包装材料_容器的变更研究思路

378 中国药事2008年第22卷第5期 包装 材料 关于××同志的政审材料调查表环保先进个人材料国家普通话测试材料农民专业合作社注销四查四问剖析材料 ／容器的变更研究思路 张 宁(国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京 100038) 摘要： 药品包装材料／容器变更主要分为变更直接接触药品的包装材料和客器，变更包装材料／容器的大 小、形状及厚度，变更包装系统中的附属物3种情况。变更中需遵循的根本原则是变更后包装材料／容器 对产品的保护作用不得降低、和产品之间不得发生不良相互作用以及在拟定的给药途径下是安全的。研究 中需要考虑的具体因素为不同给药途径、不同剂型／物理状态以及包装材料／容器的特定性能。 关键词： 包装材料；包装容器；变更 中图分类号：TB484文献标识码：A 文章编号：1002—7777(2008)05—0378—03 IdeasontheChangestothecontainer／packagingmaterialofpharmaceuticalproducts ZhangNing(SFDACenterofDrugEvaluation，Beijing100038) ABSTRACTChangestothecontainer／packagingmaterialofpharmaceuticalproductsaredividedinto threetypes：changestotheprimarypackagingmaterial，changestothesize，thicknessandshapeof container，changestotheinertwaddingordesiccant．Wheninclinedtochangecontainer，thebasicruleis newcontainercanprovidebetterprotection。willnotinteractwithpharmaceuticalproductsandmustbe safeunderspecificroute．Differentroutes，differentdosages，differentphysicalstatesandspecificfunction ofcontainershouldbeconsideredduringresearch． KEYWORDScontainer；packagingmaterialchanges 伴随着对产品特性了解的不断深入，为了进一 步满足市场需求，提高产品质量，降低生产成本， 上市后产品进行变更的补充申请申报量呈增加趋 势，其中变更包装材料／容器的补充申请占了相当 的比例。根据药审中心2006年3月～8月的申报 数据统计，包装材料／容器的变更占化药补充申请 的27％。 总结 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 包材变更的主要原因，可归纳为以下 几种情况：(1)根据国家的相关要求进行变更。如 由于安瓿装粉针生产线的废除，将安瓿装粉针修订 为西林瓶装；由于天然胶塞质量的不稳定，修订为 氯化丁基胶塞等。(2)改善贮存稳定性。(3)降低 包装成本。(4)提高运输的方便性。如将输液由玻 璃瓶改为多层共挤输液袋装。 针对以上变更原因。变更的类型可分为以下几 种情况：(1)变更直接接触药品的包装材料和容 器；(2)变更包装材料／容器的大小、形状以及厚 作者简介：张宁．硕士。主管药师。E～mail：zhangning(a9cde．org,cn 度；(3)变更包装系统中的附属物，如增加干燥 剂、药棉等。 结合近段时间对于包材变更的审评实践以及对 国外相关指导原则的学习。笔者对于包材变更的研 究思路提出如下思考，供大家讨论。 1总体思路 包装材料／容器变更需遵循的根本原则是[1。2]： (1)变更后包装材料／容器对产品的保护作用不得 降低，即与原包装材料／容器相比，变更后包材／容 器能提供更好或至少一致的保护作用。(2)变更后 包装材料和产品之间不得发生不良相互作用。(3) 变更后包装材料／容器在拟定的给药途径下是安全 的。 1．1保护作用 包装材料／容器的保护作用是指其能在有效期 内为产品提供足够的保护，尽量避免外界因素(如 光照、温度)对产品质量的影响。根据产品特点， 万方数据 中国药事2008年第22卷第5期 379 需考虑的因素有光照、氧气的接触、溶剂的挥发、 水蒸气的吸附以及微生物污染等。为了避光，可考 虑选择不透明、棕色包装容器；为了避免氧气以及 水蒸气的渗透，要考虑包装材料的可渗透性(如 LDPE瓶防止水分渗透能力相对较差)、封口系统 的密封性等。 1．2不良相互作用 药物和包装材料／容器之间不得发生不良相互 作用，即药物和包材／容器之间不发生相互作用； 或者即使发生了相互作用，对于包材／容器以及药 物本身引起的变化不至于引发安全性的担忧。不良 相互作用可能会有如下体现：由于被吸附或包装材 料中的渗出成份引发主药降解等导致主药／辅料的 含量下降；产生沉淀；由于玻璃中碱性离子的释放 等导致药液pH的改变；由于金属离子的影响等导 致药物变色；脆碎度的改变等。 1．3包材的安全性 包材的安全性是指所选用的包材应在已上市的 相同给药途径的产品中已有使用，比如用于外用软 膏的聚合物包装材料不能直接应用于眼用软膏，而 是要经过安全性的验证后方可使用。 基于以上考虑，开展包材／容器变更的研究， 首先要结合产品特点，对变更前后包材的相关特性 进行对比，分析变更的合理性。比如药物本身对水 份比较敏感，在水份存在的情况下易降解，则要重 点比较变更前后包装材料防止水份渗透的性能。其 次要结合变更目的以及药品特性，进行全面的稳定 性研究，注意比较同原包装条件下产品稳定性的差 别。如果在稳定性研究中发现一些异常改变，应引 起关注，分析异常改变产生的原因，考虑是否由于 包材和产品之间产生了相互作用而引起，必要时进 行相互作用研究。 为了更好的说明上述观点，列举一个变更实 例：某片剂，申请由聚丙烯铝塑(PP-铝箔)包装 变更为聚氯乙烯铝塑(PVC-铝箔)包装。从产品 特点分析，药物的主要降解途径是氧化降解，未发 现水解等降解途径，故选择包装材料主要应考虑其 防止氧气渗透的能力。将其拟变更前后包装材料的 相关特性进行对比，见表1。 表1 PVC-铝箔和pp-铝箔相关特性的比较 由表1可知，PVC-铝箔防止氧气渗透的能力 优于PP一铝箔。理论上分析，变更后包装材料能更 好地阻断外界氧气的侵入，可对产品提供更好的保 护作用，最终通过稳定性研究也确实证明了这一 点。 2具体考虑的因素 对于不同给药途径、不同剂型、不同物理状态 的产品，研究中的考虑重点也有所不同。 2．1不同给药途径 对于注射给药制剂、眼用制剂以及吸入制剂， 如产品质量不符合要求。会对人体造成较大损害， 并且此类制剂对于微生物限度要求较高，故以上制 剂包材的变更耍格外慎重。研究工作要全面。研究 中需要考虑变更后的包装材料是否能耐受原有的灭 菌条件，新的包装系统能否维持原有的无菌或微生 物特性。 比如某注射液，聚丙烯瓶装。原采用乙丙基橡 胶塞，拟修订为氯丁基橡胶塞。氯丁基胶塞已常规 使用于注射剂，变更研究中需要重点关注2个问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 ：一是变更后的胶塞是否仍能维持容器系统的密 封性，需要通过物理化学或微生物挑战的方法进行 密封性研究∞3；二是变更后的胶塞是否会同药液产 生相互作用，可以先通过提取试验进行预测．再进 一步通过新包装的稳定性研究来确证。为了保证药 液和胶塞的充分接触，考察用样品应采用倒置方 式，并与正立情况下的结果进行对比。又比如，某 注射液采用过度杀灭的灭菌条件，拟将包装容器由 玻璃瓶变更为共挤输液袋，研究中需重点验证的问 题是所选共挤输液袋能否耐受过度杀灭的灭菌条 件，在较高的温度下，包装材料和药液之间是否会 发生相互作用。 2．2不同剂型／物理状态 通常对于固体制剂而言，包装材料和药物发生 相互作用的可能性较小，故一般不需要考虑进行相 互作用的研究f4]。对于液体制剂或半固体制剂，尤 其是含有有机溶剂的制剂，产品和包材发生相互作 用的可能性比较大，需考虑进行相互作用的研究。 比如，塑料包装材料中通常含有抗氧剂、增塑剂、 催化剂、引发剂，如上成份与产品长期接触可能会 有迁移的可能，即从塑料包材中迁移至产品内。尤 其是对于液体制剂而言迁移的可能性较大，因而需 要考察是否存在迁移，具体的迁移成份、迁移量及 可能对安全性产生的影响。 万方数据 380 相互作用研究包括迁移试验和吸附试验。5|。迁 移试验主要是考证包材中的某些成份(比如塑料材 料中的增塑剂等)是否会转移至产品中，进而引起 产品质量的改变。吸附试验是考证包装材料对于产 品中的主药、防腐剂、抗氧剂、稳定剂等是否具有 吸附作用。进而影响到产品的含量以及稳定性。吸 附性可以通过在稳定性研究中测定以上成份的含量 变化来考察，迁移性可以通过提取试验进行预测。 根据FDA及EMEA等相关指导原则所述∞]，提取 试验可照如下方法开展：将一定量的包材(为了增 中国药事2008年第22卷第5期 加表面积。通常是切割成小块)，置于制剂所用的 溶媒系统中(也可选用更强的溶剂系统)，在较高 温度下(为了提高提取速率)。放置一定时间，分 析提取液中的成份。如果提取试验显示包材中的某 种成份有迁移至产品中的可能，则稳定性研究中需 设置相关考察项目．考察存拟定的贮藏条件下该成 份是否有渗出，以及具体的渗出量，分析可能产生 的影响。 具体研究中需要有机结合考虑以上2个因素， 见表2。 表2不同给药途径及不同剂型产品包材选择的考虑要素 极高 高 吸入气雾剂和吸入溶液；注射液和注射混悬 无菌粉末；注射用冻于粉；-V粉吸入剂。 液。 眼用溶液及混悬剂；透皮软膏及透皮贴剂； 鼻用溶液及鼻用喷雾剂。 低 外崩溶液及混悬剂；外用气雾剂；口服溶液 外用粉末；u服粉末。 口服片剂和胶囊。 2．3包装材料／容器的特定功能 如产品包装材料／容器具有防止儿童打开的特 性、具有定量给药的特性(如气雾剂、吸入剂中的 阀门系统)等，则变更后包装材料／容器应具有同 样特性，对此需进行相关验证。 3结语 开展包装材料／容器变更研究．首先需要明确 变更目的。其次要r解药物的自身特性以及拟变更 包装材料／容器的相关特性，在此基础上对变更可 能产生的影响进行分析，然后有针对性地 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 稳定 性研究并对研究结果进行综合分析-712]。 参考文献： 1-11 TGAAustralianRegulatoryGuidelinesforPrescriptionDrugs： CbangestoPharmaceuticalandQualityInformationofRegistered MedidnalProducts[EB／OL]．[2005-05—30]http：／／ w‰tga．gOV．au／pmedsr／arglmmpl2． [2]FDA．GuidanceforIndustryChangestoanAomoveaNDAor ANDA[EB／OL3．[2004—04—30]http：／／www．fdagov／ cder／guidance／3516fnl．htm． [3] 国家食品药品监督管理局．药品生产验证指南[M]．北京： 化学丁业出版社．2003：373． E43 EMEA．(为idelineonPlasticImmediatePackagingMaterials[zg／ 0I。]．[2005—05—19]http：／／www．僦europa．eu／pdfs／ hmnan／qwp／435903en． [5] FDA．Guidanceforindustry：ContainerClcsureSystemsfor PackagingHmnanDrugsandt3iologics[EWO_I。]．[1999-05- 303http：／／www．{dagov／eder／guidance／1714fnl．htm [6]国家药品躲督管理局．直接接触药品的包装材料和容器标准 汇编[G]．北京：2002：72． [73杨会英，张庆牛．贺瑞玲．等．直接接触药品的包装的管理 模式[J]．中国药事．2007．21(4)：221． [8] 赵霞．胡吕勤．金少鸿．对考察药用丁基胶塞与药物相容性 的思考与建议[J]．中国药事．2007，21(10)：810． E93 贺小桂．冷文会．浅淡加强对直接接触药品的包装材料和容 器的质量监控[J3．中困药事。2007，21(4)：222． Do]国家食晶监督管理局．关于颁布低密度聚乙烯输液瓶等14 项围家药包材标准(试行)的通知[Z]．国药监注[2002] 239号．2002． [11]中华人民共和国药品管理法[s]．中华人民共和国主席令第 45号．2001． [12]中华人民共和国药品管理法实施条例[s]．中华人民共和国 国务院令第360号。2002． 万方数据 包装材料/容器的变更研究思路 作者： 张宁， Zhang Ning 作者单位： 国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京,100038 刊名： 中国药事 英文刊名： CHINESE PHARMACEUTICAL AFFAIRS 年，卷(期)： 2008,22(5) 被引用次数： 1次 参考文献(12条) 1.TGA Australian Regulatory Guidelines for Prescription Drugs:Changesto Pharmaceutical and Quality Information of Registered Medicinal Products 2005 2.FDA Guidance for Industry Changestoan Approved NDA or ANDA 2004 3.国家食品药品监督管理局 药品生产验证指南 2003 4.EMEA Guide lineon Plastic Immediate Packaging Materials 2005 5.FDA Guidance for industry:Container Closure Systems for Packaging Human Drugsand Biologics 1999 6.国家药品监督管理局 直接接触药品的包装材料和容器标准汇编 2002 7.杨会英;张庆生;贺瑞玲 直接接触药品的包装的管理模式[期刊 论文 政研论文下载论文大学下载论文大学下载关于长拳的论文浙大论文封面下载 ]-中国药事 2007(04) 8.赵霞;胡昌勤;金少鸿 对考察药用丁基胶塞与药物相容性的思考与建议[期刊论文]-中国药事 2007(10) 9.贺小桂;冷文金 浅谈加强对直接接触药品的包装材料和容器的质量监控[期刊论文]-中国药事 2007(04) 10.国家食品监督管理局 关于颁布低密度聚乙烯输液瓶等14项国家药包材标准(试行)的通知 2002 11.中华人民共和国药品管理法 2001 12.中华人民共和国药品管理法实施条例 2002 引证文献(1条) 1.朱金宝.梁毅 ANDA申请中关于标签、包装等标识物问题的探讨[期刊论文]-中国药事 2009(9) 本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zhonggys200805010.aspx