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相转移法合成苯妥英钠

相转移法合成苯妥英钠－182－医药与保健相转移法合成苯妥英钠苏柏榕 1 崔健 1 邹桂华 2 （1、哈药集团制药总厂，黑龙江哈尔滨 150040 2、牡丹江医学院药学系，黑龙江牡丹江 157011）苯妥英钠（Phenytoin Sodium）化学名为 5,5- 二苯基 - 2,4- 咪唑烷二酮钠盐（5,5- Diphenyl - 2,4- imidazolidinedione Sodium），又名大伦丁钠（Dilantin Sodium），是二苯乙内酰脲的钠盐。苯妥英钠临床上用于抗...

－182－医药与保健相转移法合成苯妥英钠苏柏榕 1 崔健 1 邹桂华 2 （1、哈药集团制药总厂，黑龙江哈尔滨 150040 2、牡丹江医学院药学系，黑龙江牡丹江 157011）苯妥英钠（Phenytoin Sodium）化学名为 5,5- 二苯基 - 2,4- 咪唑烷二酮钠盐（5,5- Diphenyl - 2,4- imidazolidinedione Sodium），又名大伦丁钠（Dilantin Sodium），是二苯乙内酰脲的钠盐。苯妥英钠临床上用于抗癫痫大发作的首选药物，常用于抗癫痫、抗心律失常、抗三叉神经痛、抗轻度高血压 [1]。苯妥英钠原合成路线第一步以苯甲醛为原料，以剧毒的 NaCN或 KCN为催化剂，虽然产率高（收率可高达 90％以上）。但由于氰化物为剧毒物质，使用不便，既破坏环境，又影响健康；使用维生素 B1为催化剂，PEG- 6000作相转移催化剂，不仅没有毒性，而且反应条件温和、收率高。原合成路线第二步用浓 HNO3做氧化剂，腐蚀严重，反应时间又长，一般要 3- 4小时，若气温低，所需时间更长，而且还产生氮的有毒氧化物，操作不方便，又污染环境，“三废”处理量大；改用 FeCl3作氧化剂，无废气排放，操作方便、安全，产品收率高、质量好，操作方便安全。第三步按原方法进行。具体合成路线见图 1。 1 主要仪器和试剂苯甲醛（AR），沈阳市新西试剂厂； PEG- 6000 (CP)，广州化学试剂厂；FeCl3·6H2O （AR），沈阳市试剂五厂。R- 205旋转蒸发器，上海申胜生物技术有限公司；红外分光光度仪， Varian 800FT- IR；XT- 4双目显微熔点测定仪，北京泰克仪器有限公司。 2 合成过程 2.1 安息香(二苯乙醇酮)的制备[2] 在装有冷凝器、温度计、搅拌器的 100mL 三颈烧瓶中，加入 3g PEG- 6000，10mL 水， 30mL 95％乙醇，3.5g维生素 B1盐酸盐，冰浴冷却下搅拌。待固体反应物溶解后，加入预先冷却的 10%氢氧化钠水溶液 10mL，再加入 20mL新蒸馏的苯甲醛，搅拌下水浴加热，于 50℃下回流反应 80min，冷却，减压抽滤得浅黄色结晶，用冰 - 水两次洗涤结晶，干燥，得安息香（二苯乙醇酮）。称重，收率 73％，测熔点为 133～ 135℃。测 IR（KBr），cm-1：3 416（νO-H)；2926 （νCH)；1 220（δCH) 说明含有 CH 基团；1680 (νC=O)含 C=O双键；3 067（νAr-H) ；1 580 和 1 450(苯环骨架伸缩) ；700、750（γAr-H）是苯环的单取代。 2.2 二苯乙二酮的制备在装有冷凝器、搅拌器、温度计的 100mL 三颈烧瓶中，依次加入 18g FeCl3·6H2O、20mL 冰醋酸、8.5mL水。开动搅拌，加热至沸，待三氯化铁溶解后，加入二苯乙醇酮 3.7g，保持回流 50min。冷却，有黄色晶体析出，减压抽滤，粗品用 95％的乙醇重结晶，趁热过滤，冷却析出黄色结晶，抽滤，结晶自然风干得二苯乙二酮。称重，收率为 92％，测 mP为 94～ 95℃ 。 IR（KBr）， cm-1：3 067（νAr-H)；1 680 左右有两个峰说明是两个 (νC=O)； 1 580 和 1 450 (苯环骨架伸缩振动) ； 650、710 左右（γAr-H）是苯环的单取代。 2.3 苯妥英钠的制备向装有温度计、搅拌器、回流冷凝器的 100mL三颈烧瓶中，依次加入二苯乙二酮 2g、50％乙醇 10mL、尿素 1.14g及 20％的 NaOH 24mL。开动搅拌，水浴加热回流 120 min。冷至室温，倒入 74mL水中，搅拌后放置 15min,滤除黄色沉淀。滤液用 15％盐酸调至 pH=4～5，析出结晶，抽滤得苯妥英粗品。将苯妥英粗品悬浮于 4倍水中，水浴温热至 40℃，搅拌下滴加适量 20％的 NaOH至全溶，60℃以下用活性炭脱色，滤液放置室温后，用冷水冷却，用少量水洗涤，尽量抽干，真空干燥，称重，收率为 91％。IR（KBr），cm-1：3 309 （νO-H)；3100左右是（νNH)；3 059（νAr-H)；2 925 (νC-H)；1 690 (νC=O)；1600（νC=N）；1 577和 1 493(苯环骨架伸缩振动)；700、750（γAr-H）是苯环的单取代。 3 讨论 3.1 第一步安息香缩合，传统方法采用剧毒 NaCN作为催化剂，使用不当易造成危害；本法采用维生素 B1、PEG- 6000作为催化剂，没有毒性，反应条件温和，收率高；重现性好，成功率高，值得在实验教学中及化工合成中推广。 3.2 用 VB1催化，不仅没有毒性，而且反应条件温和、收率高。使用 VB1催化时，必须在碱液中进行,NaOH溶液浓度对反应收率影响较大。催化剂 VB1盐酸盐价格昂贵，放大生产后，如何回收和再利用，进一步降低产品成本，是需要研究和解决的问题。 3.3 第二步氧化反应，原反应路线用 HNO3 作为氧化剂，腐蚀设备，而且产生大量 NO2气体，污染环境，“三废”处理麻烦；本法采用 FeC13作为氧化剂，无废气排放，操作方便、安全，收率高。本法采用的方法避免了上述不足, 尤其改善了传统工业生产中用 HNO3氧化产生大量腐蚀性气体的不足。 4 结论本条路线通过 VB1 代替氰化物、 PEG- 6000 作为催化剂进行安息香缩合 , 用 FeCl3·6H2O 代替浓 HNO3作为氧化剂进行氧化反应, 及最后环和反应, 安全快速地制备了抗癫痫药物 - 苯妥英钠, 从而为苯妥英钠的制备提供了一个安全高速高效途径, 操作简单、收率高、污染低等优点的合成路线。也为癫痫疾病的临床治疗提供了安全可靠保障, 具有大批量生产, 工业推广的应用前景。参考文献 [1]田文君，袁进，张荣等. 苯妥英钠临床应用概述[J].海峡药学，2007，19（7）：74-76. [2]刘小玲.PEG-6000促进下合成安息香反应研究[J].广州化工，2006，34（1）：43-44. [3]兰州大学.复旦大学化学系有机化学教研室编.有机化学实验[M].北京：高等教育出版社， 2005：236-238. [4] 国家药典委员会编. 中华人民共和国药典. 2005 年版 .二部 [M].北京：化学工业出版社， 2005,1. 摘要：目的：研究苯妥英钠的合成工艺。方法：以苯甲醛为原料，PEG- 6000作催化剂，FeCl3氧化，然后缩合得苯妥英钠。结果：产物及中间体结构经 IR 确认，总收率 x%。结论：相转移法合成苯妥英钠具有试剂易得，操作方法简便，反应条件温和,成本较低,污染低等优点。关键词：苯妥英钠；相转移催化；合成 hp 高亮 hp 高亮

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