三通道阻滞钙拮抗剂盐酸贝尼地平

·指南与实践·三通道阻滞钙拮抗剂盐酸贝尼地平李勇复旦大学附属华山医院，上海２０００４０通信作者：李勇，Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｙｏｎｇ６０６＠１２６．ｃｏｍ　　高血压是导致心血管疾病的主要病因，并且已成为一种常见的医疗和社会问题。在中国，高血压患者的患病率已达２７．９％，但治疗控制状况却令人担忧，仅３７．７％患者接受治疗，５．７％患者血压获得控制。因此，在我国迫切需要改善高血压的预防和治疗情况［１］。１９６９年，Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎ等报道了关于钙拮抗剂的首项研究，并证实了钙拮抗剂阻滞细胞外钙离子进入细胞内的作用。４０多年后的今天，钙拮抗剂已成为治疗心血管疾病（如高血压和心绞痛）最常用的药物之一［２］。钙拮抗剂降压作用起效迅速而强力，降压疗效和降压幅度相对较强，短期治疗一般能降低血压１０％～１５％；剂量与疗效呈正相关关系；疗效的个体差异性较小；与其他类型降压药物联合治疗能明显增强降压作用；钙拮抗剂较少有治疗禁忌证，对血脂、血糖等代谢无明显影响；长期控制血压的能力和服药依从性较好［３］。然而，多数仅作用于Ｌ型钙通道二氢吡啶类钙拮抗剂起效较快，容易激发短期反射性交感活性增强；扩张肾小球出球小动脉作用较弱，不能有效降低肾小球内压，因此有可能减弱降压治疗过程中对心脏和肾脏的保护作用［３］。近年来新型钙拮抗剂发展的一个重要方向是研制起效缓慢但长效的膜控型、全面阻滞多亚型钙通道以及对特定血管具有高度选择性的药物。本文对具有这３方面独特特性的长效钙拮抗剂盐酸贝尼地平（ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）的基础与临床研究进展进行阐述。１　盐酸贝尼地平的药代动力学和作用机制盐酸贝尼地平为长效二氢吡啶类钙拮抗剂，是治疗高血压和心绞痛的有效口服药物［３］。盐酸贝尼地平１９９１年在日本获批上市。与其他钙拮抗剂相似，盐酸贝尼地平同样具有阻滞钙通道的电生理作用。然而，区别于其他的钙拮抗剂，盐酸贝尼地平具有独特的生化特征：①对二氢吡啶结合位点（如在钙通道中的结合位点）与细胞膜具有高度亲和力，为膜控型分子长效钙拮抗剂；②全面阻断３种亚型钙通道（Ｌ／Ｎ／Ｔ），从而更有效保护肾脏；③具有高度的血管选择性，并可有效增加一氧化氮产物，保护心血管［２］。盐酸贝尼地平对二氢吡啶结合位点的Ｋｉ值为０．０８～０．１３ｎｍｏｌ／Ｌ，这表明盐酸贝尼地平较其他钙拮抗剂（如尼索地平、尼卡地平、尼群地平、维拉帕米和地尔硫卓）对二氢吡啶结合位点的亲和力更高。这种特征与盐酸贝尼地平对细胞膜的高度亲和力相关。通过烧瓶振荡法进行检测，盐酸贝尼地平的分配系数（ｌｏｇ　ＰＯＷ）为３．７９，若使用液相色谱法进行检测，其分配系数（ｌｏｇ　ＰＨＰＬＣ）为４．６１，这表明盐酸贝尼地平较硝苯地平和氨氯地平（ｌｏｇ　ＰＨＰＬＣ：２．２０和３．９５）具有更高的脂溶性［２］。由于盐酸贝尼地平对细胞膜的高度亲和力以及与二氢吡啶结合位点的缓慢结合、缓慢解离特性，具有独特的“Ｍｅｍｂｒａｎｅ　Ａｐ－ｐｒｏａｃｈ”作用［２］。因此，尽管盐酸贝尼地平的达峰浓度时间和血浆半衰期较短，但降压作用却可持续２４ｈ，其持续降压作用不依赖于血浆药物浓度。同时，由于盐酸贝尼地平的“Ｍｅｍｂｒａｎｅ　Ａｐｐｒｏａｃｈ”作用，其不良事件发生率更低，仅为４．７％［３］。盐酸贝尼地平另一个重要药理学特点是其全面阻断３种亚型钙通道的作用［２］。过去的几年中，研究表明钙通道可分为多种亚型（Ｌ、Ｎ、Ｐ／Ｑ、Ｒ和Ｔ），并且每种亚型钙通道具有不同的生化特征［２］。改善全球性肾脏病预后组织（ｋｉｄｎｅｙ　ｄｉｓｅａｓｅ：ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ　ｇｌｏｂａｌ　ｏｕｔ－ｃｏｍｅ，ＫＤＩＧＯ）血压工作组的研究已表明：Ｔ型钙通道位于肾小球的入球小动脉和出球小动脉，抑制Ｔ型钙通道可有效降低肾小球内压，进而抑制尿蛋白分泌［４］。盐酸贝尼地平除可阻滞Ｌ型钙通道外，还可进一步阻滞Ｔ型和Ｎ型钙通道，因此具有保护肾功能、潜在降低尿蛋白分泌的作用［２，５］。多项研究表明，传统的二氢吡啶类钙拮抗剂可通过阻滞分布在肾小球入球小动脉上的Ｌ型钙通道扩张入球小动脉，但对分布在出球小动脉上的Ｔ型钙通道没有阻滞作用，因此不能扩张出球小动脉。然而，Ｌ／Ｎ／Ｔ型三通道阻滞的盐酸贝尼地平能同等程度地扩张入球小动脉和出球小动脉，使肾小球内压降低［４］。在Ｈａｙａｓｈｉ等［５］的研究中，比较了多种钙拮抗剂对肾脏微血管的作用，研究确定了不同钙拮抗剂对肾脏微血管的不同作用，阻滞Ｌ型钙通道的钙拮抗剂主要扩张入球小动脉，而作用于Ｌ／Ｔ型或Ｎ型钙通道的钙拮抗剂除可有效扩张入球小动脉外，·４１·中华高血压杂志　２０１４年１月第２２卷第１期　Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，Ｊａｎｕａｒｙ　２０１４，Ｖｏｌ．２２Ｎｏ．１还可有效扩张出球小动脉。因此，主要作用于Ｌ型钙通道的钙拮抗剂（如氨氯地平和硝苯地平）并不能降低肾内压，而作用于Ｌ／Ｔ／Ｎ型钙通道的钙拮抗剂（如盐酸贝尼地平），则可有效降低肾内压［３］。Ｔｏｍｉｎｏ等［４］报道，在肾病综合征的大鼠中，盐酸贝尼地平可有效降低尿蛋白、血清肌酐、血压并增加内生肌酐清除率（ｅｎ－ｄｏｇｅｎｏｕｓ　ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ　ｃｌｅａｒａｎｃｅ　ｒａｔｅ，Ｃｃｒ），减少肾脏损害。因此，盐酸贝尼地平这种独特的不同于其他钙拮抗剂的Ｌ／Ｎ／Ｔ型三通道阻滞作用，可有效保护肾脏，显著改善高血压患者的肾功能预后，对高血压合并慢性肾脏病（ｃｈｒｏｎｉｃ　ｋｉｄｎｅｙ　ｄｉｓｅａｓｅ，ＣＫＤ）患者具有非常重要的意义。此外，有临床研究显示，具备Ｌ、Ｎ、Ｔ型三通道阻滞的盐酸贝尼地平还具有改善胰岛素敏感性和血管内皮功能的作用［３］。盐酸贝尼地平具有高度的血管选择性，盐酸贝尼地平的血管选择性指数（心肌／血管的ＩＣ５０）是硝苯地平的１４．４倍，是氨氯地平的１９倍［２］。在氯化钾诱发血管收缩的犬离体动脉实验中，盐酸贝尼地平对颅底动脉和大脑中动脉较对肠系膜动脉的舒张作用更强［３］。盐酸贝尼地平治疗脑供血不足或者有脑卒中史的高血压患者，可有效增加脑血流量１５％，对于脑血流量较低的部位改善尤为明显，从而有效改善了脑内血流量的分布［３］。在冠状动脉灌注压较低的情况下，盐酸贝尼地平仍能有效增加冠状动脉血流量，并改善心肌收缩力［３］。盐酸贝尼地平的这种高度血管选择性，与其药理机制密切相关，如盐酸贝尼地平的血管舒张和血管保护作用等［２］。２　盐酸贝尼地平保护肾功能２０１２ＫＤＩＧＯ指南指出：钙拮抗剂可有效降压，但由于阻滞Ｌ型钙通道的钙拮抗剂易发生水肿，并且会增加尿白蛋白的排泄，因此阻滞Ｌ型钙通道的钙拮抗剂用于合并ＣＫＤ的高血压患者中存在顾虑［６］。盐酸贝尼地平，区别于传统的仅阻滞Ｌ型钙通道的钙拮抗剂，具有独特的三通道阻滞作用，能同等程度扩张入球小动脉和出球小动脉，有效降低肾小球内压，在降低血压的同时较好地保护肾脏［４］。临床研究同样表明，盐酸贝尼地平用于高血压患者可显著改善肾功能预后，治疗伴ＣＫＤ的高血压患者可良好获益。Ｙａｍａｄａ等［７］回顾性分析了２８６例高血压患者联合服用血管紧张素受体拮抗剂（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｂｌｏｃｋｅｒ，ＡＲＢ）和３种不同钙拮抗剂的肾脏保护作用，随访４年后，结果显示服用盐酸贝尼地平组患者的血清肌酐水平上升明显低于硝苯地平和氨氯地平组。另一项研究交叉比较了盐酸贝尼地平与硝苯地平缓释片在原发性高血压伴微量白蛋白尿患者中对２４ｈ尿蛋白和Ｃｃｒ的改善情况，研究结果提示盐酸贝尼地平不增加尿蛋白，并可显著改善患者Ｃｃｒ［３］。９８例慢性肾小球肾炎患者血肌酐基线值为１９４．５μｍｏｌ／Ｌ（处在中等程度肾功能衰竭），使用盐酸贝尼地平进行治疗１年后，降压有效率为６８．７％，且血肌酐无显著改变（通常肾小球滤过率以每年５ｍＬ／ｍｉｎ的速度减退），８１％患者肾功能甚至获得改善［３］。一项在日本进行的前瞻性、随机、开放、对照研究中，１０４例接受ＡＲＢ治疗８周以上肾功能仍未见好转的高血压合并２～３期ＣＫＤ患者，随机接受８ｍｇ盐酸贝尼地平或１０ｍｇ氨氯地平治疗６月后，结果显示盐酸贝尼地平较氨氯地平可显著降低血醛固酮、尿白蛋白水平，肾功能保护作用明确［８］。２０１３年７月，《高血压研究杂志》（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）发表了有关高血压联合治疗预防心血管事件研究（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙ　ｏｆ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　ｔｏ　ｐｒｅｖｅｎｔ　ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｅｖｅｎｔｓ　ｔｒｉａｌ，ＣＯＰＥ）ＣＫＤ亚组分析的非常令人鼓舞的研究结果［９］。在ＣＯＰＥ研究纳入的３２９３例高血压患者中，８３４名（２５．３％）合并ＣＫＤ。对于这部分患者，肾功能水平更差，而血压基线值相对于非ＣＫＤ患者更高。经过盐酸贝尼地平联合 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 治疗后，ＣＫＤ组患者可获得与非ＣＫＤ组患者相似的血压达标率（６３．７％比６６．３％），心血管事件发生率为１３．８／１０００患者年。此外，对于估算的肾小球滤过率（ｅｓｔｉｍａｔｅｄ　ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ　ｒａｔｅ，ｅＧＦＲ）基线值＜６０ｍＬ／（ｍｉｎ·１．７３ｍ２）的ＣＫＤ患者来说，使用盐酸贝尼地平联合方案治疗１２月后，ｅＧＦＲ水平并未降低。总之，对于合并ＣＫＤ的高血压患者，盐酸贝尼地平联合方案同样安全有效，在有效降压的同时，预防心血管事件的发生并维持ｅＧＦＲ水平。３　盐酸贝尼地平持久平稳降压盐酸贝尼地平平稳降压、疗效持久且安全性和依从性良好，尤其适用于老年高血压患者。一项日本研究纳入≥６５岁的高血压患者３５４例，服用盐酸贝尼地平２年后，血压由（１７３±１３／９５±９）降至（１４２±９／８０±７）ｍｍ　Ｈｇ（１ｍｍ　Ｈｇ＝０．１３３ｋＰａ），心率无明显改变，单药治疗有效率达８０％，而心血管事件发生率仅为８．８‰，远低于其他钙拮抗剂，不良反应发生率仅２．３％［３］。另一项来自日本的前瞻性研究同样证实了盐酸贝尼地平用于老年患者的优异疗效和安全性，该研究纳入≥６５岁的老年高血压患者８８９７例，服用盐酸贝尼地平３年后，血压指标得到显著改善，血压由（１６４．８±１４．１／８８．２±１０．３）降至（１３７．０±１３．５／７５．６±９．５）ｍｍ　Ｈｇ，单药盐酸贝尼地平治疗３年后的血压达标率（血压＜１４０／９０ｍｍ　Ｈｇ）达５７．２％［１０］。氨氯地平更换为盐酸贝尼地平治疗的患者中，３年后血压·５１·中华高血压杂志　２０１４年１月第２２卷第１期　Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，Ｊａｎｕａｒｙ　２０１４，Ｖｏｌ．２２Ｎｏ．１由（１５８．９±１３．２／８４．０±１０．１）降至（１３７．４±１２．７／７６．６±９．５）ｍｍ　Ｈｇ；硝苯地平更换为盐酸贝尼地平治疗的患者中，３年后血压由（１５５．７±１２．７／８２．８±９．２）降至（１３８．９±１２．１／７６．３±９．２）ｍｍ　Ｈｇ；西尼地平更换为盐酸贝尼地平治疗的患者中，３年后血压由（１５６．０±１１．３／８２．３±９．３）降至（１４２．１±１３．８／７４．１±１０．３）ｍｍ　Ｈｇ。心血管事件的发生率仅为７．５４／１０００患者年。该研究的亚组分析显示，盐酸贝尼地平对年龄≥８５岁的高龄患者同样有效：目标收缩压＜１４０ｍｍ　Ｈｇ的患者，血压由（１６５±１４／８４±１０）降至（１３０±１１／７１±１０）ｍｍ　Ｈｇ；目标收缩压＜１５０ｍｍ　Ｈｇ的患者，血压由（１６９±１６／８６±１２）降至（１４３±１３／７５±１０）ｍｍ　Ｈｇ［１１］。对于中国老年患者，盐酸贝尼地平同样显示了优异的疗效和良好的耐受性，中国＞６０岁的轻中度高血压患者１６４例完成了１２周盐酸贝尼地平的治疗，收缩压下降（２１．５±１２．８）ｍｍ　Ｈｇ，舒张压下降（１０．６±８．０）ｍｍ　Ｈｇ，未出现严重不良事件［１２］。此外，盐酸贝尼地平还具有心脑保护作用。２０１０年发表于《循环杂志》（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）的荟萃分析共纳入１９９７例冠状动脉痉挛的心绞痛患者，分析单用或联用４种钙拮抗剂（盐酸贝尼地平、氨氯地平、硝苯地平和地尔硫卓）对患者无主要心血管事件生存率的影响。结果显示，盐酸贝尼地平组心血管事件发生率最低，预后显著优于其他组［１３］。２０１３年发表的ＣＯＰＥ研究［１４］再次肯定了盐酸贝尼地平联合其他降压药物的疗效以及对心血管的保护作用。该研究共纳入３２９３例既往接受盐酸贝尼地平４ｍｇ／ｄ治疗未获得血压靶标值（血压＜１４０／９０ｍｍ　Ｈｇ）的高血压患者，随机分组接受盐酸贝尼地平联合ＡＲＢ、盐酸贝尼地平联合β受体阻滞剂或盐酸贝尼地平联合噻嗪类利尿剂进行治疗。随访３．６１年后，三组方案的血压达标率分别是６４．１％、６６．９％和６６．０％，而心血管事件的发生率仅为３．７％、４．４％和２．９％。对于≥６５岁的老年患者，同样有效安全［１５］。此外，盐酸贝尼地平除强效降压外，还能显著增加患者脑血流量，有效减少脑卒中事件。总之，盐酸贝尼地平具有独特的三通道阻滞和“Ｍｅｍｂｒａｎｅ　Ａｐｐｒｏａｃｈ”作用，强效降压，平稳持久，有效保护心脑肾，有益于高血压合并冠状动脉性心脏病、高血压合并肾功能损害患者和老年高血压患者的降压治疗。今后需要进一步开展大规模的随机对照研究，以更为全面和深入了解盐酸贝尼地平作为新一代钙拮抗剂的疗效和安全性。参考文献［１］赵秀丽，陈捷，崔艳丽，等．中国１４省市高血压现状的流行病学研究［Ｊ］．中华医学杂志，２００６，８６（１６）：１１４８－１１５２．［２］Ｙａｏ　Ｋ，Ｎａｇａｓｈｉｍａ　Ｋ，Ｍｉｋｉ　Ｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ－ｉｃ，ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆ　ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，ａ　ｎｏｖｅｌ，ｌｏｎｇ－ａｃｔｉｎｇ　ｃａｌｃｉｕｍ　ｃｈａｎｎｅｌ　ｂｌｏｃｋｅｒ［Ｊ］．Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｓｃｉ，２００６，１００（４）：２４３－２６１．［３］张维忠．新型钙拮抗剂贝尼地平基础与临床研究进展［Ｊ］．高血压杂志，２００５，１３（４）：１９６－１９７．［４］Ｔｏｍｉｎｏ　Ｙ．Ｒｅｎｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｌ－／Ｔ－ｔｙｐｅ　ｃａｌｃｉｕｍ　ｃｈａｎ－ｎｅｌ　ｂｌｏｃｋｅｒ　ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ［Ｊ］．ＣｕｒｒＨｙｐｅｒｔｅｎｓ　Ｒｅｖ，２０１３，９（２）：１０８－１１４．［５］Ｈａｙａｓｈｉ　Ｋ，Ｗａｋｉｎｏ　Ｓ，Ｓｕｇａｎｏ　Ｎ，ｅｔ　ａｌ．Ｃａ２＋ｃｈａｎｎｅｌ　ｓｕｂｔｙｐｅｓａｎｄ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｋｉｄｎｅｙ［Ｊ］．Ｃｉｒｃ　Ｒｅｓ，２００７，１００（３）：３４２－３５３．［６］Ｔａｌｅｒ　ＳＪ，Ａｇａｒｗａｌ　Ｒ，Ｂａｋｒｉｓ　ＧＬ，ｅｔ　ａｌ．ＫＤＯＱＩ　ＵＳ　ｃｏｍｍｅｎｔａｒｙｏｎ　ｔｈｅ　２０１２ＫＤＩＧＯ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ　ｆｏｒ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆｂｌｏｏｄ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｉｎ　ＣＫＤ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｋｉｄｎｅｙ　Ｄｉｓ，２０１３，６２（２）：２０１－２１３．［７］Ｙａｍａｄａ　Ｈ，Ｓｕｇａ　Ｎ，Ｍａｅｄａ　Ｋ，ｅｔ　ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｔｈｅｒ－ａｐｙ　ｗｉｔｈ　ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　２ｔｙｐｅ　１ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｂｌｏｃｋｅｒｓ　ａｎｄ　ｃａｌｃｉｕｍ　ｃｈａｎ－ｎｅｌ　ｂｌｏｃｋｅｒｓ　ｏｎ　ｒｅｎａｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ／ａ　ｒｅｔｒｏｓｐｅｃ－ｔｉｖｅ，"ｒｅａｌ－ｗｏｒｌｄ"ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，２０１０，６０（２）：６４－７０．［８］Ａｂｅ　Ｍ，Ｏｋａｄａ　Ｋ，Ｍａｒｕｙａｍａ　Ｎ，ｅｔ　ａｌ．Ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ　ｒｅｄｕｃｅｓ　ａｌｂｕｍｉ－ｎｕｒｉａ　ａｎｄ　ｐｌａｓｍａ　ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ　ｉｎ　ｍｉｌｄ－ｔｏ－ｍｏｄｅｒａｔｅ　ｓｔａｇｅ　ｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｗｉｔｈ　ａｌｂｕｍｉｎｕｒｉａ［Ｊ］．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ　Ｒｅｓ，２０１１，３４（２）：２６８－２７３．［９］Ｒａｋｕｇｉ　Ｈ，Ｏｇｉｈａｒａ　Ｔ，Ｕｍｅｍｏｔｏ　Ｓ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｔｈｅｒａｐｙｆｏｒ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ＣＫＤ：ａ　ｓｕｂａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃｏｍｂｉ－ｎａｔｉｏｎ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｏｆ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　ｔｏ　ｐｒｅｖｅｎｔ　ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｖｅｎｔｓ　ｔｒｉ－ａｌ［Ｊ］．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ　Ｒｅｓ，２０１３，３６（１１）：９４７－９５８．［１０］Ｓａｉｔｏ　Ｉ，Ｓｕｚｕｋｉ　Ｈ，Ｋａｇｅｙａｍａ　Ｓ，ｅｔ　ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｎ　ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｖｅｎｔｓ　ｉｎ　ｅｌｄｅｒｌｙ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｐａｔｉｅｎｔｓ：Ｊａｐａｎ＇ｓ　ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｏｎ　ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｉｎｔｈｅ　ｅｌｄｅｒｌｙ（Ｊ－ＢＲＡＶＥ）［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｅｘｐ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，２０１１，３３（２）：１３３－１４０．［１１］Ｓａｉｔｏ　Ｉ，Ｓｕｚｕｋｉ　Ｈ，Ｋａｇｅｙａｍａ　Ｓ，ｅｔ　ａｌ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　８５ｙｅａｒｓ　ｏｆ　ａｇｅ　ｏｒ　ｏｌｄｅｒ：ａ　Ｊ－ＢＲＡＶＥ　ｓｕｂｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＣｌｉｎＥｘｐ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，２０１１，３３（５）：２７５－２８０．［１２］Ｗａｎｇ　ＨＹ，Ｗａｎｇ　ＣＦ，Ｐａｎ　ＺＨ，ｅｔ　ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ　ａｎｄ　ｓａｆｅｙ　ｏｆ　ｂｅｎｉ－ｄｉｐｉｎｅ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｏｆ　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　ｉｎ　ｅｌｄｅｒｌｙ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，２００８，５８（１０）：５０５－５０９．［１３］Ｎｉｓｈｉｇａｋｉ　Ｋ，Ｉｎｏｕｅ　Ｙ，Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ　Ｙ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆｃａｌｃｉｕｍ　ｃｈａｎｎｅｌ　ｂｌｏｃｋｅｒｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｖａｓｏｓｐａｓｔｉｃ　ａｎｇｉｎａ：ａ　ｍｅ－ｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｉｒｃ　Ｊ，２０１０，７４（９）：１９４３－１９５０．［１４］Ｍａｔｓｕｚａｋｉ　Ｍ，Ｏｇｉｈａｒａ　Ｔ，Ｕｍｅｍｏｔｏ　Ｓ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃａｒｄｉ－ｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｖｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｃａｌｃｉｕｍ　ｃｈａｎｎｅｌ　ｂｌｏｃｋｅｒ－ｂａｓｅｄ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｉｅｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ａ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｊ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，２０１１，２９（８）：１６４９－１６５９．［１５］Ｏｇｉｈａｒａ　Ｔ，Ｍａｔｓｕｚａｋｉ　Ｍ，Ｕｍｅｍｏｔｏ　Ｓ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｔｈｅｒａ－ｐｙ　ｆｏｒ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｅｌｄｅｒｌｙ：ａ　ｓｕｂ－ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃｏｍｂｉｎａ－ｔｉｏｎ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｏｆ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　ｔｏ　ｐｒｅｖｅｎｔ　ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｖｅｎｔｓ（ＣＯＰＥ）ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ　Ｒｅｓ，２０１２，３５（４）：４４１－４４８．收稿日期：２０１３－１１－２９　　责任编辑：陈小明·６１·中华高血压杂志　２０１４年１月第２２卷第１期　Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，Ｊａｎｕａｒｙ　２０１４，Ｖｏｌ．２２Ｎｏ．１