ich q10药品质量管理体系

ich q10药品质量管理体系 ICH Q10药品质量管理体系 2009年03月 目录 1、介绍(1,1.1) 2、药品质量管理系统 A范围(1.2) B ICHQ10与当地GMP规定、ISO 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 和ICHQ7的关系 C ICHQ10与监管方式的关系 D ICHQ10的宗旨 E 助推器:知识管理和质量风险管理 F 设计和内容的思考 G 质量 手册 华为质量管理手册 下载焊接手册下载团建手册下载团建手册下载ld手册下载 3、管理职责 A 管理概述 B 质量方针 C 质量计划 D 资源管理 E 沟通交流 F 管理回顾 G 外包活性物质和采购物料的管理 H 产品所有人变更管理 4、工艺性能和产品质量的持续性提高 A 产品生命周期的目标 B 药品质量系统的组成元素 5、药品质量系统的持续性提高 A 药品质量系统的管理回顾 B 影响质量系统的内外因素的监控 C管理回顾和监控的结果 6、术语 附录1:提升基于科学和风险分析的监管方式的潜在机会 附录2:ICHQ10药品质量管理系统模板图表 1、简介:(1,1.1) 该指南全球统一，作为药品质量系统的一个参考，旨在以描述制药行业一个有效的的质量系统模板，帮助药品生产企业。药品质量系统这个术语贯穿ICHQ10模板。 ICH Q10描述了一个综合而有效的药品质量系统模板准，它基于国际质量(ISO)的质量理念，包括现行GMP规则，补充指南ICH“Q8药品开发”和ICH“Q9质量风险管理”。ICHQ10则是一个药品质量管理系统的模板，来完善药品整个生命周期的不同阶段。ICHQ10中适用于生产场所的许多内容现在都作为各地区的GMP要求。ICHQ10并不旨在创造新的超越现行法规要求的愿景。总之，ICHQ10是对现行各地GMP要求的一种合理的补充。 ICHQ10说明行业和当局权威出于公共健康考虑，对有效的药品质量管理系统的支持，以提高全世界药品质量和疗效。贯穿产品生命周期的ICHQ10的实施应利于产品的更新和持续性提高，并加强药品研发和生产的关系。 FDA各档，包括该指南，并不具有法律性的强制要求。而只是表达了FDA当局现阶段的想法，并且这些档只应该看成是建议，除非被法规引用。当局指南中应该这词的使用表明了是建议或推荐某些东西而不是要求。 2、药品质量管理系统 A范围(1.2) 该指南适用于一些系统，这些系统支持药品原料(如API)及药品，包括生物技术和生物学制品整个生命周期的研发和生产。 认识到产品生命周期不同阶段的不同点和不同目的，ICHQ10对于每个阶段都是合适的、相符的。 依据该指南的目的，新的及现有的产品的生命周期包括以下技术活动: , 药品研发: , 药品原料开发 , 处方开发(包括容器/密闭系统) , 实验性产品的生产 , 系统开发的移交(相关处) , 生产工艺开发和优化 , 分析方法研究 , 技术转移 , 从开发到生产的新产品转移 , 生产车间和实验室之间或生产/实验内部上市药品的转移 , 商业生产 , 原辅料的采购和控制 , 系统、仪器、设备的采购 , 生产(包括包装和贴签) , 只量控制和质量保证 , 放行 , 存储 , 放行(不包括分销商行为) , 产品 , 档的保存 , 留样 , 持续性的产品评估和报告 B、ICHQ10和各地GMP要求、ISO标准、ICHQ7的关系(1.3) 各地GMP要求、ICH指南关于API的“Q7GMP”，以ICHQ10为基础的ISO质量管理体系。为达到这些要求，ICHQ10通过详细表述质量系统的内容和管理职责完善GMPs。ICHQ10提供了一个国际统一的药品质量管理系统的模板，该模板涵盖整个产品生命周期且可以和各地GMP要求相配合。 各地GMPs并没有完整的表述产品生命周期的各个阶段(如研发)。该指南中描述的质量系统内容和管理职责目的在于鼓励在生命周期的每个阶段使用科学的、基于风险分析的方法，从而在整个周期内能促进持续性提升。 C、ICHQ10与管理措施的关系(1.4) 对于一特定产品或生产设备的监管措施应和产品的级别、工艺的理解、质量风险管理的结果以及药品质量管理系统的效能相符合。在施行时，药品质量管理系统的效能一般可通过生产车间的监控而评估得到。附录1引用了潜在的可以提高科学的、基于风险评估的监管措施的机会。监管程序根据地点而决定。 D、ICHQ10的目的(1.5) ICHQ10的贯彻应在三方面取得成果，完善或提高各地GMP要求。 1.获得产品认知 建立、实施和维护该系统支持产品的流通，确定产品质量符合标准满足患者、医护专业、监管机构(包括符合现行监管档)及其他内外客户。 2.建立、维护阶段控制 针对工艺性能和产品质量建立、使用有效的监控和控制系统，从而持续确保工艺的实用性和成产能力。在确认监控和控制系统中质量风险管理是十分有用的。 3.促进持续性提高 确定并执行合适的产品质量提高程序、工艺优化程序、偏差降低程序、创新程序、药品质量系统升级程序，从而持续提高满足药企自身质量需求的能力。质量风险管理可用于确定和优先考虑持续性提高的方面。 E助推器:知识管理和质量风险管理(1.6) 知识管理和质量风险管理的使用利于公司ICHQ10有效、成功的执行。通过对与产品质量相关的科学的、基于风险分析的决策的解释，这些助推器能便于上文2、D(1.5)所讲的目标的实现。 1.知识管理(1.6.1) 从产品的开发到商业生产甚至于到停产，都应进行产品和工艺的知识管理。例如，在产品开发活动中用科学的方法为其提供产品和工艺的知识理解。知识管理是一种获得、分析、储存、及传播与产品、生产工艺及构成要素相关的知识的一种系统性方法。知识的来源包括但并不限于先期的知识(公共资源或内部档);药品开发研究;技术转让行为;产品生命周期中全部的工艺验证研究;生产经验;创新;持续性提高;及变更控制行为。 2.质量风险管理(1.6.2) 质量风险管理于一个有效的药品质量管理系统是基本的。它可以提供前瞻性的方法以辨别、科学评估和指控潜在质量风险。它利于在产品整个生命周期中持续性的提高工艺性能和产品质量。ICHQ9提供了一些质量风险管理的原则和 例子 48个音标大全附带例子子程序调用编程序例子方差分析的例子空间拓扑关系例子方差不存在的例子 ，这些工具能用于药品质量的不同方面。 F.设计和内容的思考(1.7) (a)药品质量管理系统的设计、组织和文件化需很好的构建并能利于常规理解和长期使用。 (b)ICHQ10需以以下方式运用:合理且与产品生命周期的各个阶段相符，有效认识不同阶段的不同目的及知识。 (c)当开发一个新的或修正现有药品质量管理系统时，需考虑所采取的活动的规模和复杂 程度。进行药品质量系统设计时要结合相应的质量风险管理原则进行。药品质量系统的一些方面涉及全公司，而有些特定的，其在生产场所才能发挥其质量系统的有效性。 (d)药品质量系统应涵盖合适的工艺、资源以及有责任保证在第3部分G(2.7)中所述的外包活动(outsourced activities)和购买的物料的质量。 (e)正如第三部分(2)所述，应在药品质量系统中确定管理职责。 (f)如第四部分(3)所讲，药品质量系统应包括以下元素:工艺性能和产品质量监控、整改和预防措施、变更管理及回顾管理。 (g)应确定性能指示，如第五部分(4)所说，以监控质量系统中工艺的效率。 G质量手册(1.8) 应建立一份质量手册或类似的档，并且应包含药品质量系统。其构成应该包括: (a)质量原则(见第三部分(2)) (b)药品质量系统的范围 (c)药品质量系统程序的确认以及其次序、关联，相互关系。工艺图纸和流程图提供了视觉化的实用工具，方便描述药品质量系统的工艺。 (d)药品质量系统内的管理职责。(见第三部分(2)) ?管理职责(2) 领导层对于建立和维护全公司的质量承诺及药品质量系统的性能而言是必须的。 A管理承诺(2.1) (a)高级管理层有最终责任保证建立了有效的药品质量系统，完成了质量管理目标，同时其担任者、责任和权威是通过整个公司确定、讨论并执行的。 b)管理层应该: ( (1)参与有效药品质量系统的设计、执行、监控和维护。 (2)为质量系统提供强有力的，实在的支持，确保其在组织中的实施。 (3)确保有及时有效的沟通，有提高机制，以将质量问题提高到合适的管理水平。 (4)定义个人或者团体的角色，责任，权力及与药品质量系统相关的各部门间的关系。确定者些相互的配合在所有层次的组织中有过沟通并被理解。当地法规要求拥有独立的质量单元/构架，并且其有权力去确保药品质量系统职责的完成。 (5)管理工艺性能、产品质量及药品质量系统的管理的审核。 (6)恰当地授权(commit appropriate resource) B质量原则(2.2) (a)高级的管理应拥有质量原则，说明公司在质量方面的目的和方向。 (b)质量原则应包括符合现行法规要求的期望，且应利于药品质量系统的持续性提高。 (c)质量原则应和公司全体人员沟通，并被了解。 (d)质量原则应定期审核以保证持续有效。 C质量规划(2.3) (a)高级的管理应保证执行质量原则的质量目标经过定义和沟通。 (b)所有公司相关部门应支持质量目标。 (c)质量目标应和公司战略相符且与质量原则一致。 (d)管理层应提供相应资源和培训去完成质量目标。 (e)应建立，监控用于测定与质量目标差距的性能指示方法，并经常交流，and acted upon as appropriate as described in section V.A (4.1) of this document. (并按文件V.A (4.1)部分合理执行) D 资源管理(2.4) (a)管理中应决定和提供足够和恰当的资源(人、财政、物料、设施及设备)以满足和 维护质量管理系统和持续性提高其有效性。 (b)管理应确保资源被合理运用与特定产品、工艺或生产场所中。 E 相互沟通(2.5) (a)管理应确保在组织中建立并执行合适的沟通程序。 (b)沟通程序应保证公司上下级和各部门间恰当信息的沟通。 (c)沟通程序应保证某一产品质量及药品质量系统版本的合理及时提高。 F 管理审核(2.6) (a)高级的管理应通过管理审核确保药品质量系统持续稳定和有效的方式来对保证系统的管理。 (b)如第?(3)和第V(4)所描述的，管理应利于工艺性能、产品质量、药品质量系统定期审核的总结。 G 外包行为和购进的原材料的管理(2.7) 药品质量系统，包括该分段所描述的管理责任，一直延伸到对于所有外包行为和购进原材料质量的控制和审核。 (a)首先评估外包操作或原材料供应商的原则，其他部门实施行动或为原材料使用提供既定供应链(如审核、原材料评估、鉴定)的适应性和能力。 (b)确定与相关部门进行质量相关活动的职责和交流程序。对于外包行为，还应当包括 合同 劳动合同范本免费下载装修合同范本免费下载租赁合同免费下载房屋买卖合同下载劳务合同范本下载 提供者和合同接受者之间的纸质协议。 (c)监控及审核合同接受者的行为或来自提供者的原材料的质量和任何必要的改进的确定和实施。 (d)监控进来的原材料，以确保来自经审批的供应商，来源得到保证。 H 产品所有人的变更控制(2.8) 当产品所有人发生变更时，(如通过获得through acquisitions)管理应考虑这种情况的复杂性并确保: (a)每一个涵盖的企业持续性责任的确定; (b)必要的信息的移交 IV工艺性能和产品质量的持续性提高(3) 该章节描述了生命周期各阶段的目标及四个特定的用于扩大地区性要求以满足如II，D所定义的ICHQ10的目标的药品质量系统要素。但是其不是重复陈述所有的地区性GMP要求。 A 生命周期各阶段的目标(3.1) 每个产品生命周期阶段的目标描述如下: 1.药品的开发(3.1.1) 药品开发的目的是设计出一个产品以及其能持续性生产出符合预期性能的满足患者和临床用药、法规要求及中间客户要求的生产工艺。药品开发的程序、方法详见ICHQ8。实地调查临床研究的结果，如不超出指南范围的，应归类于药品开发中。 2.技术移交(3.1.2) 技术转移行为的目的是在同一或不同生产厂家、研发和生产间产品和工艺信息的转移，以实现产品的成果化。这些信息形成了生产工艺、控制策略、工艺验证方法及持续性优化的基础。 3.商业生产(3.1.3) 商业生产活动的目的包括产品的成果化、建立和维持一种控制状态，便利持续性的优化。药品质量系统应能保证在常规生产中内满足预期的产品质量，拥有稳定的工作性能，一整套适合的控制，能鉴定并评估优化的机会，并且一系列的信息能持续完善。 4.产品停产(3.1.4) 产品停产活动的目的是有效地管理产品生命周期最后的阶段。一旦产品停产，预先制定好的措施将用于管理活动。如档的保留、留样及后续的产品评估(如投诉处理和稳定性试验)及法规要求的相关报告。 B 药品质量系统元素(3.2) 下面所描述要素可能在各地GMP法规中有所要求。但是，Q10模板的目的是通过完善这些要素以优化产品质量生命周期的措施。这些要素有四个，如下: , 工艺性能及产品质量监控系统 , 预防和更改措施系统 , 变更控制系统 , 工艺性能和产品质量审核管理 这些要素主要以以下方式而得到运用:它是合适的，且依照相应比例对待产品生命周期各阶段;认识各阶段的不同及各阶段的不同目的。贯穿产品的生命周期，应鼓励公司把握对提高产品质量有利的改革措施的评估机会。 下面每个要素都附有一个该要素药品生命周期各阶段的运用的例子的表格。 1、工艺性能和产品质量监控系统3.2.1 制药公司应计划并执行一套系统，监控工艺性能和产品质量，以保证维持这种受控的状态。一套有效的监控系统能保证工艺产量的稳定性，控制生产出符合预期质量的产品，并能很好的判断出能持续提高的内容。工艺性能和产品质量的监控系统应: (a)利用质量风险管理建立控制策略。包括与药品原辅料，设施设备操作条件，中间控制，成品质量标准及相关检测方法，监控和控制的频率等相关的参数和属性。控制系统应利于定期的反馈/前馈及合理的预防和更改措施。 (b)提供用于分析控制策略中既定的参数和属性的测量和分析(例如数据管理和统计工具) (c)分析控制策略中既定的参数和属性，以保证后续的操作在受控状态。 (d)确定能影响工艺性能和产品质量的变量来源，以利于潜在的能持续提高的活动，降低或控制变量。 (e)包括从内部及外部的来源，反馈产品质量。(如投诉、产品的退回、不合格nonconformance，召回，偏差，审计及常规自检，调查finding) (f)提供知识信息，增强对工艺的理解，拓宽设计思路(如有设计思路时)，实现工艺验证方法的创新。 表格1:贯穿于整个产品生命周期中的工艺性能和产品质量的监控系统的运用 药品开发 技术转移 商业生产 停产 已形成的工艺和在放大试验过程中监控应有一个良好确定的一旦企业停止运行，产品的知识信息可提供工艺性能最初的关于工艺性能和产品监控，如稳定性试验，及执行的工艺和指示方法，以及生产最佳质量的监控系统，以仍需完成研究。按照产品监控在整个的组合方式。在技术转移保证性能维持在受控各地法规，对已经销研发过程中可用和放大试验中获得的知状态，以及确定可以售的产品也应采取合于为生产建立控识信息在未来控制策略提高的内容。 适的措施。 制策略。 的开发中将是十分有用 的。 2、预防和改正措施(CAPA)系统(3.2.2) 药品生产企业应该有一套执行CAPA的系统，CAPA来源于投诉的调查，产品的退回，不合格，召回，偏差，审计，常规自检和调查，工艺性能趋势，产品质量监控。应有调查程序的一个系统性方法，用于确定造成以上结果的原因。应根据ICHQ9，用相应的风险管理来衡量调查的力度，形式和文件。CAPA方法学应利于产品质量和工艺的提高，增加对产品和工艺的理 解。 表格2 在产品生命周期中CAPA的运用 药品开发 技术转移 商业生产 停产 寻找产品或工艺的不稳定CAPA可以作为一使用CAPA，同停产后，仍应进行CAPA。性。当预防和更正措施融入种有效的系统用时应评估这些应考虑市场上的产品存重复的设计和工艺开发时，于反馈，前馈和持措施的有效有的影响，同时还有其他CAPA方法学时很有用的。 续性提高。 性。 产品可能受到的影响。 3、变更控制系统(3.2.3) 创新，持续性的提高，工艺的产量，产品质量监控，CAPA驱动的变更。企业应有有效的变更控制系统以恰当评估、批准和执行这些变更。 There is generally a difference in formality of change management processes prior to the initial regulatory submission and after submission, where changes to the regulatory filing might be required under regional requirements. 变更管理系统应确保及时有效地持续提高(产品质量，工艺性能...)。应高度确保变更不会出现非预期的后果。 变更管理系统应包括以下内容，同时这些内容适合产品生命周期的任何阶段: (a)应运用质量风险管理来评估提议的变更。应用相应的风险管理来衡量评估的程度和形 式。 b)提议的变更应就销售授权(marketing authorization)，以及设计思路，如果建立的( 话，及/或现行工艺的产品和工艺的理解进行评估。Proposed changes should be evaluated relative to the marketing authorization, including design space, where established, and/or current product and process understanding.根据各地 要求，(under regional requirement)评估变更是否需要进行法规性归档(regulatory filing)。正如CIHQ8所述，产品研发时的活动不考虑变更(从regulatory filing角 度看)。但是，从药品质量管理系统的角度，所有的变更都应经企业变更管理系统的评 估。 (c)建议的变更应经拥有相关专业技能和知识的，来自相关领域的专家团队的评估(如药 品研发部，生产部，质量部，法规事务部，及医学部)，确保变更技术上的正当。对于 一个变更，应设立预期的评估标准。 (d)变更执行后，应进行变更评估，以确定变更目的的实现，对产品质量没有不良影响。 表3 整个产品生命周期变更管理系统的运用 药品开发 技术转移 商业生产 停产 变更是研发进程技术转移活在大规模生产时，应有一个正规的变更管停产后的任中固有的部分，应动中，变更理系统。Oversight by thequality unit 何变更也应被记录;变更管理管理系统应should provide assurance of 执行相应的的形式应当与药具有工艺调appropriate science-and risk-based 变更管理系品开发这一阶段整的管理和assessments. 统。 相符。 文件。 4、工艺性能和产品质量的审核管理 审核管理应保证在整个产品生命周期中，工艺性能和产品质量处于管理状态。根据企业的规模和复杂程度，审核管理可以是一系列不同不同力度的管理，并应包括及时有效的沟通和提高程序以将相应的质量管理关于审核的要素提高到较高的管理水平。 (a)审核管理系统应包括: (1)常规自检和调查的结果、审计和其他评估,对当局管理者的承诺; (2)定期质量审核，包括: (i)客户满意度评价，如产品质量投诉和召回; (ii)工艺性能和产品质量监控的总结 (iii)工艺的效率和产品变更，包括源于CAPA。 (3)在最初审核管理基础上的升级措施。 (b)审核管理系统应制定出合适的措施，包括: (1)生产工艺和产品的优化 (2)供应，培训，及/或资源的重新组合(Provision, training, and/or realignment of resources ) (3)知识信息的获取和普及。 表4 整个产品生命周期中工艺性能和产品质量审核管理的运用 药品开发 技术转移 商业生产 停产 应执行审核管理的各执行审核管理的各方如上描述，审核管理审核管理应包括产品方面以确保产品和工面以确保开发的产品应有系统性的系统，稳定性和质量投诉这艺设计的充分性。 和工艺适用于大规模以支持持续性的创些项目。 生产。 新。 V 药品质量系统的持续性创新 该部分描述了一些活动，这些活动的实施应确保药品质量系统的管理和持续性创新。 A 药品质量系统的审核管理(4.1) 管理应有正式的程序以定期审核药品质量系统。审核应包括: (a)药品质量系统目的实现的管理 (b)性能指示方法的评估，以监控程序在药品质量系统的有效性，如: (1)投诉，偏差，CAPA和变更管理程序 (2)外包活动的反馈 (3)内部评估程序，包括风险评估，趋势分析，审计 (4)外部评估，如常规自检和调查，客户审计。 B 影响药品质量系统的内外因素的监控(4.2) 受管理监控的因素有: (a)对药品质量系统有影响的明显的规则、指南和质量要素 (b)可提高药品质量系统的改革 (c)商业环境和目标的变更 (d)产品所有权的变更 C管理审核和监控的结果 关于药品质量系统的内部和外部因素的审核管理结果有: (a)药品质量系统及相关程序的提高 (b)资源的分配或再分配及/或人事培训 (c)质量政策和质量目标的修订 (d)管理审核和管理活动的结果的档及及时有效的沟通，包括高级管理一些恰当的要素的升级。 VI 术语(5) 当需要时，ICH中使用了ICH及ISO的一些定义。考虑到ICHQ10的用途，ISO定义中出现的 “要求”或“需要”等字眼，并不要求在法律 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 中有体现。定义的来源在定义后面的括号中有说明。当没有合适的ICH或ISO定义可用时，ICHQ10的定义可以考虑。 工艺性能:工艺生产出符合要求的产品的能力。工艺性能的概念同样定义为统计术语(ISO 9000:25) 变更管理:提议、评估、批准、执行和审核变更的系统性方法。(ICHQ10) 持续性提高:增加效率以满足需求的持续性活动(recurring activities)(ISO9000:2005) 控制策略:源于对现行产品和工艺的理解，确保工艺性能和产品质量的一系列计划性控制。 控制范围包括与药品活性物质、药品原辅料、设施设备操作条件、中间控制、成品质量标准及相关方法和监控频率及控制。(ICHQ10) 更正措施:消除已察觉的异常或其他预期外情况的措施。注意:更正措施用于预防重复出现的情况，而预防的措施是用于预防异常情况的发生。(ISO 9000:2005) 产品设计范围:论证研发中所用物料可变因素(如物料属性)和工艺参数的各种组合和相互作用，以保证质量(ICHQ8)。 推动者:提供的用于完成目标的工具或程序(ICHQ10)。 反馈/前馈: 反馈:根据结果或效果，对于工艺或系统的修正或控制。 前馈:利用预测的结果或效果，对工艺做出的修正或控制(英语牛津字典，牛津大学印刷，2003)。 反馈/前馈作为技术性手段，用于工艺控制策略及质量管理。(ICHQ10) 创新:新技术或方法学的介绍(ICHQ10) 知识信息管理:获取、分析、储存、及宣传与产品、制造工艺、和部件相关的信息的系统性方法。(ICHQ10) 外包活动:根据和合同提供者签订的纸质协议，由合同接受者执行的活动。 性能指示:可量化的数值，用于量化质量目标，反映机构、工艺或系统性能，在某些地方以量化指标表示。(ICHQ10) 药品质量系统(PQS):在质量方面指导和控制药品公司的管理系统(以ISO9000:2005为基础的ICHQ10)。 预防措施:消除已察觉的异常或其他预期外情况的措施。注意:预防措施用于预防出现异常的情况，而更正措施是用于预防异常情况的重复发生。(ISO 9000:2005) 产品物化:完成产品生产，产品质量属性应符合患者、临床专业者、法规权威(包括符合市场规律marketing authorization)及中间客户的要求(ICHQ10)。 质量:产品、系统或工艺满足要求的一系列内在属性。(ICHQ9) 质量手册:明确说明组织机构质量管理系统的档。(ISO9000:2005)。 质量目标:将质量和策略翻译成量化活动的方法。(ICHQ10) 质量计划:着眼于设定质量目标和明确必要操作程序及相关资源方面的质量管理部分满足质量目标(ISO9000:2005)。 质量政策:由高层管理正式公布与质量有关的组织部门的全局目标和方向(ISO9000:2005) 质量风险管理:贯穿产品生命周期的药品(医疗)产品质量的评估、控制、沟通、风险审核的系统性程序。(ICHQ9) 高层管理:领导、控制公司或生产场所，具有最高权威，并有权调动公司或生产区资源的人(部分基于ISO9000:2005的ICHQ10) 控制状态:有一系列控制，能持续保证工艺性能和产品质量的状态。 附录1 提升科学的，基于风险的管理方法的潜在机会 注意:该附录反映潜在提升管理方法的机会。现实的管理程序因地而定。 纲要 潜在机会 1、遵循GMP 2、阐明有效的药品质量系统，包括质量风险机会:增加基于风险的措施的使用，用于常评估原则的有效运用(如ICHQ9和Q10) 规的监察 3、阐明产品和工艺的理解，包括质量风险管机会:促进基于风险的药品质量评估;实现理原则的有效运用(ICHQ9和ICHQ10) 工艺验证的创新措施;建立实施释放机制 4、阐述有效的药品质量系统和对产品和工艺机会:增加基于风险的措施的使用，用于常的理解，包括质量风险管理原则的运用(如规的监察;促进科学的药品质量评估;优化ICHQ8,ICHQ9及ICHQ10) 科学的，基于风险的，经变更评估的工艺， 以从创新和持续性的提高中获得最大化的利 益;实现工艺验证的创新措施;建立实施释 放机制。 附录2 ICH Q10药品质量系统模板的图表 ICHQ10藥品品質系統 藥品開發 技術轉移 商業生產 停產 GMP 實驗性產品 Investigational product PQS元素 实现者 该图描述了ICHQ10药品质量系统(PQS)主要的特点。PQS涵盖了产品的整个生命周期，如 图所示，包括药品的开发，技术转移，商业生产及停产。PQS正如图所表述的，完善了地方 GMP法规。同时也描述了地方GMPs运用于研发产品的生产。 另一个水平条则显示了管理职责的重要性，这些关于整个产品生命周期的职责在第III(2) S有说明。紧接着的水平条列举了PQS元素。这些元素包括了PQS样板的主要部分，同时应 合理运用于整个生命周期，抓住有利于持续性提高的机会。 最后的水平条描述了实现因素:知识信息管理，质量风险管理，这些在整个生命 周期的各个阶段都由应用。这些实现因素促进了PQS目标的实现，包括获得产品的认知，评 估并维持在一个受控并利于持续性提高的状态。 下面是经典古文名句赏析～～不需要的朋友， 可以下载后编辑删除～～谢谢 经典古文名篇(一);1.陋室铭刘禹锡(唐)字梦得《刘梦得文集》;山不在高，有仙则名;2(马说韩愈(唐)字退之《昌黎先生集》;世有伯乐，然后有千里马;马之千里者，一食(shí)或尽粟一石(dàn);策之不以其道，食(sì)之不能尽其材(才)，鸣之;3(师说韩愈(唐);古之学者必有师;嗟乎～师道之不传也久矣～欲人之无惑也难矣～古之圣;圣人无常师;李氏子蟠，年十七 经典古文名篇(一) 1. 陋室铭 刘禹锡(唐)字梦得 《刘梦得文集》 山不在高，有仙则名。水不在深，有龙则灵。斯是陋室，惟吾德馨。苔痕上阶绿，草色入帘青。谈笑有鸿儒，往来无白丁。可以调素琴，阅金经。无丝竹之乱耳，无案牍之劳形。南阳诸葛庐，西蜀子云亭。孔子云:何陋之有, 2(马说 韩愈(唐) 字退之《昌黎先生集》 世有伯乐，然后有千里马。千里马常有，而伯乐不常有。故虽有名马，只辱于奴隶人之手，骈死于槽枥之间，不以千里称也。 马之千里者，一食(shí)或尽粟一石(dàn)。食(sì)马者不知千里而食(sì)也。是马也，虽有千里之能，食(shí)不饱，力不足，才美不外见(现)，且欲与常马等不可得，安求其能千里也, 策之不以其道，食(sì)之不能尽其材(才)，鸣之而不能通其意，执策而临之，曰:“天下无马～”呜呼～其真无马邪(ye),其真不知马也。 3(师说 韩愈(唐) 古之学者必有师。师者，所以传道受(授)业解惑也。人非生而知之者，孰能无惑,惑而不从师，其为惑也，终不解矣。生乎吾前，其闻道也固先乎吾，吾从而师之;生乎吾后，其闻道也亦先乎吾，吾从而师之。吾师道也，夫庸知其年之先后生于吾乎,是故无贵无贱，无长无少，道之所存，师之所存也。 嗟乎～师道之不传也久矣～欲人之无惑也难矣～古之圣人，其出人也远矣，犹且从师而问焉;今之众人，其下圣人也亦远矣，而耻学于师。是故圣益圣，愚益愚。圣人之所以为圣，愚人之所以为愚，其皆出于此乎,爱其子，择师而教之;于其身也，则耻师焉，惑矣。彼童子之师，授之书而习其句读(d?u)者，非吾所谓传其道解其惑者也。句读之不知，惑之不解，或师焉，或不(fǒu)焉，小学而大遗，吾未见其明也。巫医乐师百工之人，不耻相师。士大夫之族，曰师曰弟子云者，则群聚而笑之。问之，则曰:“彼与彼年相若也，道相似也，位卑则足羞，官盛则近谀。”呜呼～师道之不复，可知矣。巫医乐师百工之人，君子不齿，今其智乃反不能及，其可怪也欤～ 圣人无常师。孔子师郯(tán)子、苌(cháng)弘、师襄、老聃(dàn)。郯子之徒，其贤不及孔子。孔子曰:三人行，则必有我师。是故弟子不必不如师，师不必贤于弟子，闻道有先后，术业有专攻，如是而已。 李氏子蟠，年十七，好古文，六艺经传皆通习之，不拘于时，学于余。余嘉其能行古道，作《师说》以贻之。 4.爱莲说 周敦颐(北宋) 字茂叔《周元公集》 水陆草木之花，可爱者甚藩(fán)。晋陶渊明独爱菊。自李唐来，世人甚爱牡丹。予独爱莲之出淤泥而不染，濯清涟而不妖，中通外直，不蔓不枝，香远益清，亭亭净植，可远观而不可亵玩焉。 予谓菊，花之隐逸者也;牡丹，花之富贵者也;莲，花之君子者也。噫～菊之爱，陶后鲜有闻。莲之爱，同予者何人,牡丹之爱，宜乎众矣～ 5.得道多助，失道寡助 《孟子?公孙丑》(战国)名轲 字子舆 天时不如地利，地利不如人和。 三里之城，七里之郭，环而攻之而不胜。夫还而攻之，必有得天时者矣，然而不胜者，是天时不如地利也。 城非不高也，池非不深也，兵革非不坚利也，米粟非不多也，委而去之，是地利不如人和也。 故曰，域民不以封疆之界，固国不以山溪之险，威天下不以兵革之利。得道者多助，失道者寡助。寡助之至，亲戚畔(叛)之。多助之至，天下顺之。以天下之所顺，攻亲戚之所畔，故君子有不战，战必胜矣。 6(生于忧患，死于安乐 《孟子?告子》 舜发于畎亩之中，傅说(yua)举于版筑之间，胶鬲举于鱼盐之中，管夷吾举于士，孙叔敖举于海，百里奚举于市。 故天将降大任于是人也，必先苦其心志，劳其筋骨，饿其体肤，空乏其身，行拂乱其所为，所以动心忍性，曾(增)益其所不能。 人恒过，然后能改;困于心，衡于虑，而后作;征于色，发于声，而后喻。入则无法家拂(bì)士，出则无敌国外患者，国恒亡。然后知生于忧患，而死于安乐也。 7(鱼我所欲也 《孟子》 鱼，我所欲也，熊掌，亦我所欲也，二者不可得兼，舍鱼而取熊掌者也。生，亦我所欲也，义，亦我所欲也，二者不可得兼，舍生而取义者也。生亦我所欲，所欲有甚于生者，故不为苟得也。死亦我所恶，所恶有甚于死者，故患有所不避也。如使人之所欲莫甚于生，则凡可以得生者何不用也,使人之所恶莫甚于死者，则凡可以避患者何不为也,由是则生而有不用也;由是则可以避患而有不为也。是故所欲有甚于生者，所恶有甚于死者。非独贤者有是心也，人皆有之，贤者能勿丧耳。 一箪食，一豆羹，得之则生，弗得则死。呼尔而与之，行道之人弗受;蹴尔而与之，乞人不屑也。 万钟则不辨礼义而受之，万钟于我何加焉～为宫室之美，妻妾之奉，所识穷乏者得我欤,向为身死而不受，今为宫室之美为之;向为身死而不受，今为妻妾之奉为之;向为身死而不受，今为所识穷乏者得我而为之:是亦不可以已乎,此之谓失其本心。 8(劝学 《荀子》(战国)名况 君子曰:学不可以已。青，取之于蓝，而青于蓝;冰，水为之，而寒于水。木直中(zh?ng)绳，以为轮，其曲中规。虽有(又)槁(gào)暴(pù)，不复挺者，使之然也。故木受绳则直，金就砺则利，君子博学而日参(cān)省乎己，则知明而行无过矣。 吾尝终日而思矣，不如须臾之所学也;吾尝跂(qí)而望矣，不如登高之博见也。登高而招，臂非加长也，而见者远;顺风而呼，声非加疾也，而闻者彰。假舆马者，非利足也，而致千里;假舟楫者，非能水也，而绝江河。君子生(性)非异也，善假于物也。 积土成山，风雨兴焉;积水成渊，蛟龙生焉;积善成德，而神明自得，圣心备焉。故不积跬步，无以至千里;不积小流，无以成江海。骐骥一跃，不能十步;驽马十驾，功在不舍。锲而舍之，朽木不折;锲而不舍，金石可镂。蚓无爪牙之利，筋骨之强，上食埃土，不饮黄泉，用心一也。蟹六跪而二螯，非蛇鳝之穴无可寄托者，用心躁也。 9(问说 刘开(清)字明东、方来 号孟涂 君子学必好问。问与学，相辅而行者也，非学无以致疑，非问无以广识。好学而不勤问，非真能好学者也。理明矣，而或不达于事，识其大矣，而或不知其细，舍问，其奚决焉, 贤于己者，问焉以破其疑，所谓就有道而正也。不如己者，问焉以求一得，所谓以能问于不能，以多问于寡也。等于己者，问焉以资切磋，所谓交相问难(nàn)，审问而明辨之也。《书》不云乎,“好问则裕。”孟子论“求放心”，而并称曰“学问之道”，学即继以问也。子思言“尊德性”，而归于“道问学”，问且先于学也。 古之人虚中乐善，不择事而问焉，不择人而问焉，取其有益于身而已。是故狂夫之言，圣人择之，刍荛(ráo)之微，先民询之，舜以天子而询于匹夫，以大知而察及迩言，非苟为谦，诚取善之弘也。三代而下，有学而无问，朋友之交，至于劝善规过足矣，其以义理相咨访，孜孜焉唯进修是急，未之多见也，况流俗乎, 是己而非人，俗之同病。学有未达，强(qiǎng)以为知，理有未安，妄以臆度(duo)， 如是，则终身几无可问之事。贤于己者，忌之而不愿问焉，不如己者，轻之而不屑问焉，等于己者，狎之而不甘问焉，如是，则天下几无可问之人。人不足服矣，事无可疑矣，此唯师心自用耳。夫自用，其小者也;自知其陋而谨护其失，宁使学终不进，不欲虚以下人，此为害于心术者大，而蹈之者常十之。 不然，则所问非所学焉:询天下之异文鄙事以快言论;甚且心之所已明者，问之人以试其能，事之至难解者，问之人以穷其短。而非是者，虽有切于身心性命之事，可以收取善之益，求一屈己焉而不可得也。嗟乎～学之所以不能几(jī)于古者，非此之由乎, 且夫不好问者，由心不能虚也;心之不虚，由好学之不诚也。亦非不潜心专力之敌，其学非古人之学，其好亦非古人之好也，不能问宜也。 智者千虑，必有一失。圣人所不知，未必不为愚人之所知也;愚人之所能，未必非圣人之不能也。理无专在，而学无止境也，然则问可少耶,《周礼》，外朝以询万民，国之政事尚问及庶人，是故贵可以问贱，贤可以问不肖，而老可以问幼，唯道之所成而已矣。孔文子不耻下问，夫子贤之。古人以问为美德，而并 不见其有可耻也，后之君子反争以问为耻，然则古人所深耻者，后世且行之而不以为耻者多矣，悲夫～ 10. 前赤壁赋 苏轼(北宋) 字子瞻 号东坡居士 壬戌之秋，七月既望，苏子与客泛舟游于赤壁之下。清风徐来，水波不兴。举酒属客，诵明月之诗，歌窈窕之章。少焉，月出于东山之上，徘徊于斗牛之间。白露横江，水光接天。纵一苇之所如，凌万顷之茫然。浩浩乎如冯虚御风，而不知其所止;飘飘乎如遗世独立，羽化而登仙。 于是饮酒乐甚，扣舷而歌之。歌曰:“桂棹兮兰桨，击空明兮溯流光;渺渺兮予怀，望美人兮天一方。”客有吹洞箫者，倚歌而和之。其声呜呜然，如怨，如慕，如泣，如诉，余音袅袅，不绝如缕。舞幽壑之潜蛟，泣孤舟之嫠妇。 苏子愀然，正襟危坐而问客曰:“何为其然也,”客曰:“„月明星稀，乌鹊南飞?，此非曹孟德之诗乎,西望夏口，东望武昌，山川相缪，郁乎苍苍，此非曹孟德之困于周郎者乎,方其破荆州，下江陵，顺流而东也，舳舻千里，旌旗蔽空，酾酒临江，横槊赋诗，固一世之雄也，而今安在哉,况吾与子渔樵于江渚之上，侣鱼虾而友麋鹿，驾一叶之扁舟，举匏樽以相属。寄蜉蝣于天地，渺沧海之一粟。哀吾生之须臾，羡长江之无穷。挟飞仙以遨游，抱明月而长终。知不可乎骤得，托遗响于悲风。” 苏子曰:“客亦知夫水与月乎,逝者如斯，而未尝往也;盈虚者如彼，而卒莫消长也。盖将自其变者而观之，则天地曾不能以一瞬;自其不变者而观之，则物与我皆无尽也，而又何羡乎,且夫天地之间，物各有主。苟非吾之所有，虽一毫而莫取。唯江上之清风，与山间之明月，耳得之而为声，目遇之而成色，取之无禁，用之不竭，是造物者之无尽藏也，而吾与子之所共适。” 客喜而笑，洗盏更酌。肴核既尽，杯盘狼藉。相与枕藉乎舟中，不知东方之既白。 11(后赤壁赋 苏轼 是岁十月之望，步自雪堂，将归于临皋。二客从予，过黄泥之坂。霜露既降，木叶尽脱。人影在地，仰见明月。顾而乐之，行歌相答。已而叹曰:“有客无酒， 有酒无肴，月白风清，如此良夜何,”客曰:“今者薄暮，举网得鱼，巨口细鳞，状如松江之鲈。顾安所得酒乎,”归而谋诸妇。妇曰:“我有斗酒，藏之久矣，以待子不时之需。” 于是携酒与鱼，复游于赤壁之下。江流有声，断岸千尺，山高月小，水落石出。曾日月之几何，而江山不可复识矣～予乃摄衣而上，履巉岩，披蒙茸，踞虎豹，登虬龙，攀栖鹘之危巢，俯冯夷之幽宫，盖二客不能从焉。划然长啸，草木震动，山鸣谷应，风起云涌。予亦悄然而悲，肃然而恐，凛乎其不可留也。反而登舟，放乎中流，听其所止而休焉。时夜将半，四顾寂寥。适有孤鹤，横江东来，翅如车轮，玄裳缟衣，戛然长鸣，掠予舟而西也。 须臾客去，予亦就睡。梦一道士，羽衣蹁跹，过临皋之下，揖予而言曰:“赤壁之游乐乎,”问其姓名，俯而不答。“呜呼噫嘻～我知之矣。畴昔之夜，飞鸣而过我者，非子也耶,”道士顾笑，予亦惊寤。开户视之，不见其处。 12(卖炭翁 白居易(唐) 字乐天 号香山居士《白氏长庆集》 卖炭翁，伐薪烧炭南山中。满面尘灰烟火色，两鬓苍苍十指黑。卖炭得钱何所营,身上衣裳口中食。可怜身上衣正单，心忧炭贱愿天寒。夜来城外一尺雪，晓驾炭车碾冰辙。牛困人饥日以高，市南门外泥中歇。 翩翩两骑(jì)来是谁,黄衣使者白衫儿。手把文书口称敕，回车叱牛牵向北。一车炭，千余斤，宫使驱将(jiāng)惜不得。半匹红绡一丈绫，系(jì)向牛头充炭直(值)。 13(木兰诗 《乐府诗集》 北朝民歌 唧唧复唧唧，木兰当户织。不闻机杼声，惟闻女叹息。 问女何所思，问女何所忆。女亦无所思，女亦无所忆。昨夜见军帖(tiě)，可汗大点兵，军书十二卷，卷卷有爷名。阿爷无大儿，木兰无长兄，愿为市鞍马，从此替爷征。 东市买骏马，西市买鞍鞯(jiān)，南市买辔头，北市买长鞭。旦辞爷娘去，暮宿黄河边，不闻爷娘唤女声，但闻黄河流水鸣溅溅(jiàn)。旦辞黄河去，暮至黑山头，不闻爷娘唤女声，但闻燕山胡骑鸣啾啾。 万里赴戎机，关山度若飞。朔气传金柝，寒光照铁衣。将军百战死，壮士十年归。 归来见天子，天子坐明堂。策勋十二转，赏赐百千强。可汗问所欲，木兰不用尚书郎;愿驰千里足，送儿还故乡。 爷娘闻女来，出郭相扶将(jiāng);阿姊闻妹来，当户理红妆;小弟闻姊来，磨刀霍霍向猪羊。开我东阁门，坐我西阁床，脱我战时袍，着我旧时裳，当窗理云鬓，对镜帖(贴)花黄。出门看火(伙)伴，火伴皆惊忙:同行十二年，不知木兰是女郎。 雄兔脚扑朔，雌兔眼迷离;双兔傍(bàng)地走，安能辨我是雄雌, 14.石钟山记 苏轼 《水经》云:“彭蠡之口有石钟山焉。”骊元以为下临深潭，微风鼓浪，水石相搏，声如洪钟。是说也，人常疑之。今以钟磬置水中，虽大风浪不能鸣也，而况石乎～至唐李渤始访其遗踪，得双石于潭上，扣而聆之，南声函胡，北音清越，枹(fú)止响腾，余韵徐歇。自以为得之矣。然是说也，余尤疑之。石之铿然有声者，所在皆是也，而此独以钟名，何哉, 元丰七年六月丁丑，余自齐安舟行适临汝，而长子迈将赴饶之德兴尉，送之至湖口，因得观所谓钟者。侍僧使小童扶斧，于乱石间择其一二扣之，硿硿(kōng)焉，余固笑而不信也。至莫(暮)夜月明，独与迈乘小舟，至绝壁下。大石侧立千尺，如猛兽奇鬼，森然欲搏人;而山上栖鹘(hú)，闻人声亦惊起，磔磔(zh?)云霄间;又有若老人咳且笑于山谷中者，或曰此鹳(guàn)鹤也。余方心动欲还，而大声发于水上，噌(zēng)吰(h?ng)如钟鼓不绝。舟人大恐。徐而察之，则山下皆石穴罅，不知其浅深，微波入焉，涵淡澎湃而此为此也。舟回至两山间，将入港口，有大石当中流，可坐百人，空中而多窍，与风水相吞吐，有窾(kuǎn)坎镗(tāng)鞳(tà)之声，与向之噌吰相应，如乐作焉。因笑谓迈曰:“汝识之乎,噌吰者，周景王之无射也，窾坎镗鞳者，魏庄子之歌钟也。古之人不余欺也～” 事不目见耳闻，而臆断其有无，可乎,骊元之所见闻，殆于余同，而言之不详;士大夫终不肯以小舟夜泊绝壁之下，故莫能知～而渔工水师虽知而不能言。 此世所以不传也。而陋者乃以斧斤考击而求之，自以为得其实。余是以记之，盖叹骊元之简，而笑李渤之陋也。 15(五人墓碑记 张溥(明) 字天如 《七录斋集》 五人者，盖当蓼(liǎo)洲周公之被逮(dài)，激于义而死焉者也。至于今，郡之贤士大夫请于当道，即除魏阉废祠之址以葬之;且立石于其墓之门，以旌(jīng)其所为。呜呼，亦盛矣哉～ 夫五人之死，去今之墓而葬焉，其为时止十有一月耳。夫十有一月之中，凡富贵之子，慷慨得志之徒，其疾病而死，死而湮没不足道者，亦已众矣;况草野之无闻者欤,独五人之皦皦(jiǎo)，何也,