非无菌化学原料药工艺验证的关注点

Summary：工艺验证是为了证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证活动。有效的工艺验证对持续稳定的保证产品质量有非常重要贡献。

Keys：非无菌；原料药；工艺验证；关注点

1.不应跨过中试进入工艺验证

工艺验证一般分三个阶段，工艺设计、工艺验证、持续工艺验证。一个良好的原料药生产工艺需要经过小试、中试、大生产，并由实验技术人员的先期工艺设计开发，基于从开发和工艺放大过程中得到相关的实验数据来支撑后续的工艺放大，各个阶段前后衔接，相互促进，任务各不相同，研究的重点也有差异，制备的规模逐渐也由小变大。由于工艺验证是个周期比较长的工作，所以应该避免出现跨过中试，直接将小试的数据作为工艺验证的依据。这里应该充分考虑化学原料药生产工艺的的特殊性。比如放大效应，传热速度不同导致的降温或升温时间会延长。特别是实验室中用到的设备不管是材质、设备容积大小、试剂的级别等都和生产车间用到的设备和试剂都有着很大的差别，甚至一些反应的参数也会发生明显的差异，比如拌和速度不同而导致短时间难以使物质均匀，非均相反应混合效果差等。所以为了规避安全和质量上的风险，企业可根据对工艺的熟悉度和历史经验决定中试生产，以减少工艺放大失败的可能性。当然，在中试之后可以进行试生产或预验证，进一步确认工艺之后，再进行工艺验证。

2.应确认工艺验证前的准备工作

（1）应该对工艺验证前的工作进行确认并符合要求，比如厂房（洁净区和一般生产区等），设施（如水系统、空调系统、压缩空气、氮气系统等），设备确认（如反应釜、过滤器、离心机、粉碎机、干燥器、合器等），分析方法验证（如原料药、中间体和起始原料、微生物方法等）。

（2）所有负责本次验证的相关人员，要求应具备相应的资质、有专业背景和相关经历，理解并熟悉本 岗位职责 总经理岗位职责总经理安全岗位职责工厂保安人员的岗位职责工厂财务部岗位职责工程测量员岗位职责 ，经过 培训 焊锡培训资料ppt免费下载焊接培训教程 ppt 下载特设培训下载班长管理培训下载培训时间表下载 并考核合格。其目的是为了确保所有的生产操作人员在日常的工作过程中，能保证工作质量的同时，避免由于对工艺本身不够了解导致工艺验证的过程中出现问题，无论是造成安全事故或者是验证过程中导致器材出现损坏，进而产生的财务损失都是不必要的，造成整体的工作质量不断下降。为此，这就要求所有的工作人员提高专业素质是尤为重要的一部分，也是工艺验证之前最重要的准备工作之一。

（3）用于工艺验证批次生产的关键物料和主要物料应当由批准的合格供应商提供，供应商应经过相关审计并符合要求，确认所有相关的物料均已合格放行。确保所有的物料在使用的过程中，既不会对工艺验证带来负面影响，同时也可以提高物料在使用时的整体使用质量，避免出现由于物料本身存在问题而导致工艺质量无法得到提升的情况。要求所有的检验人员在完成本次检验后，对检验的内容进行分析，并且将检验的结果形成报告进行记录，能够在物料出现问题时，第一时间找到相应的负责人，对该问题进行解决，同时也可以避免在物料出现问题后，出现责任相互推脱这一现象，提高整体物料检验的效果。

（4）相关文件比如工艺规程、操作规程、清洗规程、设备运行规程、批生产记录、检测规程和记录，工艺验证 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 等应提前起草、审核、批准，并完成对相关人员的培训。

（5）确认所有关键的仪器仪 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 均应该经过校准并符合预期要求，包括压力表、温度计、压差计、pH计等；与检验相关的主要仪器应该经过确认或校准，包括高效液相，气相，红外分光光度计，紫外分光光度计，质谱等。

（6）确认相关分析方法已经完成开发，并已完成方法预验证或者分析方法验证。

3.明确非无菌化学原料药工艺验证要点

验证方案应当经过审核和批准。验证方案应当详述关键要素和可接受标准，并确定关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围。在非无菌化学原料药工艺验证中确认关键工艺参数包括物料配料比、物料浓度、滴加时间、反应温度、pH、压力、反应时间、反应速度、搅拌速率、加热或降温速度等。对于关键工艺参数及范围的确定，一般要由熟悉工艺的技术人员根据实验室小试的研制开发、中试批生产的数据及生产经验来确定。所有的关键工艺参数都必须验证。验证前应确认哪些是关键质量属性，根据关键质量属性进而评估出影响关键质量属性的关键工艺步骤，比如过滤、结晶、离心、干燥、粉碎、混合等。通过关键工艺步骤进而确定相应的关键工艺参数不是所有的工艺步骤都需要验证，验证前可以通过评估确认哪些是关键工艺步骤，比如过滤、结晶、离心、干燥、粉碎、混合等。还需要确认哪些是关键质量属性包括化学纯度、含量、性状、鉴别、熔程、酸碱度、水分、干燥失重等等。必要时应将返工工艺，物料的回收和套用工艺纳入到验证中。工艺验证往往还需要进行一些附加的研究，比如杂质（有机杂质、无机杂质、残留溶剂、基因毒性杂质、元素杂质等），微生物，粒度，晶型，堆密度，中间体和原料药的稳定性。产品的批量也是验证工作中必须考虑的，原料药工艺验证的批量尽可能和后期的商业化大生产的批量保存一致，避免后期的批量变更带来药品注册变更申报以及变更相关研究工作的成本。需特别注意，工艺验证应包含产品均一性的验证，同时可纳入中间体的均一性。必要时应对各步中间体的贮存条件和时间进行验证，进而确认中间体的存储，为后续商业化生产提供便利。

4.对工艺验证进行风险评估

药品生产质量 管理规范 兽药经营质量管理仓库管理管理规范大数据运维管理规范关节镜诊疗管理规范医院气体运行管理规范 中规定企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。原料药工艺验证风险评估包括三个步骤：①风险识别，主要是识别风险点，发现其风险的来源于哪里。②风险分析，分析各步骤或项目的风险大小，判定风险类型和风险控制中的关键控制点。③风险评价和控制根据风险评分表，对中、高风险制定相应控制策略。

在每一次开展工艺验证之前，都需要做好上述工作，避免在后续工作的过程中出现由于风险评估不充分而引发补充验证的情况。做好风险识别工作，对问题的解决以及风险的控制有着极为重要的影响，能确保风险管理效果得到改善，并且满足当前的风险控制需求。工艺验证时应对生产工艺进行风险评估，评估的常用工具有失败模式和影响分析（FMEA）；失败模式，影响和关键性分析（FMECA）；失败树分析（FTA）；危害分析和关键控制点（HACCP）；危害与可操作性分析（HAZOP）；鱼骨图等[5]。也可以多个工具联合使用，其中失败模式和影响分析（FMEA）；失败模式，影响和关键性分析（FMECA），鱼骨图是日常工作中用的比较多的。评估的方式可以按反应的过程分步骤评估，也可以按关键控制点评估，形式多种多样。企业可以选择合适的评估方式对工艺验证进行系统性的评估，找到潜在风险点，并制定合理的控制措施以减少验证失败的风险，充分用好风险评估工具可以在验证中起到事半功倍的作用。

5.记录验证中发生的偏差

在执行的过程中发生偏差是可以理解的，特别是在生产和检测分析阶段，由于化学原料药工艺的特殊性可能会产生某些重大偏差，而这些偏差往往会影响到生产的持续性，甚至可能中断生产。这时不能急于求成，应快速组织团队展开对发生的偏差进行调查分析，找出根本原因。偏差调查可以从人、机、料、法、环五个方面进行，必要时使用调查工具进行调查，例如：鱼刺图、5Why、5W1H等。对于重大偏差应进行风险评估，评估对本批次以及相关批次的影响，确保患者用药安全。针对根本原因以及相应的风险点，制定有效的纠正和预防措施，然后进行下步生产操作。对于生产或检验产生的重大偏差必须要找到根本原因，并及时记录发生过的偏差，为后续商业化生产提供相应的依据。尽管偏差调查会影响工艺验证的进度，但这也是原料药工艺验证的目的之一，切不可追求工艺验证速度而不进行根本原因的查找。

Reference

[1]高宇. 无菌原料药生产管理中无菌工艺验证的必要性及方法研究[J]. 科学与财富, 2020.

[2]赵娜, 石靖, 许真玉,等. 化学药品注射剂灭菌工艺研究及验证的基本考虑[J]. 中国新药杂志 2021年30卷16期, 1456-1459页, ISTIC PKU CSCD, 2021.

[3]杨森森, 李永丰, 魏俊卿,等. 化学药品注射剂灭菌工艺选择及工艺验证中注意事项[J]. 益寿宝典, 2020(28):1.

[4]吴耿锋, 金泉泉, 龚珊. 化学原料药的分析方法验证,转移与确认[J]. 化工设计通讯, 2020, 46(3):2.

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