增 加，溶蚀减慢，从而影响药物释放。
一?一,(,,,,(,,,,,;,一×一水一口一,(,,,,?,(,,,;,
图,—,离子强度对体外释药的影响伽,功
,,,(,—,,晚;,,,,,,,;,订,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,锄,,,,,,,,,,,
,,,,雒,伽,彩
,(,搅拌转速的影响
不同搅拌转速条件下氨茶碱骨架片的释药情况见图,(,。结果表明:搅拌转速 会影响骨架片的药物释放，表现为随搅拌转速提高，药物释放加快，转速由,, ,(,,，,,增加至,,,,(,,,,,时，释药，?丁值显著降低(必,(,,)，因为搅拌转速 增加，骨架片溶蚀加剧，凝胶层变薄，有利于药物释放;而,,,,?,,,,。,和,,,,(,,，,, 转速条件下释药彻丁值无差异(,,,(,)，说明转速达药物释放无影响。由药物释放数据拟合参数，,值(见表,—,)发现，不同转速条件下， 到一定值后，转速增加对
骨架片的药物释放均为扩散与溶蚀机制协同作用，但随转速增加，药物释放中溶 蚀机制所占比重增加(表现为，,值增加)。
河南大学硕十学位论文朱广强
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图,(,搅拌转速对体外释药的影响白,圳
,,,(,,,,伍:,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,
,,,伽,,夕
,(,压片工艺的影响
不同压片工艺制得氨茶碱骨架片的释药情况见图,(,。结果表明:两种压片工 艺制得骨架片均具有缓释效果，与湿法制粒压片相比，粉末直接压片的药物释放 速度略快，但释药坳丁值无显著性差异(胗,(,)。这是粘合剂(,,,)在骨架片中均匀分散，有利于水分子快速渗透形成凝胶层，因此释 由于湿法制粒时加入的
药速度略有减慢。
,,,,
水,,『
篓,,,
羹,,,
斑壤
,,—————————。——————————,————————一
,,,,,,
,,,
一?一粉末直接压片一?一湿泫制粒压片
图,,,压片工艺对体外释药的影响向,钞
,,,(,—,,,,,;,,,,,,,(,,,,,,;,,,,,,,,,,,,,,,;,,,,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,,,,,,,,,
,(,压片压力的影响
不同压片压力制得氨茶碱骨架片的释药情况见图,(,。结果表明:在所考察的
,,
第二章,,,(卡波姆骨架片的制备与体外释放研究
压力范围内，压力对骨架片的药物释放影响不明显，骨架片无显著性差异(,,,(,)，只是随压力增加，药物释放有所减慢。这是因为压力可 的药物释放的坳,值
影响骨架片的密度、孔道和孔隙率，压力较大时，骨架片的孔道弯曲并且空隙较 小，骨架材料分子受到束缚，限制其伸展形成凝胶层扩散孔道，从而使药物释放 减慢。此结果与释药数据拟合方程的释药指数,值变化情况(随压片压力增加，, 值由,(,,,,增加至,(,,,,，药物扩散释放所占比重降低)相一致。
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一×一,,喀?;,。,一?一,,,?;,之一口一,,,,?;,„,
图,—,压片压力对体外释药的影响向钏
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,,,,,,,,,,,,,,伽,引
,(,骨架材料比例的影响
针对,,,水化速度较慢，在介质中不能很快形成完整凝胶层，单独使用容易 造成骨架片释药初期溶蚀严重而影响药物的缓、控释放，因此，在骨架片处方中 将卡波姆与,,,配合使用作为骨架材料，利用卡波姆可迅速水化形成凝胶的特 性，减少释药初期骨架片的溶蚀及药物突释。
不同比例的骨架材料制得氨茶碱骨架片的释药情况见图,(,。结果表明:不同 凝胶比例对药物释放有影响，随着骨架材料中,,,所占比例增加，药物释放速率 减慢，表现为除,:,与,:,外，其余两两间的释药彻,因为骨架材料中,,,的用量越大，形成的凝胶层越厚，对扩散释放的阻滞作用越 值均有显著性差异。这是
强。
河南大学硕士学位论文朱广强
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图,—,骨架材料比例对体外释药的影响白
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,(,骨架材料用量的影响
不同骨架材料用量制得氨茶碱骨架片的释药情况见图,(,,。结果表明:随着 凝胶剂用量的增加药物释放速度明显减慢，表现为凝胶剂用量相差大时，药物释 放的彻丁值有显著性差异(,,,(,,)，这是因为随着表面单位面积骨架材料含量增加，水化形成的凝胶层黏度、强度及厚度均相应提 骨架材料用量增加，骨架片
高，药物在凝胶层的扩散路径变长，药物溶出的阻力增加，骨架的溶蚀速率减慢， 导致药物的有效扩散系数下降，释放速率降低，尤其当骨架材料用量达到,,,以 上时，缓释效果更为明显，这与其他骨架材料研究结果相一致【,,,,,,。
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毒,,,
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图,(,,骨架材料用量对体外释药的影响向
,,,(,(,,,舵;,,,,,,锄,,,,,,,枷,,,,,,,,,,,,,，，,,,,钏
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,,
第二章,,,(昔波姆骨架片的制备与体外释放研究
,。,填充剂种类的影响
使用不同填充剂制得骨架片的释药情况见图,(,,。结果表明:填充剂种类对 药物释放有一定影响，除乳糖与微晶纤维素、淀粉，以及淀粉与微晶纤维素之间 的释药坳丁值无显著性差异(,,,(,)外，其余两两间性差异(,,,(,,)。乳糖作为填充剂，药物释放有所加快，这与乳糖在水中溶解， 的释药坳,值均有显著
可有效缩短凝胶骨架中药物的扩散通道有关;,,,,,醇,,,,作为填充剂，药物释 放明显减慢，这与,,,,,,,,,,,,在水中不溶解，同时不具备淀粉和微晶纤维素的 吸水膨胀特性，不利于凝胶骨架中药物扩散孔道形成有关;微晶纤维素和淀粉在 水中不溶，但具有一定的溶胀性，可形成释药孔隙，因此与乳糖相比，释药速度 无显著性差异。提示在,,,骨架片研制时，可通过填充剂种类的选择，有效调节 骨架片的释药特性。
一×一淀粉一?一,;;一一一,,,嘴,,,,,,一
图,(,,填充剂种类对体外释药的影响白?一乳糖
,,,,(,,,彘;,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,饥,,,锄,,,,,,,,,,,,,,,弱钏 ,(,,,)
,(,,,,,粒度的影响
不同粒度,,,制得骨架片的释药情况见图,(,,。结果表明:药物释放随,,, 粒度降低而有所减慢，其中粒度从大于,,目以上到,,,至,,,目，药物释放速 率减慢较为明显(表现为药物释放坳丁值有显著性差异，,步降低，对药物释放影响不大(表现为药物释放坳丁值无显,,(,,);粒度再进一
与,,,粒度过大时，水化形成凝胶层速度慢，同时凝胶层连续性受到影响，药物 性差异，,,,(,)，这
扩散孔道大有关，随,,,粒度增加，释药指数,依次减小，分别为,(,,,,、,(,,, ,、,(,,,,，说明释药机制中扩散释放所占比重增加，也证实以上解释。
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一口一,,目以上一?一,,,至,,,目一?一,,,目以下
图,—,,,,,粒度对体外释药的影响向,圳
,,,(,一,,,,,(,;,,,,,,,,,,,;,,,,,,,,,,,,,锄,,,,,,,,,,,
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,(,,主药粒度的影响
使用不同粒度氨茶碱制得骨架片的释药情况见图,(,,。结果表明:主药粒度 过大时，药物释放略有减慢，表现为不同主药粒度释药的坳,,,至,,,目及,,至,,目均无显著性差异，而,,,至,,,目及,,至,,目之间 丁值,,至,,,目与
有显著性差异。当主药粒度小于,,目时，骨架片药物释放速率不受影响，因为氨 茶碱在水中溶解度较大，当其粒径较小时，粒径大小不足以影响药物溶解，此时 亲水凝胶骨架片中药物释放只受药物的扩散和骨架的水渗透性影响。提示制备氨 茶碱,,,骨架片时，主药粒径应控制在,,目以下，以获得较为稳定的释药特性。
,,,,
,,————————„————————。——————一
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一口一,,至,,目一?一,,至,,,目一×一,,,—,,,目
图,(,,氨茶碱粒径对体外释药的影响向,圳
,谵(,一,,,仃,;,,,,,,,,,,,;,,,,,,,,锄,,,,,,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,,,,,,,,,伽,纠
第二章,,,(卡波姆骨架片的制备与体外释放研究
,(,,填充剂用量的影响
,(,,(,乳糖用量
不同乳糖用量制得氨茶碱骨架片释药情况见图,(,,。结果表明:乳糖用量增 加，释药速度略有增加，但释药坳丁值无显著性差异(,,在介质中，有利于药物在骨架中的扩散孔道增加并且扩散距离缩短有关，但骨架 ,(,)。这与乳糖易溶解
片中用于调节片重的填充剂——淀粉具有吸水膨胀特性，也能有效形成药物扩散 通道，造成乳糖用量对药物释放影响不明显，前面不同种类填充剂的研究结果也 证实此结果。
一口一,,,,一×一,,,一?一,,,
图,(,,乳糖用量对体外释药的影响向
,,,(,一,,,仃,;,,,,,,锄。蚰,,,,,;,,,,,,锄,,,,,,,,,,,,,,,钏 ,,,,向,,,)
,(,,(,,,,用量
不同,,,用量制得氨茶碱骨架片释药情况见图,(,,。结果表明:,,,用量 增加可加快药物释放，但无显著性差异(,,,(,)。这主要是因为,,,为水不溶 性辅料，在水中不溶解但具有溶胀性能，有利于凝胶骨架中药物扩散孔道的形成， 另外氨茶碱的释放以扩散释放为主，因而,,,用量增加药物释放加快。从释药指 数,的数值来看，随着,,,用量增加，释药指数减小(用量,,,、,,,、,,, 的释药指数,分别为,(,,,,、,(,,,,、,(,,,,)，说明,,,用量越大，扩散释放 所占比例增加。
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图,(,,,,,用量对体外释药的影响向,?
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,(,,(,,,,,,,(,,,,,用量
不同,,,,,,,,,,,,用量制得骨架片的释药情况见图,(,,。结果表明:随,,,,,,
,, ,,,,用量增加，药物释放速率略有减慢。这可能是因为,,,,,,,,,,,在水中不溶 解，同时不具备淀粉和,,,的吸水膨胀的特性，使得骨架片的吸水速率、溶胀指 数及溶蚀速率均有所减少，因而药物释放速率减慢。但由于氨茶碱水中的溶解度 比较大，扩散释放的动力较大，,,,,,,,,,,,,虽对吸水速率、溶胀指数及溶蚀速 率有一定影响但不至于造成显著性差异。
一?一,,,一一一,,,一?一,,,
图,(,,聚丙烯树脂用量对体外释药的影响向
,,,(,—,,,仃,;,,,,,,,,,,,,,,,,,,蝣,,,,,,,,锄,,,,,,,,,,,,,,,圳 ,,,,伽,,夕
第二章,,,(卡波姆骨架片的制备与体外释放研究
,(骨架片的稳定性考察
加速条件下氨茶碱骨架片的稳定性结果见表,(,。
表,(,加速条件下氨茶碱骨架片的稳定性结果左姆，刀圳 ,,,(,(,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,，,,,,,,,,,;;,,,,,,,;,,,,,,,,佃铋疗? ,,(,,,,
取样时间累积释药率,,含药量
批号外观
(，，,【),,,),,,,,,,(,,,,,,,,)
由以上数据发现，与,月比较，骨架片在聚乙烯塑料瓶中，温度为,,??,?、 相对湿度为,,,?,,的条件下存放,个月后，制剂的外观、体外药物释放及主药 含量均无明显变化。由此可见，骨架片在上述条件下三个月内稳定。
二、阿司匹林为模型药物的研究
阿司匹林(,,,,,,,)又名乙酰水杨酸(,,,)，为白色结晶或结晶性粉末，无臭或 微带醋酸臭，味微酸;遇湿气即缓缓水解。本品在乙醇中易溶，在三氯甲烷溶解， 在水或无水乙醚中微溶;在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解，其 化学结构如下:
,,
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,古璃
阿司匹林自诞生以来已有百余年历史。口服后易吸收，能迅速水解为水杨酸 盐，其血浆结合率为,,,，吸收后的阿司匹林可被肝、红细胞中的脂酶水解为水 杨酸，并以水杨酸盐的形式迅速分布到各组织，主要在肝脏代谢，由肾脏排泄【,引。
阿司匹林于,,世纪已作为解热镇痛剂应用于临床，广泛应用于各种原因引起 的发热、头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、腰痛、月经痛以及术后小伤口痛等病症， 效果极佳，其解热镇痛作用较强，能降低发热者的体温，对正常体温几乎无影响， 但只能缓解症状，不能治疗病因。它有较强的“抗炎??功效，能治疗急性风湿热、 类风湿性关节炎，多在用药后(,,,,,),可退热，明显减轻关节红肿、疼痛等 症状，可作为治疗类风湿性关节炎、骨关节炎等病的首选药物之一。其作用机理 主要包括【,,】:作用于致热物质的散热过程，使血管扩张、出汗增加;对抗炎症部 位释放的致痛因子缓激肽的致痛作用;抑制致炎物质的生成和加速其灭活，稳定 溶酶体膜，达到消炎、消肿作用，并能抑制风湿活动。
,,,,年,觚,发现阿司匹林可抑制前列腺素合成，抑制血小板功能，此后对其 抗栓作用进行了大量的临床研究和应用。发现阿司匹林可使血小板内环氧化酶不 可逆地乙酰化而抑制酶的活性，阻止血栓烷,(,,,)的生成，从而起到抑制血小板 粘附、聚集和释放血管活性物质的作用。目前己广泛应用于缺血性心、脑血管疾 病的防治。
近年来有不少新用途被发现，例如预防老年痴呆症，预防癌症，减少突发心 血管病患者病死率，预防抗生素所致听力障碍等。
(一)仪器与试药
,仪器
同氨茶碱为模型药物研究“,仪器??项下。
,药品与试剂
阿司匹林(,,,,,,,,，河南福森药业有限公司):阿司匹林对照品(,,,,(,,,
,， 中国药品生物制品检定所)。其他同氨茶碱为模型药物研究“,药品与试剂”项下。
第二章,,,(卡波姆骨架片的制备与体外释放研究
(二)方法
,(药物与辅料的相互作用研究
分别取阿司匹林，,,,和卡波姆的混合物(,:,，,,,)、以及,,,、,,,和 卡波姆混合物粉末适量，进行示差扫描量热分析。
,体外研究方法学建立
,(,测定波长的确定
取阿司匹林与处方量辅料适量，分别溶于各释放介质中，,,,,印,离心,,,,，,， 以相应介质溶液为空白对照，取上清液在,,,,,,,,,波长范围内进行扫描，确 定药物在各介质中的测定波长。
,(,标准曲线的制备
精密称取阿司匹林对照品约,,,,，置于,,,,,容量瓶中，用相应的释放介 质溶解并定容，配成浓度为,,,(,岭?,,。,的阿司匹林标准液。依次精密吸取,(,,,， ,(,,，,(,，,(,,，,(,，,，,(,，,，,(,,,于,,,,容量瓶中，加入,,,,(,,,,?,。,,,,,， 沸水浴中煮沸,,,,，加入,,,稀硫酸并用相应介质定容，配成系列浓度的标准 溶液，分别以相应介质为空白对照，在,,,姗波长处测定吸收度，将,与浓度, 进行线性回归，得标准曲线方程。
,(,回收率、精密度试验
同以氨茶碱为模型药物研究“,(,回收率、精密度试验”项下操作。
,(,溶液的稳定性试验
分别用不同释放介质配制得到阿司匹林溶液(浓度为,,,(,,肛,(,,。,)，置于(,
, ?,(,)?恒温水浴中，于,、,、,、,,,取样，测定阿司匹林浓度。
,(,体外释放试验
取阿司匹林骨架片，按《中国药典》,,,,版二部附录,,项下第二法操作，
,,
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释放介质体积,,,，,,，转速,,,,,,,,,， 温度(,,?,(,)?，于规定时间取样,,,
采用紫外分光光度法测定阿司匹林量，计 (同时补加同温等量的新鲜释放介质)，
算药物累积释放百分数。
,(,释药数据模型拟合
同氨茶碱为模型药物的研究“,(,释放模型的拟合:项下操作。
,(,体外释放数据处理
同氨茶碱为模型药物的研究“,(,体外释放数据处理??项下操作。
,不同释放介质中溶解度的测定
取过量的阿司匹林，分别加入蒸馏水和事先配制好的,(,,,,?,。,盐酸液、,,,(, 磷酸盐缓冲液(,,,)、,(,,,,?,„,,,,,水溶液和,(,,,,?,。,,,,,水溶液中，置于(,, ?,(,)?水浴中恒温振荡，直至溶解达到平衡，过滤，取续滤液适量，稀释，测定， 计算药物在各种介质中的溶解度。
,主药含量测定
取,,片骨架片置于研钵中，研碎后，精密称定约,(,,的细粉于至,,,,容 量瓶中，加入几滴,(,,,,?,,盐酸液使粉末分散开，再加适量蒸馏水,,?加热, ,,,，超声处理,,,,,，用蒸馏水定容至刻度，摇匀，过滤取续滤液,,,至,,,, 容量瓶中，加入,,,,(,,,,?,？,,,,溶液，水浴煮沸,,,,，取出放冷，加入,,, 稀硫酸，用蒸馏水定容，混匀，继续取溶液,,,至,,，,,容量瓶中，用,(, ,,,?,。,,,,,、稀硫酸和水的混合溶液(体积比为,:,:,)稀释定容，并以此混 合液为空白对照，在,,,衄波长处测定其吸收值，计算骨架片主药含量。 ,骨架片制备
,(,粉末直接压片法
将阿司匹林、,,,和卡波姆混合均匀，再与适量淀粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷 酮和,,滑石粉混匀后，采用粉末直接压片法压制,,?,平冲片(片重为,,,,,，
,,
第二章,,,(卡波姆骨架片的制备与体外释放研究
其中含阿司匹林,,,,,)。
,(,湿法制粒压片法
将阿司匹林、,,,和卡波姆等辅料混合均匀，加入适量,,,(,,)聚乙烯 吡咯烷酮乙醇溶液，制软材，过,,目筛制粒，,,?干燥，整粒，加入,,(,，,) 滑石粉，混匀，压制,,,,，，,平冲片(片重,,,,,，其中阿司匹林,,,,,)。除进行 骨架片的不同压片工艺考察外，其他影响因素考察时，骨架片的制备均采用湿法 制粒压片。
,影响因素考察
,(,体外释放度测定方法的影响
同氨茶碱为模型药物的研究“,(,体外释放度测定方法的影响:项下操作。 ,(,释放介质,,值的影响
同氨茶碱为模型药物的研究“,(,释放介质,,值的影响:项下操作。 ,(,释放介质离子强度的影响
同氨茶碱为模型药物的研究“,(,释放介质离子强度的影响:项下操作。 ,(,搅拌转速的影响
同氨茶碱为模型药物的研究“,(,搅拌转速的影响:项下操作。 ,(,压片工艺的影响
同氨茶碱为模型药物的研究“,(,压片工艺的影响??项下操作。 ,(,压片压力的影响
制备不同硬度(分别为,，,，,,,,?;,之)的骨架片，测定并比较其释放度。
,,
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,(,骨架材料比例的影响
按处方固定其它辅料用量不变，以,,,(黏度,,,,,,,,(,)和卡波姆混合 物(,:,、,:,、,:,，,，?)为骨架材料(总用量为片重的,,,)，用淀粉调整片重 不变，制备骨架片，测定并比较其释放度。
,(,骨架材料用量的影响
按处方固定其它辅料用量不变，以,,,(黏度,,,,,,,,(,)和卡波姆混合 物(,:,，,,，,)为骨架材料(用量分别为片重的,,,，,,,，,,,)，固定乳糖 用量(占片重的,,,)，用淀粉调整片重不变，制备骨架片，测定并比较其释放度。 ,(,填充剂种类的影响
同氨茶碱为模型药物的研究“,(,填充剂种类的影响:项下操作。
,(,,,,,粒度的影响
以不同粒度的,,,,,,,,(分别为,,目以上、,,,至,,,目、,,,目以下) 和卡波姆(,:,，,,,)混合物为骨架材料(用量均为,,,)制备骨架片，测定并比 较其释放度。
,(,,主药粒度的影响
同氨茶碱为模型药物的研究“,(,,主药粒度的影响”项下操作。
,(,,填充剂用量的影响
,(,,(,乳糖用量
按处方固定其它辅料用量不变，以,,,(黏度,,,,,,,,(,)和卡波姆混合 物(,:,，,,,)为骨架材料(用量分别为片重的,,,)，分别用,,,、,,,、,,, 处方量的乳糖做填充剂，并用淀粉调整片重不变，制备骨架片，测定并比较其释 放度。
第二章,,,(卡波姆骨架片的制备与体外释放研究
,(,,(,,,,用量
按处方固定其它辅料用量不变，以,,,(黏度,,,,,,,,(,)和卡波姆混合 物(,:,，,,,)为骨架材料(用量分别为片重的,,,)，分别用,,,、,,,、,,, 处方量的,,,做填充剂，并用淀粉调整片重不变，制备骨架片，测定并比较其释 放度。
,(,,(,,,,,,,,,,,,,用量
按处方固定其它辅料用量不变，以,,,(黏度,,,,,,,,,(,)和卡波姆混合 物(,:,，,,，,)为骨架材料(用量分别为片重的,,,)，分别用,,,、,,,、,,, 处方量的,,,,,,,,,,,,做填充剂，并用淀粉调整片重不变，制备骨架片，测定并 比较其释放度。
,(骨架片的稳定性考察
同氨茶碱为模型药物的研究“,(骨架片的稳定性考察”项下操作。
(三)、结果与讨论
,(药物与辅料的相互作用研究
,,,，,,,和卡波姆混合物，,,,、,,,和卡波姆混合物的,,,曲线如图,(,,。
,,
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图,(,,不同粉末,,,曲线
(,),,,(,),,,，卡波姆(,),,,，,,,，卡波姆 ,远(,(,,,,,,,,;,,,,,,,,,,,,(,)，,,,,,,心,,,,,,,,?,,,,,,(,)，
,,,,?,;,,,,,,,(,) ,,,,,托,,,,,,,,,，
由上图发现，,,,、,,,和卡拉胶混合物的,,,,,,线中能明显见到,,,及,,,
和卡拉胶混合物的熔点峰，且无新的熔点峰出现，说明药物和辅料无相互作用。
,体外研究方法学建立
,(,测定波长的确定
测定阿司匹林及辅料在不同释放介质中的扫描曲线，结果见图,(,,。
第二章,,,(卡波姆骨架片的制备与体外释放研究
(,)(,)(,)
(,)(,)
图,(,,阿司匹林和辅料不同释放介质中的紫外吸收图谱
(,),(,,,,?,(,盐酸液;(,)水;(,),,,(,磷酸盐缓冲液(,,
,); (,),(,,,,?,,,,,,水溶液:(,),(,,,,,,,,,,
,水溶液( ,嘻,,,,,,(,,,;仇,,,,私,,,,,锄,,,,,,,,,,
,,,髓,,,,,,,,,,,,,,,,,,,
由以上各图发现，在各介质中阿司匹林均于,,,,,，,和,,,眦附近有吸收峰，
考虑到减少测定干扰及提高测定的灵敏度，确定选择,,,,,作为测定波长。
,(,标准曲线的制备
不同释放介质中，阿司匹林的标准曲线方程结果见表,(,。
,,
河南大学硕士学位论文朱广强
表,(,不同释放介质中阿司匹林的标准曲线方程
～垒～:::～垦呈,～兰,,,,翌宝,竺坐,,坐,,箜,,盟翌也
垒,垡～翌翌～垒,～,,,坐,,翌翌宝尘璺
释放介质线性范围(腭,,,，)标准曲线方法月
由上表数据发现，在各释放介质中，阿司匹林的标准曲线方程线性良好。
,(,回收率、精密度试验
在不同释放介质中，阿司匹林测定方法的回收率试验结果见表,(,,。
表,(,,不同释放介质中阿司匹林同收率、精密度试验结果石蜘，刀,纠 ,,,(,—,,,,;,,,,,,,,，,,,,,,,,,,;,,,,,,,,,,,,,,,,,,,硒,,,,,,,,,,,,,,?,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,，砌,口力?肋，”
,,, 回收率数据精密度数据
释放介质加入量,,)
回收率(,),,,(,),,,(,) 由上表数据发现，本测定方法可行。
第二章,,,(卡波姆骨架片的制备与体外释放研究 ,(,溶液的稳定性试验
不同释放介质中，阿司匹林溶液的稳定性测定结果见表,(,,。
表,(,,不同释放介质中阿司匹林的稳定性实验结果
,,,(,(,,(,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,,,,,,,
((测得浓度(?,(,,“)
时，司
,,,(,磷酸盐,(,,,,?,？,(,,,,?,,,
… ————————盐酸液缓冲液,,,),,,,溶液,,,,溶液 ————————
————————
————————
?———————
———?一,(,,
,(,体外释放试验
,,(,„,
阿司匹林骨架片的体外累积释放百分数数据见表,(,,。
图,(,,阿司匹林骨架片的体外累积释放百分数结果锄,,夕 ,,,,(,(,,,;;,,,,,,,,,,,,,,,,,,,;,,,,,,,,,,,,,,,,丘(,,,,,,,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,,,,,,,,,向,,,)
,(,释药数据模型拟合
采用不同数学模型方程对骨架片的释药数据进行拟合，结果见表,,,,。
表,(,,不同方程对骨架片的释药数据进行拟合的回归方程结果
,曲,(,,,,,,,,,,,,,,,,？,,,,,,,,,,卫,,,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,(,,,,,,,掣(,,,,,,,？,,,,,,,,,，,值
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,,
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由上表数据发现，采用,,,,;,,,、,,,,,,时,，,值接近，为了便于与水溶性药物做对比，本文选取,,,,,,方程对体外释药数 —,,,,,,,、,,,,,,、,,,,,酬,方程据进行拟合。
拟合
,(,体外释放数据处理
采用,,,,,,,方程对各处方和工艺制得骨架片的体外释药数据进行拟合，并依 据拟合数据计算各影响因素条件下，骨架片体外释药的坳丁值，结果见表,,,,。
第二章,,,(卡波姆骨架片的制备与体外释放研究
表,一,,阿司匹林骨架片体外释药数据,,,,硒方程拟
合结果向钏
影响因素因素水平,,,,?拟合方程,?,,,?值
,(,,,, ,(,,,, ,,,,,,,(,,, 释放度测定 篮法 ,,(，舭户,(,
,(,,,, ,(,,,, ,(,,,士,(,,, 方法 桨法 ,,(朋,厶户,(,,,,×,，,(,,,, ,,,×,，,,
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,(,,,, ,(,,,, ,,,,士,,,, 释放介质离,(,,,,?,(,蚍，磊，，厶户,(,,,,×,，,，,,,,
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,(,,,, ,(,,,, ,(,,,士,(,,, ,,,粒度,,,(,,,目，,(眦卜司(,,,,×,，,,，,(艏,, ,(,,,, ,,,目以下呱眦),司(,,,,,,,,,，,(,,,, ,(,,,, ,(,,,, ,(,,,士,(,,,
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,(,,,, ,(,,,, ,(,,,士,(,,, 微晶纤维素呱,,僵,户,,,,,,，,,，,,,,, 填充剂
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,(,,, ,(,,,, ,(,,,士,,,, ,,, 蛳肠,，厶户,(,,,×,,什
,(,,,, 乳糖
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河南大学硕七学位论文朱广强
,不同释放介质中溶解度的测定
不同释放介质中阿司匹林溶解度的测定结果见表,(,,。
表,(,,不同介质中的阿司匹林溶解度(,,?)结果
,,,(,(,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,仃,,,,,,,,,,,,,,
,,,,,,,,,,?
介质水,(,,,,?,,，,,,,,,，,,,,,(,,,?,(,,,;,,(,,,,?,?,,,;, 溶解度(斗,?,,„,),,,,
,影响因素考察
,(,体外释放度测定方法的影响
测定方法对药物释放影响明显，表现为释药坳丁值桨法小于蓝法(,(,,,,士,,,,)(,,,(,,)。这可能是因为桨法的搅拌强度略大，另外(,(,,,士,(,,,)显著
也 与转篮法操作时，骨架片溶蚀脱落的凝胶成分部分堵塞转篮网眼有关。
,(,释放介质,,的影响
不同,,释放介质中阿司匹林骨架片的释药情况见图,—,,。结果表明:不同 ,,的释放介质中，药物释放的坳丁值存在显著性差异(,,,的升高，药物释放速度加快，即释药行为呈现出明显的,,依赖性。其中原因 ,,(,,)，随释放介质
有二:一是,,,为弱酸性药物，溶解度呈典型的,,依赖性(见表,(,,);二是不 同释放介质中骨架片的溶胀性能不同，试验发现,,,(,,,,中骨架片的溶胀远大 于水中和,(,,,,?,。盐酸液中，溶胀指数的计算结果也显示,,,，,,,,中骨架片 的溶胀性最大，这可能与骨架材料所带电荷有关，,,,为非离子型多糖材料，其 溶胀性能受释放介质,,的影响不大，而卡波姆分子中含有羧酸基，其在,(,,,,?,,, 盐酸液中呈非电离状态，溶胀不明显，但是在,,,(,,,,中卡波姆呈电离状态，
,,
第二章,,,(卡波姆骨架片的制各与体外释放研究
受阴离子的排斥作用溶胀明显(,,时,(,,,,?,。,盐酸液，水，,,,(,,,,中骨架 片的溶胀指数分别为,,,(,士,,(,,、,,,(,士,,(,,、,,,(,士,,(,,)有利于骨架片的溶 蚀和药物扩散释放。
另外与前面氨茶碱为模型药物的试验结果比较发现，阿司匹林骨架片在,,,(, ,,,中的释药速率快于水中，而氨茶碱则相反，这主要是因为,,,在,,,(,,,, 中溶解度远大于水中溶解度，而氨茶碱在水中的溶解度大于,,,(,,,,中。
,,,
一?一,(,,,,(,,,,,,一?一水一?一,,,(,,,,
图,一,,释放介质,,对体外释药的影响
,,,(,一,,,行,;,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,白钏 ,,,弱,伽,矽:
,(,释放介质离子强度的影响
随离子强度增加，药物释放减慢，尤其当释放介质的离子强度大(,(, ,,,(,„,,,,,水溶液)时，与水为介质相比，药物这与骨架片在不同离子强度介质中的吸水及溶蚀速度有关，介质离子强度增加， 释放的坳,值明显增加(,,,(,,)
,,,的水化速度降低(,,时骨架片在水，,(,,,,?,(,,,;,溶液，,(,,,,?,。,,,,, 溶液中的吸水速率常数分别为,,(,,,，,,(,,,，,,(,,,)，同时其玻璃化转变温度 升高，造成骨架片凝胶层强度增加，溶蚀减慢(,,时骨架片在水，,(,,,,?,,,,,,, 溶液，,(,,,,?,,,,,,,溶液中的溶蚀速率常数分别为,(,,,,，,(,,,,，,(,,,,)，从 而影响药物释放。
,(,搅拌转速的影响
随搅拌转速提高，药物释放加快，转速由,,,(,,,,,增加至,,,,(,,,。,时，释 药坳,值显著降低(,,,(,,)。这与搅拌转速增加，时骨架片在,,，,,,，,,,,?，，,,,(,条件下的溶蚀速率常数分别为,(,,,,，,(,骨架片凝胶层的溶蚀加快(,,
,,,，
河南大学硕士学位论文朱广强
,(,,,,)，同时凝胶层变薄，使药物扩散释放的路径变短，均有利于药物的释放。 ,,,压片工艺的影响
粉末直接压片法制得骨架片的释药速度比湿法制粒压片法值无显著性差异(,,,(,)。这与湿法制粒压片时，粘合剂(,,,)在骨架片中均 略快，但释药坳,
匀分散，有利于骨架凝胶层的形成有关。
,(,压片压力的影响
不同压片压力制得阿司匹林骨架片的释药情况见图,(,,。结果表明:随压力 增加药物释放速度减慢，尤其当压力较小时，,,,?;,。,压力和,埏?;,„,压力相比， 释药坳丁值变化明显(,,,(,,)，但当压力增加到一化不大，表现为,,,?;,。,压力和,,埏?;,之两种压力情况下药物释放的坳丁值没 定值时，药物的释放速率变
有显著性差异(,,,(,)。这是因为压力改变骨架片的孔道弯曲度及孔隙率，压力较 小时，骨架片内空隙较大，使得骨架的吸水速率(,,时,，,，,,,,,;，,(,压力条 件下骨架片的吸水速率常数分别为,,(,,,，,,(,,,，,,(,,,)和溶蚀速率(,,时,， ,，,,,,?;,,(,压力条件下骨架片的溶蚀速率常数分别为,(,,,,，,(,,,,，,(,,,,) 增加，释药加快;当压力过大时，骨架片的毛细孔被过分压缩，骨架吸水速率下 降，释药减慢;当压力增加到一定程度以后继续增加压力骨架片的孔道弯曲度及 孔隙率变化不再明显，药物释放速度不再明显减慢。另外骨架片处方中含有乳糖， 在较大压力下乳糖结合紧密，溶解变慢，影响药物扩散释放孔道的形成，并且在 较大压力条件下,,,分子受束缚而无法伸展形成药物扩散通道，均导致药物释放 速率变慢。
与前面氨茶碱为模型药物的试验结果比较发现，阿司匹林骨架片的释药情况 受压力影响较大，这可能与药物在介质中的溶解性有关，药物溶解度大时，药物 释放受骨架片的孔道弯曲度及孔隙率的变化影响小。
第二章,,,(卡波姆骨架片的制备与体外释放研究
一?一,,,?,,(?一?一,,,?;,,一一一,,,,?;，，,屯
图,—,,压片压力对体外释药的影响白,功
,,,,—,,,岱,;,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,;,,,,,,,,,,
,,,,,,勰,伽,,,)
,。,骨架材料比例的影响，
不同比例的骨架材料制得阿司匹林骨架片的释药情况见图,(,,。结果表明: 三种比例的骨架片均能达到较好的缓释效果，但不同比例骨架材料制得骨架片的 释药坳丁值存在显著性差异(,,,(,,)，其中,,,药物释放最慢。这与,,,和卡波姆的性质有关，,,,黏度大，形成凝胶强度较 与卡波姆重量比为,:,时，
大，但本身易溶胀，形成凝胶速度较慢，而卡波姆易形成凝胶，但形成凝胶的强 度较小。两者混合使用时，释药前期卡波姆能快速形成凝胶层起到缓释作用，,,, 形成凝胶层后，,,,起主要的缓释作用，,,,用量越大，形成的凝胶层越厚， 药物释放越慢。
,,,
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,,
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图,—,,骨架材料比例对体外释药的影响白,彩
,,,(,,,,,丘,,;,,,,,仃(,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,越,,
,,,,,,,,,,伽,,,)
,,
河南人学硕士学位论文朱广强
,(,骨架材料用量的影响
不同骨架材料用量制得阿司匹林骨架片的释药情况见图,(,,。结果表明:随 骨架材料用量增加，药物释放速度明显减慢，释药坳丁值有因为，骨架材料用量增加，其水化形成的药物释放屏障——凝胶层的黏度及强度 显著性差异(,,,(,,)。
均有所提高，从而影响药物的扩散释放，这与其他凝胶骨架材料研究结果类似【,,,。 与氨茶碱为模型药物的研究结果相比，,,,作为骨架材料对于难溶性药物的缓释 作用更为明显，骨架材料用量为,,,时，缓释效果就比较明显。
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一?一,,,一?一,,,一?一,,,
图,—,,骨架材料用量对体外释药的影响向
,,,(,,,,,毹;,,,,,锄,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,钏 ,,,,伽,,,)
,(,填充剂种类的影响
使用不同种类填充剂制得阿司匹林骨架片的释药情况见图,(,,。结果表明: 以,,,,,,,,,,,,，乳糖，微晶纤维素作为填充剂制得骨架片的释药坳丁值依次减 小;这与填充剂的水溶性和吸水膨胀性能有关，乳糖可溶于水，有利于凝胶层中 药物释放孔道的形成而使药物释放加快;微晶纤维素在水中不溶解，但具有较强 的吸水膨胀性能，同样可在凝胶层中形成有效药物释放孔道;而,,,,,,,,,,,,不 溶于水，同时不具有吸水膨胀性能，影响凝胶层中药物扩散孔道的形成，与另外 两种填充剂相比，药物释放坳丁值明显增加(,
与前面氨茶碱为模型药物的研究结果比较发现，,,,为模型药物的研究中 ,,(,,)。
,,,做填充剂骨架片释药坳丁值低于乳糖为填充剂。这与氨茶碱水溶性较大，,,,作填充剂时，由于,,,不溶于水，具有一定的疏水作 模型药物溶解度有关，
用，与乳糖易溶于水相比，,,,的存在使氨茶碱的溶解速度减慢，使得因药物溶 解而形成的释药孔道减少而减少药物释放;,,,水溶性较小，以其做模型药物进
,,
第二章,,,一卡波姆骨架片的制备与体外释放研究
行研究时，,,,做填充剂，其不溶于水使得凝胶形成的速度减慢，并且,,,易 溶胀的特性使得骨架片的溶蚀速率增加，药物释放速度较乳糖有所增加。
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誉,,
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,,
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一口一乳糖一?一,,,一?一,,,,,,,,,,,,
图,(,,填充剂种类对体外释药的影响向
,,,(,,,,,毹;,,,,,心,,,,,,,,,,,,,,,,,,印,,,,,,,,,,钏 ,(,,,)
,(,,,,,粒度的影响
随,,,粒度减小，药物释放的坳丁值显著增加(,,径大时，其水化形成凝胶层的速度较慢，并且凝胶层中药物扩散孔道较大有关。 ,(,,)。这与,,,粒
当,,,粒度减小到一定程度时，氨茶碱骨架片释药坳丁
度的增加而增加，而阿司匹林骨架片则随,,,粒度的减小而一直增加，这主要与 值不再随,,,粒
药物的溶解性有关。骨架片扩散释放的动力主要来源于药物溶解形成的浓度差以 及骨架溶胀形成的空隙。氨茶碱溶解度大，溶解形成的浓度差在释药过程中起主 要的作用;而,,,水中溶解度小，,,,溶于水形成的孔道对药物释放起主要的作 用，,,,粒度越小，形成的释药孔道越少，因而,,,粒度的改变对两种模型药 物的骨架片产生了不同影响。
,(,,主药粒度的影响
使用不同粒度阿司匹林制得骨架片的释药情况见图,(,,。结果表明:主药粒 径对骨架片的药物释放有一定影响。由释药曲线发现，在释药前期，主药粒径为 ,,至,,目的骨架片释药速率显著快于其他两种粒度的骨架片，因为阿司匹林粒 径大时，水中的溶解度小，影响骨架片完整凝胶层的迅速形成，造成释药初期突 释严重;当骨架片形成完整凝胶层后，随主药粒径增加，释药速度减慢，这与阿 司匹林为难溶性药物，粒径增加，不利于药物的溶解和扩散释放有关。
,,
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与氨茶碱为模型药物的研究结果比较发现，对于水溶性小的药物，主药粒径 对药物释放前期的影响更加显著，这主要与释药前期凝胶层的形成速度有关。
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,,,,,,
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一?一,,至,,目一?一,,至,,,目一?一,,,至,,,目
图,(,,阿司匹林粒度对体外释药的影响向
,,,(,,,,,仃,;,,,,,,,矾,;,,,,,,,,,,,,,,,,,嬲,,,,,,,钏 ,,,,,伽,,,)
,(,,填充剂用量的影响
,(,,(,乳糖用量
不同乳糖用量制得骨架片的释药情况见图,(,,。结果表明:乳糖用量增加， 药物释放明显加快，尤其对释药后期影响较大，因为乳糖溶解后形成的释药孔道 增加，同时乳糖溶解后，骨架片凝胶层强度减弱溶蚀速率加快(,,时,,,、,,,、 ,,,乳糖用量骨架片溶蚀速率常数分别为,(,,,,、,(,,,,、,(,,,,)。 另外，与氨茶碱研究结果比较发现，乳糖用量对水溶性大的药物的释药速率 影响较小，而对水溶性小药物的释药速率影响大。
一口一,,,一×一,,,一?一,,,
图,—,,乳糖的不同用量对体外释药的影响向,矽
,,,,,,,,,,(,;,,,,,,踟,,,,,,,,;,,,,,,,,,,,,,,,,
,,,,向,,夕
第二章,,,(卡波姆骨架片的制备与体外释放研究
,(,,(,,,,用量
不同用量,,,制得阿司匹林骨架片的释药情况见图,(,,。结果表明:,,, 用量增加，药物释放的朋,丁值显著减小(,,,(,,)。因为阿司匹林水溶性较低， 骨架片的释药机制中溶蚀机制所占比重较大，而,,,具有溶胀性，当其用量增加 时，骨架片凝胶层膨胀程度大，其抗溶蚀能力有所降低，表现为随着,,,用量的 提高，骨架片的溶蚀速率常数增大(分别为,(,,,、,(,,,、,(,,,)，造成骨架片溶 蚀加剧，有利于药物的释放。
从释药曲线来看，,,,用量对水溶性大的药物(氨茶碱)骨架片释药速率的 影响较水溶性小的药物(阿司匹林)小，这是因为氨茶碱的释放中扩散释放所占 的比例大，扩散释放的动力是凝胶层两侧的浓度型,,】;而阿司匹林的释放以溶蚀 释放为主，,,,的溶胀特性使骨架易溶胀，骨架溶蚀速率加快，因而药物释放加 快。
一?一,,,,一一一,,,一?一,,,
图,—,,,,,的不同用量对体外释药的影响向,圳
,,,,,,,,船;,,,,,,锄,,,,,,,,,,勰,,,,,,,,,,,,伽,,
,)
,(,,(,,,,,,,,,,,,,用量
不同,,(,,,,,,,,,,用量制得骨架片的释药情况见图,—,,。结果表明:随 ,,,,,,,,,,,用量增加，药物释放量有所增加，但不同用量的骨架片释药坳丁值
间没有显著性差异(,,,(,)。这是因为骨架片中凝胶材料用量较少(片重的,,,)， 而,,,,,,,,,,,,在介质中不溶解，做为填充剂使用时，不利于骨架材料水化形成 凝胶层，因此，随,,,,,,,,,,,,用量的增加，药物释放有所加快。
与氨茶碱为模型药物的研究结果比较
发现，,峨“,,,,减慢溶解度大的
药
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物的释放速度，增加溶解度小的药物释放速率。这是因为，对于水溶性大的药物 来说，,,,,,,,,,,,,的疏水性作用影响水分渗入及药物的扩散释放，使药物释放 减慢。但对于水溶性小的药物来说，,,,,,,,,,,,,的疏水作用使得骨架片凝胶层
形成速度减慢，骨架易溶蚀，药物释放速率加快。
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图,(,,,,,,,,,,,,,,的不同用量对体外释药的影响向,彩
,,,(,,,,,,,?,;,,,,,,锄,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,
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,(骨架片的的稳定性考察
加速条件下阿司匹林骨架片的稳定性结果见表,(,,。
表,(,,加速条件下阿司匹林骨架片的稳定性结果(,士,，,,,) ,,,(,—,,,,,,,,,～，，,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,;;,，,,,,,,;,,,,,,
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批号取样时问外观(,(),,,),,墨墼登鱼兰丛,———————一含药量(,,,,,,,,),,,,,
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正正正正正正 ,,
第二章,,,(卡波姆骨架片的制备与体外释放研究
由以上数据发现，与,月比较，骨架片在聚乙烯塑料瓶中，温度为,,??,?、 相对湿度为,,,?,,的条件下存放,个月后，制剂的外观、体外药物释放及主药含 量均无明显变化。由此可见，骨架片在上述条件下六个月内稳定。
三、小结
,、本章采用示差扫描量热分析研究了材料与其他处方成分的配伍性能，辅料 间均无相互作用;测定了不同释放介质中氨茶碱和,,,的溶解度;对骨架片进行 了加速试验，加速条件下，骨架片稳定性良好。
,、本章建立了氨茶碱、阿司匹林,,,卡波姆骨架片含量测定及体外释放的 紫外分光光度法，经方法学验证，紫外分光光度法适用于氨茶碱和阿司匹林骨架 片的主药含量和体外释放度测定;
,、采用粉末直接压片和湿法制粒压片制备了缓释性能符合要求的,,,卡波 姆骨架片;采用体外释放试验，考察了各种因素对骨架片释药速率的影响:体外 释放度测定方法，释放介质,,、离子强度，搅拌转速，凝胶剂用量，凝胶剂比例， 填充剂种类均显著影响骨架片的释药速率，而制备工艺，压片压力，主药粒度， 乳糖用量，,,,用量，,,,,,,,,,,,,的用量对骨架片的释药速率影响并不显著;
,、采用,印,,,方程对释药数据进行拟合发现骨架片的药物释放符合,,,,,, 方程，两种模型药物骨架片的释药指数,的范围为,(,,,,一,(,,,,，药物释放机制 均为非,,;,扩散。
,,
第三章,,,(卡拉胶骨架片的制备与体外释放研究
第三章,,,一卡拉胶骨架片的制备与体外释放研究
(多糖作为一类天然高分子材料同合成高分子材料相比，具有来源广泛，无毒， 应用安全，性能稳定，价格低廉等优点，因而多糖成作为缓、控释制剂载体材料 使用成为多糖材料应用的研究热点之一。但在研究过程中发现，多糖作为载体材 料使用也存在一些问题，如材料水溶性大、易溶胀等，影响制剂的制备。因此如 何采取一些方法，如将材料化学改性或与其它材料配合使用，以满足缓、控释制 剂制备的需要，成为目前研究的重点,,…。
本章分别选择氨茶碱(水溶性药物)和阿司匹林(难溶性药物)作为模型药 物，采用天然多糖材料,,,和卡拉胶作为混合骨架材料，制备亲水凝胶骨架片。 通过对不同处方组成或制备工艺制得骨架片的体外药物释放进行研究，考察骨架 片处方组成及制备工艺对制剂药物释放的影响;通过对骨架片在不同体外释放条 件下的药物释放研究，并根据前面,,,理化性质的研究结果，考察体外释放条件 及材料理化性质对骨架片体外药物释放的影响;通过拟合得到,值及药物释放的 坳丁值等探讨骨架片的体外药物释放机制及规律。
一、氨茶碱为模型药物的研究
(一)仪器与试药
,仪器
同第二章氨茶碱为模型药物研究“,仪器”项下。
,药品与试剂
卡拉胶(成都协力魔芋科学种植加工园有限公司)，其他药品与试剂同第二 章氨茶碱为模型药物研究“,药品与试剂”项下。
(二)方法
,(药物与辅料的相互作用研究
分别取氨茶碱粉末，,,,和卡拉胶的混合物(,:,，,,,)，氨茶碱、,,,和卡
,,
河南犬学硕七学位论文朱广强
拉胶混合物粉末适量，进行示差扫描量热分析。
,体外研究方法学建立
,(,辅料干扰吸收试验
取处方量辅料适量，分别溶于各释放介质中，,,,,唧介质溶液为空白对照，取离心上清液在,,,,,,,,,波长范围内进行扫描，确定 离心,,,,,，以相应
辅料在各介质中的干扰吸收。
,(,回收率、精密度试验
同第二章氨茶碱为模型药物的研究“,(,回收率、精密度试验??项下操作。 ,(,体外释放试验
同第二章氨茶碱为模型药物的研究“,(,体外释放试验”项下操作。 ,(,体外释放数据处理
同第二章氨茶碱为模型药物的研究“,(,体外释放数据处理”项下操作。 ,(,骨架片体外释放过程中的溶胀性、吸水性和溶蚀性研究
同第二章氨茶碱为模型药物研究“,(,骨架片体外释放过程中的溶胀性、吸 水性和溶蚀性研究:项下操作。
,主药含量测定
同第二章氨茶碱为模型药物的研究“,主药含量测定”项下操作。 ,骨架片制备
,(,粉末直接压片法
将氨茶碱、,,,和卡拉胶混合均匀，按第二章氨茶碱为模型药物研究“,(,
第三章,,,(卡拉胶骨架片的制备与体外释放研究
粉末直接压片法”项下操作。
,(,湿法制粒压片法
将氨茶碱、,,,和卡拉胶等辅料混合均匀，按第二章氨茶碱为模型药物的研 究“,(,湿法制粒压片法:项下操作。
,影响因素考察
,(,体外释放度测定方法的影响
同第二章氨茶碱为模型药物的研究“,(,体外释放度测定方法的影响:项下操 作。
,(,释放介质,,值的影响
同第二章氨茶碱为模型药物的研究“,(,释放介质,,值的影响”项下操作。 ,(,释放介质离子强度的影响
同第二章氨茶碱为模型药物的研究“,(,释放介质离子强度的影响??项下操作。 ,(,搅拌转速的影响
同第二章氨茶碱为模型药物的研究“,(,搅拌转速的影响:项下操作。 ,(,压片工艺的影响
同第二章氨茶碱为模型药物的研究“,(,压片工艺的影响”项下操作。 ,(,压片压力的影响
制备不同硬度(分别为,，,，,,埏?;,之)的骨架片，测定并比较其释放度。 ,(,骨架材料比例的影响
按处方固定其它辅料用量不变，以,,,(黏度,,,,,,,,(,)和卡拉胶混合
河南大学硕士学位论文朱广强
物(,:,、,(,、,:,，,佃)为骨架材料(总用量为片重的,,,)，用淀粉调节片重 不变，制备骨架片，测定并比较其释放度。
,(,骨架材料用量的影响
按处方固定其它辅料用量不变，以,,,(黏度,,,,,,,,(,)和卡拉胶混合 物(,:,，,,,)为骨架材料(用量分别为片重的,,,，,,,，,,,，,,,)，用淀 粉调整片重不变，制备骨架片，测定并比较其释放度。
,(,填充剂种类的影响
按处方固定各种辅料用量不变，分别用乳糖、微晶纤维素、,,,,,,,,,,,,代 替部分淀粉作为填充剂(用量均为,,,)制备骨架片，测定并比较其释放度。 ,(,,,,,粒度的影响
以不同粒度的,,,,,,,,(分别为,,目以上、,,,至,,,目、,,,目以下) 和卡拉胶(,:,，,,,)混合物为骨架材料(用量均为,,,)制备骨架片，测定并比较 其释放度。
,(,,主药粒度的影响
同第二章氨茶碱为模型药物的研究“,(,,主药粒度的影响”项下操作。 ,骨架片的稳定性考察
同第二章氨茶碱为模型药物研究“,(骨架片的稳定性考察:项下操作 (三)结果与讨论
,药物与辅料的相互作用研究
氨茶碱，,,,和卡拉胶，氨茶碱、,,,和卡拉胶的,,,曲线如图,—,。
第三章,,,(卡拉胶骨架片的制备与体外释放研究
,
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(,)氨茶碱(,),,,，卡拉胶(,)氨茶碱，,,,，卡拉胶 ,,,(,,,,,,,,,;,豫,,,,,,,,,,,,,(,)，,,,,,,,,,,,,,,,,,,心,,,,, (,)，,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,，,,,,,,,,,,,,,
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,体外研究方法学建立
,(,辅料干扰吸收试验
,,,,,,,姗波长范围辅料在各介质中的干扰吸收见图,—,。
(,)(,) (,)
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河南大学硕七学位论文朱广强
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(,),(,,,,?,。盐酸液;(,)水:(,),,,。,磷酸盐缓冲液(,,,);
(,),(,,,,?,(,,,,,水溶液;(,),(,,,,?,,,,,,,水
溶液( 图,—,,,,,,,,加波长范围辅料在各介质中的干扰吸收
,,,(,,,,,(,,,;,,,,,删,,肌,,,,,仃,,,,,,
,,,,,,,,,,,,,,, 由以上各图发现，各介质中辅料在,,,,,处均无吸收，不干扰测定。
,(,回收率、精密度试验
不同释放介质中，氨茶碱测定方法的回收率、精密度试验结果见表,—,。
表,(,不同释放介质中氨茶碱同收率、精密度试验结果,姆，,,,(,—,,,;,,,,,,,,,,,,,;,,,,,,,,,,,,,,,,,锄,,,,,,,,,,,,,,,,力圳 任(,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,，砌,口聆土(,,，胛,
,, 精密度数据 释放介质
,,,(,) 加入量啦,)
—面藤趸麦器
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上表数据表明，本测定方法可行。
第三章,,,(卡拉胶骨架片的制备与体外释放研究
,(,体外释放数据处理
采用,,,,,,方程对各处方和工艺制得骨架片的体外释药数据进行拟合，并依 据拟合数据计算骨架片的体外释药坳丁值，结果见表,—,。
河南大学硕士学位论文朱广强
表,(,氨茶碱骨架片体外释药数据的,,,,,,方程拟合结果 ,?,,(,—,(,,,,,,,,,,,？,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,仔,,,,,,,,,,,,,,,,,,,锄,,)
影响凶素【大,素水半,,,,,,拟合方程,,,肋丁值
第三章,,,(卡拉胶骨架片的制备与体外释放研究
,影响因素考察
,(,体外释放度测定方法的影响
桨法的释药速率明显快于篮法，表现为释药肋丁值有显著这主要与骨架片的溶蚀程度有关，骨架片中卡拉胶与合成材料卡波姆相比，溶蚀 性差异(,,,(,,)。
程度要大一些，更容易堵塞转篮网眼，从而影响骨架片的进一步溶蚀和药物释放。 ,(,释放介质,,值的影响
不同,,值的释放介质中，骨架片释药的坳丁值有显著性这主要是与骨架材料表面所带电荷情况有关，根据卡拉胶分子中所带基团，在碱 差别(,,,(,,)。
性条件下呈负电荷，因静电排斥作用，材料分子链伸展程度大，凝胶层溶胀明显， 导致凝胶层强度减弱，溶蚀加剧(水，,,,(,,,,，,(,,,,?,,盐酸液中骨架片 的溶蚀速率常数分别为,(,,,,、,(,,,,、,(,,,,);另外氨茶碱在水，,,,(,,,,， ,(,,,,?,,】盐酸液中的溶解度依次减小，作为水溶性药物，其释放主要是通过扩
散进行，药物溶解度大，其扩散动力相应增加，药物释放加快陋?;从不同释放介质 中骨架片体外释药过程中溶蚀释放与扩散释放比值的变化曲线也可看以看出随着 释放介质,,值的升高，溶蚀释放所占的比例依次升高。
,(,释放介质离子强度的影响
随着释放介质离子强度的增加药物释放速率减慢，但释药异(,,,(,)。因为释放介质中电解质的存在，造成骨架片凝胶层强度有所增加，不 坳丁值无显著性差
易溶蚀脱落，同时不利于药物的扩散释放，从而造成骨架片释药速度随离子强度增 加而减慢。
,(,搅拌转速的影响
搅拌转速影响药物释放速度，表现为随搅拌转速升高，药物释放明显加快， 不同转速条件下释药的彻丁值有显著性差异(,,,(,,)。骨架凝胶层溶蚀严重，凝胶层变薄，骨架片的溶蚀释放和扩散释放均加快。 这是由于搅拌强度大，
,,
河南大学硕士学位论文朱广强
,(,压片工艺的影响
粉末直接压片制得的骨架片的释药速率快于湿法制粒压片，但两种制备工艺 制得的骨架片的释药速率没有显著性差别(,,,(,)。这是因为由于粘合剂的存在， 湿法制粒压片得到骨架片的凝胶强度略大于粉末直接压片，溶蚀减慢(粉末直接 压片和湿法制粒压片,,时的溶蚀速率常数为,(,,,,、,(,,,,)，因而释药速率减 慢。
,(,压片压力的影响
随着压片压力增加骨架片的释药速率略微减慢，但不同压无显著性差异(,,,(,)。这是由于随着压片力增大，骨架片致密度增大，孔隙率 力下的释药的坳丁
减小，孔道弯曲率增大，释药速率减小。但由于氨茶碱的水溶性较大，释药孔道的 改变不足以产生显著性差异。
,(,骨架材料比例的影响
不同比例的骨架材料制得氨茶碱骨架片的释药情况见图,—,。结果表明:随 着骨架材料中,,,用量的增加，药物释放速度减慢，表现从图中可以看出，释药初期随着,,,用量的增加药物释放加快，这是因为,,, 为释药坳丁值增加，
在水中溶解较慢，不易很快形成凝胶层，用量增加会造成骨架片释药前期易溶蚀 脱落，药物释放加快;当凝胶层完全形成后，随着,,,用量的增加药物释放速度 减慢，这是因为卡拉胶虽然极易形成凝胶，但其形成的凝胶层强度弱于,,,凝胶， 易溶蚀，因此，释药后期，卡拉胶比例高的骨架片释药速率较快。
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图,—,凝胶比例对骨架片释药曲线的影响伽,,,)
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第三章,,,(卡拉胶骨架片的制备与体外释放研究
,(,骨架材料用量的影响
随着凝胶剂用量的增加，骨架片的释药速率减慢，不同凝胶剂用量的骨架片 的释药速率有显著性差异，表现为除,,,、,,,凝胶剂值无显著性差异(,,,(,)外，其他凝胶剂用量两两间均有显著性差异(,,,(,,)。 用量的骨架片的释药坳,
表明随着凝胶剂用量的增加，药物释放速率减慢，当凝胶剂用量达到一定值时， 继续增加凝胶剂用量对药物释放影响不大。
,(,填充剂种类的影响
使用不同填充剂制得氨茶碱骨架片的释药情况见图,—,。结果表明:填充剂种 类对药物释放有一定影响，表现为与淀粉作为填充剂相比，乳糖为填充剂时药物 释放明显加快，释药坳丁值明显减小(,,,(,,)，微释放速度相近，释药坳,值无明显变化(,,,(,)，,晶纤维素作为填充剂时药物
药物释放明显减慢，释药坳,值明显降低(,,,(,,)，,,,,,,,,,,,作为填充剂时
使得凝胶的孔隙率增加，从而减少药物的扩散阻力和增大扩散途径，从而使释药 因为乳糖具有致孔作用，
速率加快;微晶纤维素具有吸水膨胀的特性，水分子易通过毛细孔进入片剂内部， 但可能是由于微晶纤维素吸水膨胀后阻塞部分孔道而导致释著性差异;而,,,,,,,,,,,,由于其不溶于水，同时不具有溶胀性能，因而药物 药坳丁值与淀粉无显
释放速度减慢。
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图,,填充剂对骨架片释药曲线的影响伽,,,)
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,(,,,,,粒度的影响
随,,,粒度减小药物释放略有减慢，药物释放的坳丁值差异(,,,(,)。不同,,,粒度间无显著性差异，这与骨架材料的用量较高(占片 减小，但无显著性
,,
河南大学硕士学位论文朱广强
重,,,)，形成的凝胶层强度较大有关。
,(,,主药粒度的影晌
使用不同粒度氨茶碱制得骨架片的释药情况见图,—,。结果表明:随着氨茶碱 粒径的减小，释药速率略有加快，但释药的坳丁值没有显著
这是因为粒径越小，在释放介质中溶解加快，有利于药物的扩散释放，但由于氨 性差异(,,,(,)。
茶碱水溶性较大，粒径对药物溶解释放的影响不大。
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图,(,氨茶碱粒度对骨架片释药曲线的影响,,,,)
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,(骨架片的的稳定性考察
加速条件下氨茶碱骨架片的稳定性结果见表,—,。
,,
第三章,,,(卡拉胶骨架片的制备与体外释放研究
表,(,加速条件下氨茶碱骨架片的稳定性结果,蜘，刀,砂 ,,,(,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,，,,,,,,,,,;;,,,豫,,,;,,,,,,
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取样时间累积释药率,,含药量
批号外观 (,,,,,),,,,,,,(,,,,,,,,)
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由以上数据发现，与,月比较，骨架片在聚乙烯塑料瓶中，温度为,,??,
?、相对湿度为,,,?,,的条件下存放,个月后，体外药物释放速率略有改变，但
无明显差别，制剂的外观及主药含量亦无明显变化。由此可见，骨架片在上述条
件下六个月内稳定。
?,,一、阿司匹林为模型药物的研究
(一)仪器与试药
,仪器
同第二章氨茶碱为模型药物的研究“,仪器”项下。
,,
河南人学硕十学位论文朱广强
,药品与试剂
同第二章阿司匹林为模型药物的研究“,药品与试剂”项下。 (二)、方法
,(药物与辅料的相互作用研究
分别取阿司匹林，,,,和卡拉胶的混合物(,:,，,,,)、以及,,,、,,,和卡
拉胶混合物适量，进行示差扫描量热分析。
,体外研究方法学建立
,(,辅料干扰吸收试验
同氨茶碱为模型药物的研究“,(,辅料干扰吸收试验”项下操作。 ,(,回收率、精密度试验
同第二章氨茶碱为模型药物的研究“,(,回收率、精密度试验”项下操作。 ,(,体外释放试验
同第二章阿司匹林为模型药物的研究“,(,体外释放试验”项下操作。 ,(,体外释放数据处理
同第二章氨茶碱为模型药物的研究“,(,体外释放数据处理”项下操作。 ,(,骨架片体外释放过程中的溶胀性、吸水性和溶蚀性研究
同第二章氨茶碱为模型药物的研究“,(,骨架片体外释放过程中的溶胀性、 吸水性和溶蚀性研究”项下操作。
,,
第三章,,,(卡拉胶骨架片的制备与体外释放研究
,主药含量测定
同第二章阿司匹林为模型药物的研究“,主药含量测定方法:项下操作。 ,骨架片的制备
,(,粉末直接压片法
将阿司匹林、,,,和卡拉胶混合均匀，按第二章阿司匹林为模型药物的研究 “,(,粉末直接压片法”项下操作。
,(,湿法制粒压片法
将阿司匹林、,,,和卡拉胶等辅料混合均匀，按第二章阿司匹林为模型药物 研究“,(,湿法制粒压片法:项下操作。
,影响因素考察
,(,体外释放度测定方法的影响
同第二章氨茶碱为模型药物的研究“,(,体外释放度测定方法的影响”项下操 作。
,(,释放介质,,值的影响
同第二章氨茶碱为模型药物的研究“,(,释放介质,,值的影响:项下操作。 ,(,释放介质离子强度的影响
同第二章氨茶碱为模型药物的研究“,(,释放介质离子强度的影响??项下操作。 ,(,搅拌转速的影响
同第二章氨茶碱为模型药物的研究“,(,搅拌转速的影响”项下操作。
河南大学硕士学位论文朱广强
,(,压片工艺的影响
同第二章氨茶碱为模型药物的研究“,(,压片工艺的影响”项下操作。 ,(,压片压力的影响
制备不同硬度(分别为,，,，,,,,?;酊,)的骨架片，测定并比较其释放度。 ,(,骨架材料比例的影响
按处方固定其它辅料用量不变，以,,,(黏度,,,,,，，,,,(,)和卡拉胶混合 物(,:,、,:,、,:,，,,,)为骨架材料(总用量为片重的,,,)，用淀粉调整片 重不变，制备骨架片，测定并比较其释放度。
,(,骨架材料用量的影响
按处方固定其它辅料用量不变，以,,,(黏度,,,,,，，,,,(,)和卡拉胶混合 物(,:,，,,,)为骨架材料(用量分别为片重的,,,、,,,、,,,)，固定加入,, ,处方量的乳糖，用淀粉调整片重不变，制备骨架片，测定并比较其释放度。 ,(,填充剂种类的影响
同第二章氨茶碱为模型药物的研究“,(,填充剂种类的影响:项下操作。 ,(,,,,,粒度的影响
以不同粒度的,,,,,,,,(分别为,,目以上、,,,至,,,目、,,,目以下) 和卡拉胶(,:,，,,,)混合物为骨架材料(用量均为,,,)制各骨架片，测定并比较 其释放度。
,(,,主药粒度的影响
同第二章氨茶碱为模型药物的研究“,(,,主药粒度的影响:项下操作。 ,(骨架片的稳定性考察
同第二章氨茶碱为模型药物研究“,(骨架片的稳定性考察”项下内容。
,,
第三章,,,(卡拉胶骨架片的制备与体外释放研究 (三)、结果与讨论
,药物与辅料的相互作用研究
,,,，,,,和卡拉胶混合物，,,,、,,,和卡波姆混合物的,,,曲线如图,—,。
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图,(,不同粉末,,,曲线
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,体外研究方法学建立
,。,辅料干扰吸收试验
辅料在不同释放介质中的紫外吸收光谱如图,—,。
河南大学硕士学位论文朱广强
(,) (,)(,)
(,) (,)
图,(,辅料不同释放介质中的紫外吸收图谱
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,,,水溶液( ,,,(,(,,,,,,,;仃,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,删,,,,,,,,,位,;,,,,,,
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由以上各图发现，各介质中辅料在,,,,，，,处有均无吸收，不干扰测定。
,(,回收率、精密度试验
在不同释放介质中，阿司匹林测定方法的回收率试验结果见表,—,。
第三章,,,(卡拉胶骨架片的制备与体外释放研究
表,,,不同释放介质中阿司匹林回收率、精密度试验结果,姆，刀,矽
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回收率数据精密度数据
释放介质加入量?,)
回收率(,),,,(,),,,(,)
由上表数据发现，本测定方法可行。
,(,体外释放数据处理
采用,,,,,,方程对各处方和工艺制得骨架片的体外释药数据进行拟合，并依 据拟合数据计算各影响因素条件下，骨架片的体外释药的坳丁值，结果见表,—,。
,,
河南大学硕十学位论文朱广强 影响因素闪素水平,,,,鹤拟合方程,?，仍,,值
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,,，,(,, ,:, ,(,,,, ,(,,, ,(,,,士,(,,, 衄眦，,旬(,骨架材料不
,(,,,, ,(,,, ,:, ，,(,‰户,(,,,,×,,,,×?，同比例 ,什,(,,,, ,:, ,(,,, ,(,,,, ,，,,,士,(,,, ,,(“,，厶,,,(,,,×,,，,(,,,, ,(,,,, ,(,,,, ,(,,,, ,,目以上 ,(,,钍,,,,,(,，弛),,,,,,×,,,，,(,,,, ,
,,,,,, ,(,,, ,(,,,士,,,, ,,,(,,,目 ,,,粒度 ,,(，?，缸,,,(,,,,×，?，,(,,,,
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,,,×,，,,，,(,,,, ,(,,,, ,(,,,士,,,, 主药粒度 ,,,,,,,目 ,,(，以,，缸,卸(,,,,×,?，,(,,,, ,(,,,, ,,,日以,,,(,,，矗户,(,,,,×,,,，,,,,,,,,,,,,,,,,(,,,?,,,,
,影响因素考察
,(,体外释放度测定方法的影响
桨法释药速度明显快于转篮法，表现为两者坳丁值存在显
著差异(,,,(,,)。
第三章,,,(卡拉胶骨架片的制备与体外释放研究
,(,释放介质,,值的影响
不同,,释放介质中阿司匹林骨架片的释药情况见图,—,。结果表明:药物释 放的速度,,,(,,,,,,(,,,,?,,盐酸液,蒸馏水，表现为药物释放的彻丁值 蒸馏水中大于,(,,,,?,,,盐酸液中，且两者均明显大于,,,(,,,,中(,,,(,,)。 这是因为骨架片在水、,(,,,,?,。,盐酸液和,,,液中骨架片的吸水速率常数 (,,(,,,、,,(,,,、,,(,,,)及溶胀指数(,,,(,,?,,(,,，,,,(,,?,,(,,， ,,,(,,?,(,,)依次升高，这是因为卡拉胶为阴离子型多糖，在阴离子存在环境 下，由于电荷的排斥作用，卡拉胶分子链间的斥力增强，分子链间的距离增大， 因而吸水百分数和溶涨指数均有所增加。
与氨茶碱为模型药物的研究结果比较发现，不同释放介质中药物释放规律不 同，氨茶碱骨架片在水中的释放速率较,(,,,,?,,，盐酸液中快，而阿司匹林骨架 片则相反，这与药物溶解度及酸性较强的溶液中，卡拉胶不易形成凝胶层有关。
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?图,—,释放介质,,对体外释药的影响
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,(,释放介质离子强度的影响
不同离子强度释放介质中阿司匹林骨架片的释药情况见图,—,。结果表明:离 子强度对药物释放有影响，表现为,(,,,,?,,和,(,,,,?,。,,,,,溶液中药物 释放的坳丁值与蒸馏水中有显著性差异(,,,(,,)，
,, 而,(,,,,?,„,与,(,
河南大学硕，学位论文朱广强
,,,?,。,,,,,溶液中的坳丁无差别(,,,(,,,,?,。,,,,,溶液中药物释放的速度明显快于蒸馏水，这主要是由卡拉胶自身的性 ,)。本试验中,(,,,,?,。,和,(, 质所决定的，一般情况下电解质的存在会影响骨架片的水化速度，提高骨架片周 围凝胶层的强度，但对于卡拉胶来说，钠离子对凝胶强度影响不大，但会有效降 低卡拉胶的黏度，另外,,,本身的溶解度小，降低骨架片的吸水速度，使凝胶层 不能很快形成，因此药物释放初期突释比较明显。
与氨茶碱为模型药物的研究结果比较发现，氨茶碱骨架片受介质离子强度影 响小，而,,,则受其影响比较明显，这主要与药物的溶解度以及钠盐对卡拉胶能 降低卡拉胶的黏度而不影响凝胶强度的独特作用有关。
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图,(,不同离子强度对体外释药的影响向,功
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,(,搅拌转速的影响
搅拌转速增加，药物释放加快，表现为转速由,,,(,,,,,增加至,,,,(,,,以 时，释药坳丁值由(,(,,?,(,,)显著降低(,,,(,转速变大，溶蚀加快，凝胶层变薄，扩散层缩短，释药加快有关。 ,)至(,(,,?,(,,)，这与
药物释放数据,,,,,,方程拟合中，反映释药机制的参数,值随搅拌转速增加 ,值由,(,,,,增至,(,,,,，表明不同转速条件下，骨架片的药物释放均为扩散 与溶蚀机制协同作用，只是随转速增加，药物释放中溶蚀机制所占比重增加。
另外，观察释药过程中骨架片的形态变化发现，在释药前期，不同搅拌转速 条件下的骨架片形态无明显变化，这与骨架片溶胀程度较小，凝胶层强度较大有 关，这时药物释放速度相差不大;而一段时间以后，骨架片溶胀明显，骨架片凝 胶层强度减弱，不同搅拌转速对骨架片的破坏程度就反映出来，从而导致药物释
第三章,,,(卡拉胶骨架片的制备与体外释放研究
放速度明显不同。
,(,压片工艺的影响
制备工艺对药物释放有影响，表现为粉末直接压片制得的骨架片药物释放的 坳丁值(,(,,,?,(,,,)明显小于湿法制粒压片制值(,,,(,,)。这是因为湿法制粒时，亲水性的粘合剂材料(,,,)在骨架片中分 得的骨架片的药物释放的坳,
布均匀，水分快速渗透形成凝胶层，降低骨架的溶蚀(粉末直接压片和湿法制粒 压片两种骨架制备工艺制得骨架片的溶蚀速率常数分别为,(,,,,、,(,,,,)，从而 使释放速率减慢。另外，阿司匹林为微溶性药物，疏水性较强，释放初期骨架片 不易很快形成完整凝胶层，尤其粉末直接压片时，凝胶层不易形成，因而药物释 放明显快于湿法制粒压片。
,(,压片压力的影响
随着压力增加药物释放速度减慢表现为药物释放的坳丁,(,,)。压力增加药物释放速度减慢是因为片剂硬度增加，骨架片致密度增大，孔 值显著增加(,,
隙率减小，孔道弯曲率增大，释药速率减小。
,(,骨架材料比例的影响
不同比例的骨架材料制得阿司匹林骨架片的释药情况见图,—,,。结果表明: 凝胶比例会显著影响药物释放，表现为不同凝胶比例处方中显不同(,值均小于,(,,)。由药物释放曲线可以看出，只有当,,,的比例达到 药物释放的坳丁值明
一定程度以后，才能达到缓释作用。当,,,与卡拉胶的比例为,:,时，药物释放 明显快于其他比例:当两者比例处在,:,和,:,时，药物释放在,,时存在拐点， 前五小时随着,,,在骨架材料中比例的增高，药物释放速度加快，这与,,,用 量越大，水中溶胀越明显，形成完整凝胶层越慢有关:后期药物释放随着,,,在 骨架材料中比例的增高而减慢，这与,,,形成的凝胶层强度大，在水中溶蚀较慢， 而卡拉胶水中形成凝胶层的强度较小，在搅拌桨的作用下较易溶蚀有关。
河南大学硕士学位论文朱广强
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蛾
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图,(,,不同凝胶比例对体外释药的影响向
,,,(,一,,,毹;,,,,,髓,,,,,砒,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,钏 ,,,,,,,伽,,,)
,(,骨架材料用量的影响
随着凝胶剂用量的增加，骨架片的释药速率减慢，并且当骨架材料的用量达 到一定量后，继续增加骨架材料的量对药物的释放影响不明显，表现为骨架材料 用量为,,,，,,,与,,,的骨架片的药物释放的彻丁,(,,)，而骨架材料用量为,,,骨架片药物释放的坳值均有显著性差异(,,
的加丁值没有显著性差异(,,,(,)。其原因同第二章阿丁值与,,,用量的骨架片
结果与讨论“,(,骨架材料用量的影响:项下内容。 司匹林为模型药物的研究
不同骨架材料用量条件下,,,,,,方程拟合得到的释药指数,值与理论值不完 全相符，这是由于凝胶剂用量较少时，骨架片前期药物突释严重，因而拟合得到 的释药指数,值较小，随着凝胶剂用量的增加，前期药物突释减少，因而,值表 现为增加。
,(,填充剂种类的影响
使用不同种类填充剂制得阿司匹林骨架片的释药情况见图,一,,。结果表明: 填充剂种类对药物释放产生一定影响，表现为释药坳丁值，和淀粉无显著性差异外，其余两两之间均有显著性差异。这是因为乳糖水中易溶 ,,,,,,,,,,,,与乳糖
第三章,,,一卡拉胶骨架片的制备与体外释放研究
解，释药孔道形成速度快;聚丙烯酸树脂具有较强的疏水性，降低骨架片的吸水 速率;,,,水中不溶解，但易溶胀等因素有关。
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图,(,,填充剂对骨架片释药曲线的影响伽,,,)
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与氨茶碱为模型药物的研究结果比较发现，阿司匹林骨架片,,,做填充剂释 药速率比乳糖快，,,,,,,,,,,,,快于淀粉，而在氨茶碱骨架片中则相反，这主要 与药物的溶解度及填充剂的性质有关。氨茶碱水溶性大，扩散释放所占比例大， 乳糖对释药的影响主要是易溶于水形成释药孔道，,,,,,,,,,,,,则是强烈的疏水 作用使得凝胶吸水速率减慢，两者均对药物的扩散释放影响显著，因而氨茶碱骨 架片中乳糖较,,,释药速率快，,,,,,,,,,,,,较淀粉释药慢;阿司匹林水溶性 小，溶蚀释放所占比例大，溶蚀释放主要与骨架的溶胀程度相关，由于,,,吸水 膨胀的特性，因而对药物的溶蚀释放的影响更加显著，故阿司匹林骨架片药物释 放,,,快于乳糖，对于淀粉和,,,,,,,,,,,，后者强烈的疏水作用使得骨架片的 吸水速率减慢，前期凝胶层形成速度减慢，药物释放加快，快于淀粉。 ,(,,,,,粒度的影响
随着,,,粒度的增加药物释放速率明显加快，表现为释
药坳丁值显著减小
河南大学硕十学位论文朱广强
(,,,(,,)。这是因为,,,粒度越大，形成的骨架凝胶层不够连续且孔隙大，再 加上主药阿司匹林的溶解度小，水中疏水作用强，更不利于骨架材料吸水形成凝 胶，造成骨架片易溶蚀，药物释放明显加快。
,(,,主药粒度的影晌
,,,粒径对药物释放有影响，表现为药物释放的彻丁加而增加。,,至,,目粒径与,,至,,,目及,,,至,,,目,,,粒径均有显著性差 值随着,,,粒径的增
异(,,,(,,)，而,,至,,,目与,,,至,,,目药物释放没有显著性差异(,,,(,)。 这是因为阿司匹林的粒径越大，水中的溶解度较小，完整的凝胶层的形成越慢， 释药初期突释严重，并且主药粒径越大，其溶解度越小，药物释放时的扩散动力 减小，释药速率越慢。药物释放受主药粒度影响表明，当,,,粒径在适度的范围 时，粒径对药物释放产生的影响可忽略不计。
,(骨架片的的稳定性考察
加速条件下阿司匹林骨架片的稳定性结果见表,—,。
表,。,加速条件下阿司匹林骨架片的稳定性结果(,士,，,,,) ,,,(,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,;;,，,,,,,,;,,,,,,,,,跏?(,扔甩,,动
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第三章,,,(卡拉胶骨架片的制备与体外释放研究
由以上数据发现，与,月比较，骨架片在聚乙烯塑料瓶中，温度为,,??,?、 相对湿度为,,,?,,的条件下存放,个月后，制剂的外观、体外药物释放及主药 含量均无明显变化。由此可见，骨架片在上述条件下六个月内稳定。 三、小结
,、本章采用示差扫描量热分析研究了材料与其他处方成分的配伍性能，辅料 间均无相互作用;对骨架片进行稳定性加速试验，加速条件下骨架片稳定性良好。
,、建立的氨茶碱和阿司匹林的,,,,卡拉胶骨架片含量测定的紫外分光光度 法，该法适用于,,,,卡拉胶骨架片的体外测定;通过不同制备工艺制备了释放 符合要求的缓释骨架片。
,、考察了不同模型药物骨架片释药速率的影响因素:体外释放度测定方法， 释放介质,,，搅拌转速，凝胶剂比例，填充剂种类，对两种骨架片均有显著性差 异，释放介质的离子强度，制备工艺，压片压力，,,,粒度，主药粒度，对骨 架片药物释放的影响程度不同，凝胶剂用量达到一定程度以后，模型药物的释放 均无显著性差异。
,、两种模型药物的,,,,卡拉胶骨架片的药物释放均符合,,,,,,方程。
,、对骨架片进行了加速试验，加速条件下，骨架片稳定性良好。
参考文献
参考文献
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结论
结论
为探讨,,,作为缓释骨架片载体材料应用的可行性，本课题进行了相关的一 系列研究。
,、本文建立了氨茶碱和阿司匹林的紫外分光光度法，用于骨架片的含量、体 外释放度的测定及处方前研究工作。
,、,,,理化性质研究表明:各黏度规格的,,,粉末的流动性均较好;当环 境相对湿度超过,,,后，,,,吸湿量明显增加，使用,,,进行粉末直接压片时， 应控制环境相对湿度在,,,以下:,,,的溶解性随黏度的增加而降低，溶胀性随 黏度的增加而增加，介质的,,值、离子强度对,,,溶解性、溶胀性影响不大; ,,,粘度不随介质的,,值、离子强度的改变而改变。
,、差示热分析结果显示,,,与辅助凝胶剂及药物之间均无相互作用。
,、,,,一卡波姆骨架片的体外释放研究结果显示:溶解度不同的两种模型药 物，,,,与合成材料联合使用能有效控制药物释放，体外释放度测定方法，释放 介质,,、离子强度，搅拌转速，凝胶剂用量，凝胶剂比例，填充剂种类均显著影 响骨架片的释药速率，而制备工艺，压片压力，主药粒度，乳糖用量，,,,用 量，,,,,,,,,,,,,的用量对骨架片的释药速率影响并不显著;
,、,,,一卡拉胶骨架片的体外释放研究结果显示:溶解度不同的两种模型药 物，,,,与天然多糖材料联合使用能有效控制药物释放，体外释放度测定方法， 释放介质,,，搅拌转速，凝胶剂比例，填充剂种类，对两种骨架片均有显著性差 异，释放介质的离子强度，制备工艺，压片压力，,,,粒度，主药粒度对骨架 片药物释放的影响程度不同，凝胶剂用量达到一定程度以后，模型药物的释放均 无显著性差异。
,、采用不同的数学模型对骨架片的体外药物释放数据进行拟合，通过,，,值 最小法筛选出,,,,,,方程为最佳拟合模型;采用重量法对体外释放过程中骨架片
河南大学硕十学位论文朱广强
的溶胀、溶蚀及吸水性能进行研究，将研究结果结合,,,,,,方程的拟合参数对骨 架片的释药机理进行探讨，发现不同骨架片的体外药物释放机制均为非,,;,扩散。
,、加速稳定性试验结果显示，温度为,,??,?、相对湿度为,,,?,,的条件 下骨架片六个月内稳定。
综上所述，,,,具有缓释特性，可作为缓释骨架片载体材料进行使用。
综述:多糖材料在缓、控释制剂中的应用
综述:多糖材料在缓、控释制剂中的应用
随着人们对疾病防治的安全性、可靠性等要求提高，缓、控释制剂成为口服 给药系统的研究方向之一。缓、控释制剂研制关键是缓、控释载体材料的选择和 使用。
目前常用的缓控释材料的种类很多，根据缓控释材料的来源和性质分为天然 与合成缓、控释材料。合成的缓、控释材料有纤维素衍生物类、丙烯酸树脂类、 乙烯基聚合物类、十八烷醇、尼龙、邻苯二甲酸二辛酯、硬脂酸、聚丙烯和聚硅 氧烷、巴西棕榈蜡、鲸蜡;天然缓、控释材料包括多糖和其他的一些天然的材料， 常见多糖如:玉米朊、琼脂、海藻酸钠、明胶、虫胶、果胶、瓜尔豆胶、壳多糖、 脱乙酰壳多糖、角叉树胶、刺槐豆胶、西黄耆胶、葡聚糖、直链淀粉、硫酸软骨 素等【,,。与合成材料相比，天然材料具有廉价易得，安全性已被长期使用所证实等 优点。
近年来，天然多糖材料在缓、控释制剂中的应用研究受到越来越多的关注，人 们以其作为载体，采用一些特殊手段调节和控制药物扩散和释放速率，研制出缓 释、控释、脉冲释放、触发式释放等新型给药系统，从而实现对药物的缓、控释放。 本文就近年来天然多糖材料在缓、控释制剂中的应用研究进行综述。
目前常用的天然多糖载体材料有纤维素类、果胶、海藻酸钠、黄原胶、瓜尔 豆胶和,,,等，其中纤维素类在其他文献中【,(,】已较详细的介绍，因此，本文仅 对除纤维素类以外的其他多糖材料在缓、控释给药系统中的应用研究进行综述。 ,壳聚糖
甲壳素是自然界中仅次于纤维素的第二大类多糖，主要存在于蟹、虾的甲壳 中，壳聚糖(,,,,,,,,,)作为其最重要的衍生物，是一类由,一氨基一,一脱氧一葡萄糖通 过,一,，,糖苷键连结而成的带正电荷的直链多糖，可通过碱性水解脱去甲壳素的乙 酰基而制得。
壳聚糖具有很强的亲水性，可在酸性介质中水化溶胀形成胶性黏稠物质而阻 滞药物扩散及溶出，可用于制备缓释微球与微囊、缓释片、缓释颗粒、缓释小丸 等延缓药物释放，其盐也可用于制备胃内漂浮制剂和生物黏附片。另外，壳聚糖 具很好的成膜性，在酸性介质中缓慢溶蚀，可作为片剂、颗粒剂等的包衣材料， 达到缓释目的。壳聚糖作为药物载体可以控制药物释放，延长药物疗效、降低药
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河南大学硕士学位论文朱，“强
物毒副作用，提高疏水性药物对细胞膜的通透性和药物的稳定性及改变给药途径， 还可加强制剂的靶向给药特性。另外，壳聚糖作为药物载体材料使用，具有可被 广泛存在于生物组织中的溶菌酶降解，生成的天然无毒代谢物，且能被生物体完 全吸收，生物相容性好的优点。
,(,在缓、控释片剂中的应用
壳聚糖可用于直接压片达到缓控释的目的，为进一步改善粉末的流动性，可 加入一些常用辅料如甘露醇、乳糖或淀粉。
,,,,等【,，,】将三种壳聚糖粉末和药物混和直接压片，制备了水杨酸和萘普生片 剂。研究发现，壳聚糖分子量与药物释放成反比，分子量越高，在酸性溶液中的 水溶性越低，水化溶胀形成的凝胶层黏度增加，导致药物释放减慢;,,,,,,等【,, 以壳聚糖一黄原胶为骨架材料，分别采用直接压片法和热融挤出法(,,,(,,, ,,,,,,,,,,,,,,)制备氯苯那敏马来酸盐片剂，进行体外释放研究。结果发现，前 者的释药特性依赖,,和缓冲液种类，而后者的释药具有不依赖于,,和缓冲液种类 的缓释特性;,,,,,,,,,,,等【,】采用,,(,,,)壳聚糖醋酸盐为黏合剂制备茶碱片剂，体 外释放呈缓释特征，药物在,(,,,,?,,,,,，,,,(,磷酸盐缓冲液和蒸馏水中的 累积完全释放时间分别为,，,,和,,,;,;,,，,,,;,等,引以,,(,,,,硫辛酸和,,(,, 壳聚糖醋酸盐制粒压片，志愿者口服后的体内结果显示，,(硫辛酸在血浆水平升高 至少可维持,,,。杨红梅等【,,制备的阿司匹林壳聚糖缓释片也较普通阿司匹林肠 溶片在家兔体内更具缓释特征。
,(,在微粒制剂中的应用
基因重组肽和蛋白质类药物口服易在胃肠道内被水解破坏，因而生物利用度 低，注射给药体内半衰期短，同时用药不方便，将此类药物制成壳聚糖微粒制剂 后可避免此类弊端，明显提高药物生物利用度。韩刚掣,,,以牛血清白蛋白(,,,) 为模型药物，制备乳酸一羟乙醇酸共聚物(,,,,)微球，并将其包埋于壳聚糖支架中， 药物释放明显减缓，,,,,的累积释放量为,,(,,，通过改变壳聚糖的用量和,,,, 材料的型号，可有效调控药物在复合支架的释放速度，可见包埋,,,,微球的壳 聚糖支架有望用于组织工程的支架材料，调控生长因子的缓慢释放。
综述:多糖材料在缓、控释制剂中的应用
,海藻酸钠
海藻酸钠(,,,,啪,,,,,,,,)是从海藻中提取的一种天然多
糖，由古洛糖醛酸 (,段)与其立体异构体甘露糖醛酸(,段)种结构单元以三种方式(,,段、,,段与 ,,段)通过,【(卜,)糖苷键链接而成的线性嵌段共聚物【,,】，相对分子质量为,× ,,,,,,×,,,【,,，,,】。海藻酸钠为白色或淡黄色粉末，几乎无臭，可溶于水形成黏稠 胶体，不溶于乙醇和其他有机溶剂。海藻酸盐可在,,值较低时(即酸性介质环境下) 与水或多价离子(如钙离子等)形成凝胶，利用海藻酸盐这种溶胀胶凝的特性，可 作为增稠剂、乳化稳定剂、凝胶基质、增稠剂、稳定剂、膜材、水性阻滞剂等用 于食品、医药、化工等行业。近年来，药用级海藻酸钠也在国内被广泛使用，如 用于制备硫磺软膏、降压类药物制剂、磺胺类药物制剂等。安全性实验及大量研 究表明海藻酸钠作为食品添加剂是极其安全的，其允许摄入量为,,,,
,,?,,一?,,,(美国,,,,,,,)，现己被美国药典收载作为黏合剂、崩解剂和缓释材 料用于医药行业。
,(,在缓、控释片剂中的应用
海藻酸钠的相对分子质量、甘露糖醛酸(,)和古洛糖醛酸(,)的比值(,,,值)、介 质的,,值、阳离子及阳离子化合物均影响药物的缓控释能力【,,】。
海藻酸钠由,段与其立体异构体,段,种结构单元以,种方式(,,段、,,段与 ,,段)通过,一,，,糖苷键链接而成线性嵌段共聚物…,，,种方式,,,比值影响聚合 度与缓释效果利用此特点用于药物制剂的制备，可使不同理化性质的药物在体 内更好吸收，提高药物的生物利用度。
对于,,值依赖型药物，为延长药物在胃中的吸收时间，利用海藻酸钠在胃液环 境(酸性介质环境)下形成凝胶的特点，,,皿,,,,等【,,】以海藻酸钠与羟丙基甲基纤维 素(,,,,)为辅料，制备胃漂浮控释小片胶囊(无需添加,,,，与产气物如轻质碳酸 镁、碳酸氢钠)，体外研究发现此制剂可有效延长在胃中的滞留时间，增大,,值依 ? 赖药物的吸收，提高药物生物利用度。
海藻酸钠属于阴离子高分子材料，分子链中带有羧酸基，可与阳离子高分子材 料如壳聚糖形成复合物骨架，此骨架受介质,,值的影响小,,,】。蒋新国掣,将海藻酸钠与壳聚糖制成聚离子复合物，当两者的质量比例为,:,或,:,时，制得的 ,】研究发现，
海藻酸钠一壳聚糖混合骨架片在人工胃液和人工肠液中的释药规律相似。根据上述原 理利用海藻酸钠与壳聚糖为缓释基质制得的,,非依赖性缓释口服制剂——盐酸奈
河南大学硕士学位论文朱广强
福泮缓释片，药物在体内的释放不因所处胃肠道的,,值不同而发生变化，即在胃肠 道中有相似的释放速率，具有良好的体内外相关性，同时可减少药物释放的个体差 异【,,,。
不同相对分子质量的海藻酸钠的黏度不同，相对分子质量大的黏度大，且易 黏附在湿润组织上，同时海藻酸钠具无毒、生物相应性好等特点，将其应用于口 腔黏膜疾病或黏膜给药中，可避免药物首过效应，提高生物利用度。,,,,,,,(,等【,,】 使用不同比例海藻酸钠与壳聚糖制备地尔硫卓舌下片，体内外实验结果显示黏附 片在几秒内即可黏附黏膜组织，黏附力持久(,,,)，生物利用度由口服给药的,,(, ,提高到,,(,,。
王宝华【,,】等用比例为,(,:,的海藻酸钠与脱乙酰壳多糖为混合骨架材料，制 得崩解时间可达,,,的苦参总碱骨架片，调整海藻酸钠与脱乙酰壳多糖配伍比例， 亦可达到较理想的缓释效果。
,(,在微粒制剂中的应用
海藻酸钠带负电，能与带正电荷的高分子材料如壳聚糖通过静电作用形成微 囊，此微囊对不同电性的药物具有不同的包载能力。,,,,等【,,】用质量浓度,, ,,?，,,以海藻酸钠与钙黄绿素溶液分散磷脂膜，再将混悬液冷冻干燥复溶，重复, 次超声,,,，,,,,,?,,,,离心,,,,,，将收集到的脂质体混悬于氯化钙溶液中， 即得。此脂质体的特点在于钙离子渗入到脂质体内与海藻酸钠作用形成凝胶，使 药物透过磷脂膜的速度减慢，从而有效延缓药物释放;当钙离子鳌合剂如乙二胺 四乙酸(,,,,)存在时，可减少钙离子的量而影响凝胶的形成，从而加快药物的释 放。选用多种模型药物进行体外释药试验时发现，对于生长因子、生长抑止剂等 水溶性且相对分子质量小的蛋白质类药物，此海藻酸钠脂质体可有效延缓药物释 放，突释现象不明显。
,,,,,,,,,等【,,,使用海藻酸钠制备磁靶向纳米粒制剂，研究表明,,”可以取代
,,， 进入载体骨架结构，使纳米粒具有磁靶向性，使药物达到特定病灶部位。 ,果胶
果胶(,,;,,,)是由甲酯化半乳糖醛酸聚合物组成的酸性多糖，分子量约在,,,,, 万之间，根据分子中半乳糖醛酸的比例所表征果胶的酯化度或甲氧基含量的高低 可将其分为高甲氧基果胶(甲氧基含量为,,,,(,,或酯化度,,,)或低甲氧基果胶 (甲氧基含量,,或酯化度,,,)【,,】，果胶的水溶性随甲氧基含量增大而减小;果胶
综述:多糖材料在缓、控释制剂中的应用
的钙化衍生物一果胶钙是利用果胶中游离羧基与钙离子反应而制得，可降低果胶的 水溶性，果胶中的甲氧基含量越低，游离羧基越多，越容易与钙离子反应生成果 胶钙，随着钙化度提高，果胶钙的水溶性降低，当果胶中的甲氧基含量或果胶钙 的钙化度足够高时，均不溶于水、酸碱及其他溶剂【捌。
,(,在缓释微丸中的应用
,,,,,,,,,,等【,,】以茶碱为模型药物，将茶碱、微晶纤维素、乙酸钙等混合均 匀后，,,,,,溶液为粘合剂，采用离心法制备丸芯;然后利用界面络合技术， 将含药丸芯投入,,果胶溶液中搅拌,,,,,，在此过程中，丸芯表面的钙盐溶解， 丸芯内部的钙盐向丸芯表面扩散，在丸芯表面与果胶形成果胶钙凝胶层，取出小 丸在,,,,,,,溶液中混悬,,,,,，使包衣层表面的果胶再度钙化，取出包衣小丸， 干燥即得，分别以水、人工肠液和,,,(,柠檬酸盐缓冲液为释放介质，测定含药 丸芯和包衣小丸的体外释放。结果表明，在三种介质中，含药丸芯在,,内完全释 放，而包衣小丸则缓慢释放，直到,,才完全释放，说明果胶钙包衣小丸能延缓药 物释放，并且释放速度不受溶出介质种类、,,值等因素的影响;包衣小丸的缓释 程度与其在果胶溶液中的搅拌时间有关，即与包衣层的厚度成线性关系。近年来， 不少学者对果胶钙微丸制剂及其体内外释药行为进行研究,,洲,。
,(,在缓释片中的应用
,,?,,等【,,】以荧光素钠为模型药物，分别用酯化度为,,,、
,,,,,,,、 ,,,,,,,的果胶与荧光素钠混合压片，将药片先置于,,,(,的人工胃液中溶出 ,,，再放入,,,(,的人工肠液中溶出,,测定片剂的体外释放度。结果表明:随
果胶的酯化度降低，片剂的体外释放度明显提高，,,的累计释放百分数分别约为 ,,,、,,,和,,,。因此，通过选择合适酯化度的果胶，可达到不同的缓释效 果。
魏秀莉【,,】等将果胶与氯化钙分别过,,目筛后，按不同的比例与微粉化的吲哚 美辛照等量递加法混匀后，以,,,聚乙烯吡烙烷酮溶液作黏合剂，湿法制粒压片， 硬度控制在,,,,,?;酊,。以单纯果胶及含有氯化钠的骨架片作为对照，通过体 外释放试验评价骨架片的缓控释效果，结果发现，果胶氯化钙骨架片可通过果胶 与钙离子的交联钙化形成强度较高的凝胶，降低果胶的溶解度，而具有缓控释效果， 并可通过进一步的设计达到结肠靶向的目的。
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,(,在结肠靶向制剂的应用
,,,,,,纠,,,用考马斯亮兰,,,,作为水溶性大分子的模型药物，利用果胶
与,,外 离子形成凝胶小丸包载吸收促进剂一三甲基壳聚糖和模型药物，进行体外释放研 究发现，凝胶小丸可将模型药物及吸收促进剂定位释放于结肠部位。为进一步改 善其释药特性，可采取在小丸外层包高甲氧基果胶或,,,,,,,,,,,—,,,衣膜，防 止胃部酸性环境对制剂的影响，通过对丸粒溶胀及溶蚀性能研究发现，制剂的释 药机制为时间依赖、,,敏感和酶依赖共同作用结果。
,瓜尔豆胶
瓜尔豆胶(,,,,,,,)又称愈创树胶，是从原产印度的一年生豆科植物瓜尔豆 种子中提取的多糖胶质，其主要成分为半乳甘露聚糖，主链为,(,，,糖苷键结合吡喃 甘露糖，每间隔一个甘露糖有一个以叶,，,糖苷键相结合的,(,吡喃半乳糖，其中半 乳糖与甘露糖之比为,:,。瓜尔豆胶在冷水中可发生水合作用并溶胀，形成粘性的 胶态分散溶液，,,,(,,,(,范围内黏性随,,降低而降低，,,降到,以下时凝胶可 被液化，,,,,,时黏度最高，,,,(,,,时水合作用速率最佳。瓜尔豆胶水溶液 添加四硼酸钠或戊二醛能够形成凝胶，是一种良好的凝胶基质和缓释材料，与其 他亲水凝胶化合物合并使用时，缓释效果更为明显【,,邡】。
,,,,,(,,,,,等【,,,将瓜尔豆胶用不同量的戊二醛进行交联，得到不同交联度
的 水凝胶，进行凝胶溶胀，并用其包载三种不同的药物(分别为水杨酸钠、吲哚美辛、 布地奈德)，进行体外释放试验。结果发现，与未交联的瓜尔豆胶水凝胶相比，戊二 醛交联的水凝胶在人工胃液或人工肠液中溶胀性能都有明显下降;在,,,,,,内， 水杨酸钠从水凝胶中完全释放，而吲哚美辛、布地奈德在,,,内几乎没有释放;在 释放介质中加入,一半乳糖苷酶及,【一半乳甘露聚糖酶(可特异性降解瓜尔豆胶)时， 药物释放速度明显加快，提示交联的瓜尔豆胶水凝胶可作为脂溶性药物的载体，将 药物定位传输至结肠释放。
,黄原胶
黄原胶(,,,,,,，,,,,)，又称汉生胶，是采用黄单胞菌属微生物对糖发酵后提 炼成的一种生物高分子多聚糖，由,一葡萄糖、,一甘露糖、,一葡萄糖醛酸、乙酸和 丙酮酸构成的„„五糖重复单元”结构聚合体，相对分子量在,×,,,,,×,,,之耐,,,， 黄原胶水溶性好，在水中能快速溶解，在冷水中也能溶解，水溶液黏度高，具有
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综述:多糖材料在缓、控释制剂中的应用
触变性，并且其水溶液的黏度受,,值和温度影响小，具有高耐酸、碱和盐的特性、 高耐热稳定性等【,?。
,,,,年，黄原胶已被,,,首先批准，广泛应用于食品、医药等行业【,,】，目前， 在医药制剂领域，黄原胶主要作为增稠剂、助悬剂、乳化剂和稳定剂用于液体和 半固体制剂的制备。近年来，国内外已有学者对黄原胶在缓释固体制剂中的应用 进行研究，以吲哚美辛和吲哚美辛钠为模型药物的黄原胶亲水性骨架片在人体内 药物动力学研究得到令人满意的结果,,,,。国内的科研人员也对其进行了开发和利 用，其中国内江苏金湖制药厂生产的黄原胶已面市数年，是一种优良的药物制剂 新辅料【,,】但目前国内对黄原胶在缓释固体制剂中的应用研究不多。
张文玉等【,,】以黄原胶为载体，分别以扑热息痛和盐酸甲氧氧普胺为难溶性和 易溶性模型药物制备缓释骨架片，并对骨架片的体外释放度进行测定。结果表明， 黄原胶对难溶性药物和易溶性药物均具有缓释作用，体外释药行为符合,,,,;,方 程，均为扩散控制释药。
池志强等,,,】以茶碱为模型药物，制各了黄原胶亲水性骨架片，并对影响体外 释药因素进行研究。结果表明，茶碱黄原胶骨架片的药物释放以骨架溶蚀释药为 主，其释药速率与骨架片中黄原胶的用量和体外释放条件(转速、介质离子强度、 ,,值)有关，与制各工艺条件无关;在以蒸馏水为释放介质时，制剂中药物释放符 合零级方程，介质中离子的存在可使骨架片中药物以一级或,,,,,,,,方程方式释放， 黄原胶能有效控制骨架片中药物释放，是一种优良的亲水性骨架材料。
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芋属 的多年生植物魔芋(，,黝咖彪』』又称魔芋葡甘露聚糖。,,,组成，目前一般认为是由分子比,:,(,,,(,,的葡萄 糖和甘露糖残基通过,一,，,糖苷键聚合而成，在主链甘露糖,。位上偶有以,一,，, 淞脚脚)中分离提纯得到的一种葡甘糖苷键连接的支链结构，主链上大约每,,个糖残基上有,个以酯键结合的乙酰基， 结构式如下【”测,: 露聚糖，
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,,,作为一种对人体完全无毒、具有食物纤维效能的天然高分子化合物，在食品
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行业中作为原料(如魔芋豆腐等)直接食用历史悠久，具有一定的保健效果，如 清除胃肠道毒素(如重金属等)、降低血液胆固醇、降糖、提高胃肠功能、减肥 及预防癌症等功效;作为增稠剂、乳化剂、品质改良剂用于食品加工中可改善食 品的感官与质地【,„,?,,,;作为粘结剂、赋形剂、保水剂、稳定剂等可用在化工、石 油、纺织、化妆品等领域,,,】;作为辅料用于药物制剂的制备早在上世纪七、八十 年代就已开始【,,,,,,。
,,,作为多糖，具有较强的亲水性，遇水可形成亲水性凝胶，另外研究发现 魔芋胶水溶液通过一些方法(如加碱(,,,,,)热处理脱乙酰基、与其它高分子 材料(如黄原胶、卡拉胶、蛋白质等)混合形成共混物、加入可水解为多羟基水 合物的盐(如硼酸盐等)作为交联剂)可形成凝胶【,引。因此，可将其作为辅料用 于缓、控释制剂的制备。
,(,凝胶剂
李斌等【,,】在魔芋葡甘露聚糖溶液加入水杨酸混匀后，加入硼砂溶液，搅拌均匀 后得到魔芋葡甘露聚糖一硼水杨酸水凝胶冷冻干燥后得到缓释干凝胶，考察制各时 硼砂浓度、体外释放温度、介质,,及介质中盐离子浓度等条件对水凝胶体外释放 的影响。结果发现，水凝胶制备时硼砂溶液浓度在,(,,,,,(,,,范围内，水杨酸释 放无明显变化，干凝胶中水杨酸释放在室温条件下为零级释放，在(,,,,,)?条件 下为一级释放，在碱性条件下药物释放较酸性条件下要慢，介质中盐离子浓度对 药物释放无明显影响;整个释放过程可分为三个阶段，开始水凝胶中游离药物释 放，释放量呈直线上升，然后药物释放呈现静态过程，累积释放量几乎没有增加， 最后凝胶体系结构开始松散并溶蚀，吸附的水杨酸会解吸而游离出来，通过控制 载药量实现控制释放。此水凝胶具有极佳的控释作用，可替代其他类型缓释制剂。 ,(,微粒制剂
杜建等?,,】对魔芋胶改性制得羧甲基魔芋胶，将其与壳聚糖配合使用作为载 体材料，采用静电复合法制备载有模型药物牛血清白蛋白的壳聚糖一羧甲基魔芋胶 纳米粒，采用粒径电位分析仪对纳米粒制备工艺进行考察，并考察介质,,及盐浓 度对体外释放的影响。结果发现，纳米粒是通过两种材料之间形成聚电解质复合 物制备得到，工艺简单，载药条件温和，无需表面活性剂或有机溶剂，在水溶液 中有良好的分散性和稳定性;改变纳米粒制备时壳聚糖,羧甲基魔芋胶配比、介质 ,,及盐浓度，可调节纳米粒粒径及表面毛电位大小;纳米粒药物释放具有,,和
综述:多糖材料在缓、控释制剂中的应用
离子敏感性，在,,,(,介质中药物释放快于,,,(,介质，释放速度随介质离子强 度增加而变慢，整个释药曲线分为三个阶段，开始突释，粒子表面或近表面药物 快速释放，然后扩散控释，药物通过粒子表面孔道扩散释放，最后降解控释，纳 米粒聚合物降解形成的孔隙使包载的药物连续释放。壳聚糖一羧甲基魔芋胶作为蛋 白、多肽类药物的载体，可有效控制药物释放。
,(,骨架片
何圣鑫【,,】以魔芋精粉作为缓释辅料制备双氯芬酸缓释片，并对其体外释放进 行研究。结果发现，在人工胃液中溶出,,,，累积释放百分数低于,,,，药物可主 要在肠道内释放，在缓释片制备过程中增加魔芋精粉用量，可降低药物的溶出。
朱广强等,,,,以魔芋胶为材料采用粉末直接压片法制备氨茶碱骨架片并对骨架 片的体外释药特性及影响因素进行研究。结果表明，魔芋胶可有效控制骨架片中 药物的缓慢释放，桨法测得药物的平均释放时间(坳乃明显在不同,,的释放介质中，药物的释放以在蒸馏水中最快，,,,(,的,,,中次之，,(, 低于转篮法(,,,(,,);
,,,?,,盐酸液中最慢;药物释放随释放介质离子强度增加而减慢(,,,(,,);药物 释放随搅拌转速增加而加快，但增加至,,,,?,,,后，转速对药物释放影响不大(, ,,(,);药物释放为扩散和溶蚀机制协同作用。
,(,结肠定位给药制剂辅料
魔芋胶作为一种天然多糖材料，文献报道【,,，,,】其不被胃肠道上段消化酶所降 解，而被结肠内微生物降解酶(糖苷酶和多糖酶等)特异性降解，利用此性质可将其 作为载体材料制备结肠定位给药系统，用于蛋白质、多肽类药物的口服给药及结 肠局部疾患治疗用药的定位给药，改善治疗效果，提高生物利用度，降低毒、副 作用。
胡菡等,,,，,,】以天然高分子,,,为骨架材料，采用不同交联剂制备一系列水凝 胶，包括利用偶氮化合物作为交联剂，并通过丙烯酸接枝制备,,敏感水凝胶，利 用结肠部位特殊的偶氮还原酶增强结肠靶向性和提高酶降解速度;利用不同链长 的聚乙二醇为交联剂，并通过丙烯酸接枝制备,,敏感水凝胶;利用,,,接枝共 聚,一异丙基丙烯酰胺(,，,,)合成了可生物降解的温度敏感水凝胶。采用缓冲溶液、 胰酶、,一淀粉酶和,一糖苷酶考察三类水凝胶的生物降解性能，结果发现，它们均 保持,,,的生物可降解性和酶降解的特异性，可作为结肠定位给药系统使用;以 大分子模型药物牛血清白蛋白(,,,)分别包埋于三种水凝胶中，考察不同环境下载
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河南大学硕十学位论文朱广强
药凝胶的体外药物释放情况，结果发现，药物的释放过程受控于载体的降解，通过 调控水凝胶的溶胀和降解性质可有效调控药物的释放，实现结肠定位给药
张瑜等【,,】用魔芋胶与羟丙甲基纤维素混合作为包衣材料，以盐酸小檗碱为模 型药物制备干法包衣片，并对其制备工艺条件及体外释放进行研究。结果发现，魔 芋胶一羟丙甲基纤维素包衣片制备工艺中，魔芋胶,羟丙甲基纤维素配比及衣膜材 料用量对包衣片体外释放有影响，而干法包衣时压力大小对释放无影响;包衣片 外层衣膜在介质中可形成完整凝胶层，有效控制药物在胃肠道上段的释放，在不 含,一甘露聚糖酶的,,,中，,,,累积释放百分数在,,,以下，在含酶介质中，外层 衣膜可被降解而溶蚀变薄，药物释放量明显增加，(,,,,,),可完全释放药物，药 物释放随介质中酶浓度增加而增加，具有结肠定位释放特性。
,结语
多糖作为一类安全、无毒的天然高分子材料，用于缓控释制剂的制备具有广 阔的发展前景，并逐渐受到人们的重视。应用多糖材料可加工制备多种剂型的缓 控释制剂，包括骨架片、包衣制剂、小丸剂等。
目前，多糖缓控释载体材料使用过程中还存在一些问题，如作为天然来源的 高分子材料，批次间存在一定差异，材料的水溶性大、易溶胀，造成药物前期释放 过多，一些多糖材料受其自身性质的影响，剂型加工选择性窄等。因此，在使用 多糖作为缓控释载体材料时，应对其质量进行有效控制;在制剂处方设计时，可 通过一些方法(如材料化学改性或与其它材料配合使用等)，提高材料稳定性，适 当降低材料的溶胀性及水溶性;开发一些新的多糖载体材料，对不同类型多糖材 料在,,,,,中的应用进行比较研究，探寻各种多糖材料适合的缓控释制剂类型等， 这些都将是今后多糖作为缓控释载体材料应用研究的重点。
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