【doc】静注一级并行米氏消除动力学的稳定浓度

【doc】静注一级并行米氏消除动力学的稳定浓度 静注一级并行米氏消除动力学的稳定浓度 2, 生物数学 . f.Bimnn啦. 9(J)(】994).5日一67 静注一级并行米氏消除动力学的稳定浓度 . 工乳一 (南京医科大学,压用教学教研室,南窜210029)弓ff DRUGPLASMAC0NCENTRAT10NATSTEADY—STATE BYB0LUSINTRAVEN0USADMINISTRAT10NIN PARALLELFIRST一0RDERANDMICHAELIS— MENTENELIMINAT10NKINETICS DingYong tN.ijgMedgcagU?^en钟.Nmt扛gt210029) ABSTRACT ForintravenousinjectioninparalleIfirst—orderandMichaelis,Mentenelimination kinetics,accurateandapproximateequationsofblooddrugconcentrationatsteady-state (maximum,averageandminimum)werederived.Relationshipbetweenaverageconcen— trationatsteady—stateandAUC/rwasdiscussed.Adosingregimenwasgiventoobtain steady—stateconcentrationafterfirstbolusintravenousadministration. KeyWords:Parallelfirst—orderandMichaelis,Meateneliminationkinetics,Bolus intravenousadministration,steady—stateconcentration,Dosingregimen. 【提要】对静注一级并行米氏消除动力学模型,导出了稳态浓度(最大值,平均值和 最小值)精确值和近似值的计算公式,并讨论了平均稳态浓度与AUC/r的关系.给 出了一 次给药即可达到稳态浓度的给药 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ..... 关键词:一级并行米氏消除动力学,静脉注射奎蓬鏖釜垫直至爿:脚, 稳态浓度是临床上确定给药方案的主要袄据.对而给药情况,消除呈一级速率或呈 米氏动力学过程的药物.有关稳态浓度和给药方案设计的研究已有较多报道"一.本文主 要讨论消除同时兼有上述两种过程的药物的稳态浓度.一次而情况后.该过程的动力学 l993年9月1f日l到 1期静注一级并行米氏消除动力学的稳定浓度59 方程可描述为. 一 dc=kc+v=c/(+c),t?0(D 其中c表示时间t的血药浓度,k为一级消除速率常数,为血药浓度下降的理论最大速 率,k.为米氏常数. 记D为给药剂量,为药物的表观分布容积,则在初始条件t—o,c—cD/v下(D 式有解": t一"+In与}糖],cD 一 ,稳态浓度 (D式不仅适用于一次向情况,同样也适用于稳态情况.记C(,)为每间隔时间r,iv 相同剂量D后达到的稳态浓度,仿(j)式可得 一 dC=kC+/(k+C),0?t?r.(3) 仿解出(式的方法可得 't一 I ?+},? 由于iv后,血药浓度总是下降的,故稳态浓度最大值c=(o).最小值一(r)}又 因为血药浓度达到稳态时,每一时间间隔开始时的初始浓度为前一时间间隔血药浓度最 小值与本次所给剂量D所产生的血药浓度co之和,故 ((D)一C(r)+cD或(=C+cD(5) 在(4)式中,令r—r,根据(5)式可得 (kk+口)r=k.1n(j+Co/()+[j+kco/(kk++量()], ( 由(4)式可得以关于dC.的表达式,再代入下式可求出平均稳态浓度 己一』/r一/r=一静n[j+kc~/(kk+)], (力 根据(式.式还可写成 = 暑,!!+舞+每).(赢,—]『_一十再L』十【 不难证明,当动力学参数k,,和(或L)已知时,根据(式用方程求根法可求 出唯一(,再代入(5)式和(8)式,可得到c以及0. 附表第6列列出了甩对分法根据(式求出(.再代入(8)式得到的己值(区间左 端点取为~o/SO0,右端点取为50c.,当区间长度小于0001时,迭代结束). 二,稳态浓度的近似表达式 稳态浓度的精确表达式对理论分析根有用.但对于实际应用.并不方便,倒如用()式 9卷 求c一般要用计算机进行迭代运算,故有必要寻求便于应用的近似公式. 稳态时每一时间间隔内iv的药量,应等于该时间间隔内平均消除的药量,由(3)式 可得下述近似公式 D一{(e)+(e)/强+(e)))??r(9) 由此可解出' (=堕 (上标*表示近似值,以便与精确值区分开), (10) 从另一个角度来考虑,当我们将平均稳态浓度看成是稳态浓度最大值与最小值的对 数平均值时,也可得到(10)式.因为由(5)式可知 ()一(c一()/(1nC~一() 一 Con(1+Co/C~i).(11) 将(8)式中In(1+c/c:)代入上式,再解出即为(10)式.(11)斌还说明可用和( 来估计. 由(1j)式和(5)式可分别求出 (C)=_.?/(1一e-%),'(12) (C).=c/(1一,0).(j3) 当动力学参数已知时,根据(10),(2)和(3)式可直接求出,和c,而无需迭 代运算.附表第5列列出了根据(10)式求出的()值,与拟合直线方程可得=j O0o8(E)+n0923,相关系数为r=n9985.可见用()能得到较好的估计值. Tableblooddragc0IIcentT-n蚰atsteady--stateandAUC/'~(T=8h) Vkk(c_.)?C.AUC mg/LL/mg/Lmg/Lrag,L (5).(' 585n』3.16&z53.O0 Jn1&97.i80 n』.93'94'S4 2.7s|742.73 .?5n』2.382.5l2.33 』0nj.朋&4i18 2s0.14l4'^35 n22.57三582.56 』DnS』.5n』608&285.31 5nj766796.7g 』n』且7&8{.&08 2s0.1l0.18ln2285 n255j丘55E5j 2.92}g32.93 2j.5n』&8'454.18 5n』量9,E20曼5 』0n』l0Z53矗88 n』船&9 5.z1巨25s.20 2.g2互842.84 三,AUC/r与C..的关系 对线性模型,e可用AUC/r来估计;对朱氏消除动力学模型展AUC/r来估计e是 1期静注一缀并行米氏消除动力学的稳定浓度 偏低的;一级并行米氏消除动力学模型的情况又如何呢? 由(2)式可得dt关于dc的表达式,再代下式可求出 AUC/ o CdtfJt—C.一恚In0+kc~/(kk-4-](j4) 与(7)式相可知AUC/r<C.,即用AUC/r来估计c"是偏低的;进一步分析表明.萁误 差并不很大,由(式,(4)式可知绝对误差为 e一AUC/r一若{j-4-k%Cy"/c(kk.++c::+虹)(kk-4-)]}. 一 般情况下,右端项较小附表第,列列出了根据(J4)式求曲l的AUC/r值,与e拟台直 线方程可得e;Los62AUC/v--n1184,相关系数r=n9940.据此,作者认为,当动力 学参数未知时.一般情况下用J.05AUC/r作为e的估计还是可行的. 四,一次给药即可达到稳态水平的给药方案 对有些药物.多次给药达到稳态水平所需时间很长,这给II缶床应用带来不便.为使一 次给药即能达到稳态水平.可以在治疗开始时给予一个较大的负荷剂量D'.确定该剂量 的方法为;首次给药血药浓度的初始值即为稳态浓度的最大值,由(j3)式可得 D'/V-二Co/(j—一). 即 D'D/(J—一q).(15) l 我们将;称为负荷因子. 当动力学参数已知时(动力学参数的确定,可参考文献(43和[?).对临床上选定的给 药间隔r和治疗浓度(作为c|.),根据(9)式可确定维持剂量D,再根据(t5)式求出负荷剂 量D',从而首次给予剂量D,以后每隔时间r给予剂量D,便能从一开始就将血药浓度 控制在C2",c=m之间,其平均浓度即为所期望的治疗浓度. 五,结柬语 目前常用的药动学房室模型主要有:线性模型(模型I),米氏消除动力学模型(模型 1)和一级并行米氏消除动力学模型(模型1).根据本文及已有的研究报道"一..三种模 型有如下关系: 不同点:对任意的剂量D和给药间隔时间r,模型I,?的稳态浓度总是存在的;对模 型I,当D与r的选择满足D/r<VV时.稳态浓度才存在.否则药物在体内不断积蓄而 导致血药浓度无限地升高,该现象在临床应用中值得注意对模型I,可用AUCtr来估 计e对模型I和?.用AUC/v估计c|.都偏低,前者误差较大,后者误差较小 相同点t平均稳态浓度均可用稳态浓度最大值与最小值的对数平均值来估计;一次给 药即可达到稳态浓度的负荷剂量均为维持剂量D与负荷因子1t(卜一e一)的乘积, 即比 值c/e.确定了D与D的比值. 上述讨论,使我们对静注药动学模型的稳态浓度有了较全面的认识. 62丁勇9卷 参考文献 [1]Gibaldi?M.Pettier,D.Pharmacokinetics.2nded.NY:MafeelDekker.1982.119--128,27 7—287. 【2】D{gY0g?Dr.gplasmBconcentrationatsteady—fllatebybo1.8intrB?ua…iitloni?Mihr嵋一Mnten eliminationkinetics?J.Na-jingMedicalCollege.2(1991).1IS--1I8 【3】聂铁军,计算方格.北京.国防工业出版杜.1982.248--269. 【4】厨怀捂,一缎并行米氏fIl除动力学的平均穗巷浓度及最佳剂量方集,生物教学,1.1(1986).46一SO. 【5】桶镇杭,指戥平均与对敦平均,教学的宴院与认识,4(1987).76--78. 【6liDingYong,PBrametersestimationforiorimravenou~ini叫jonandinTrau#infusion;nparallelfirst—订erand Michael;s—Mentenellmimttionkinetics.J.NangMedicalCollege.1(1992),87—7I.