前列腺癌的药物治疗

目录1流行病学................................................................................................11.1发病原因.....................................................................................21.1.1绝对危险因素...................................................................31.1.2相对危险因素...................................................................41.2前列腺癌的类型..........................................................................51.2.1前列腺偶发癌...................................................................51.2.2前列腺潜伏癌...................................................................51.2.3前列腺隐匿癌...................................................................51.2.4前列腺临床癌...................................................................52前列腺癌的诊断....................................................................................62.1前列腺癌的症状..........................................................................62.2前列腺癌的诊断..........................................................................62.2.1直肠指检...........................................................................62.2.2前列腺特异性抗原检查...................................................62.2.3经直肠超声检查...............................................................92.2.4前列腺穿刺活检...............................................................92.2.5前列腺癌的其他影像学检查.........................................102.2.6病理分级.........................................................................112.3前列腺癌分期...........................................................................123前列腺癌的治疗..................................................................................133.1主动监测...................................................................................133.2前列腺癌根治手术治疗............................................................133.2.1适应症............................................................................133.2.2手术禁忌症.....................................................................143.3前列腺癌外放射治疗................................................................143.4前列腺癌近距离照射治疗........................................................153.5试验性前列腺癌局部治疗........................................................163.5.1前列腺癌的冷冻治疗......................................................163.5.2前列腺癌的高能聚焦超声.............................................173.5.3组织内肿瘤射频消融.....................................................173.6前列腺癌的内分泌治疗............................................................173.6.1适应症............................................................................183.6.2去势治疗.........................................................................193.6.3单一抗雄激素治疗.........................................................203.6.4最大限度雄激素阻断.....................................................213.6.5根治术前新辅助内分泌治疗.........................................213.6.6间歇内分泌治疗.............................................................213.6.7前列腺癌的辅助内分泌治疗.........................................224前列腺癌的药物治疗..........................................................................224.1化学治疗抗肿瘤药物................................................................224.1.1适应症............................................................................234.1.2前列腺癌的一线化疗.....................................................234.1.3化疗剂量的选择.............................................................254.1.4其他化疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 .................................................................254.1.5多西他赛化疗失败后的治疗选择.................................264.2内分泌药物治疗........................................................................284.2.1黄体生成素释放激素类似物.........................................294.2.2雌激素............................................................................324.2.3抗雄激素药物.................................................................334.2.4雄激素生物合成抑制剂.................................................394.2.5抗雄激素药物耐药机制研究.........................................405前列腺癌骨相关事件的治疗...............................................................455.1临床表现...................................................................................465.2前列腺癌骨转移的分型............................................................465.2.1激素依赖型的治疗.........................................................465.2.2激素难治性（去势抵抗）的治疗.................................475.3前列腺癌骨转移的治疗药物....................................................4711流行病学前列腺癌（Postatecancer）是指发生在前列腺组织中的恶性肿瘤，是前列腺腺泡细胞异常无序生长的结果。前列腺癌的发病率具有明显的地理和种族差异。澳大利亚/新西兰、加勒比海、斯堪的纳维亚地区最高，亚洲及北非地区较低。在世界范围内，前列腺癌发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二。在美国前列腺癌的发病率已经超过肺癌，成为第一位危害男性健康的肿瘤。据美国癌症协会估计，美国2013年前列腺癌发病患者数将达到238590人，占男性中所有恶性肿瘤的28%。在欧洲，2008年的新发前列腺癌病例大约有382000人，2008年造成约90000余名患者死亡。在亚洲，其发病率低于西方国家，但近年来呈迅速上升趋势，且增长比欧美发达国家更为迅速。来自全国肿瘤防治研究办公室/全国肿瘤登记中心收集全国30个登记处的数据显示，1988～1992年的前列腺癌的发病率为1.96/10万人口，1993～1997年为3.09/10万人口，1998～2002年为4.36/10万人口。根据国家癌症中心的数据，2008年起前列腺癌成为泌尿系统中发病最高的肿瘤，2009年我国肿瘤登记地区前列腺癌发病率为9.92/10万，列男性肿瘤发病率的第6位。死亡率达到4.19/10万，在所有男性恶性肿瘤中排第9位。值得注意的是我国前2列腺癌发病率在城乡之间存在较大的差异，特别是大城市的发病率更高。2008年、2009年城市人口和农村人口前列腺癌发病率之比分别为3.7：1和4.4：1，而2009年北京、上海、广州的前列腺癌发病率更是分别达到了19.30/10万、32.23/10万和17.57/10万。1.1发病原因前列腺癌的确切病因至今尚未明确，可能与基因的改变相关。如雄激素受体相关基因改变会导致前列腺癌的患病风险增高。基因改变越多，患前列腺癌的风险越大。已经被确认的包括年龄、种族和遗传性。前列腺癌的发病风险与单核苷酸多态性（SNP）相关。通过全基因组关联研究（GWAS）现在已发现50余个与前列腺癌风险相关的SNP，并且这一数量将随着基因测序技术的普及而进一步增加。针对中国人群前列腺癌进行的全基因组关联研究发现9q31.2(rs817826)和19q13.4(rs103294)两个SNP与中国人前列腺癌相关，证实了中国人群与欧美人群前列腺癌遗传易感性的差异。在少数情况下，前列腺癌可能具有遗传性。外源性因素会影响从潜伏型前列腺癌到临床型前列腺癌的进程。这些因素的确定仍在讨论中，但高动物脂肪饮食是一个重要危险因素。其他危险因素包括维生素E、硒、木脂素类、异黄酮的摄入不足等。31.1.1绝对危险因素年龄：年龄是前列腺癌的主要危险因素。前列腺癌患者主要为老年男性。新诊断患者中位年龄为72岁。高峰年龄为75～79岁。在我国小于60岁的男性前列腺癌发病率较低，超过60岁发病率明显增长。在美国，大于70%的前列腺癌患者年龄都超过65岁，50岁以下的患者很少见，但是在大于50岁的患者中，发病率和死亡率呈指数增长。家族史：当家族中有直系男性亲属患前列腺癌时，该家族中男性发病率明显增高。如果一个一级亲属（父亲或兄弟）患前列腺癌，其本人患前列腺癌的危险性会增加1倍以上，如果有2个或2个以上一级亲属患前列腺癌，相对危险性会增加5～11倍。有前列腺癌阳性家族史的患者比那些无家族史患者的确诊年龄大约早6～7年。前列腺癌患者群中一部分亚人群（大约9%）为真正的遗传性前列腺癌，指的是3个或3个以上的亲属患病或至少2个为早期发病（55岁以前）。人种：前列腺癌在非洲裔美国人（美国黑种人）中的发病率最高，其次是西班牙人和美国白种人，而非洲黑种人前列腺癌的发病率是世界范围内最低的。居住在美国的亚裔，男性前列腺癌的发病率低于白种人，但明显高于亚洲的本土男性。虽然前列腺癌在黄种人中的发病率还未达到欧美国家4的水平，但无论是中国大陆、台湾、香港，还是日本、韩国、新加坡，前列腺癌的发病率都呈现逐年升高的趋势。前列腺内出现细胞异常的病理改变：患有前列腺高级别上皮内瘤变的男性，其前列腺癌的发病率明显升高。高级别上皮内瘤变是一种癌前病变，它在显微镜下呈现出细胞生长形态的异常，虽并不属于癌，但往往提示前列腺癌的存在，只是尚未检测出。1.1.2相对危险因素饮食：一些研究显示，经常食用含有高动物脂肪食物的男性也是前列腺癌的易发人群，因为这些食物中含有较多的饱和脂肪酸。从32个国家的研究结果发现，前列腺癌死亡率与总脂肪摄入量有关。而平时饮食中富含蔬菜和水果的人患病概率较低。番茄中的番茄红素是很强的抗氧化剂，是前列腺癌潜在的保护因素。在前列腺癌低发的亚洲地区，绿茶的饮用量相对较高，绿茶可能成为前列腺癌的保护因子。雄激素水平：体内雄激素水平高也是前列腺癌的可能诱因之一。前列腺发生于泌尿生殖窦上皮,是雄激素依赖的器官。前列腺组织中雄激素受体(androgenreceptor，AR)与雄激素结合后发挥着转录因子的作用，调控大量下游基因的表达，雄激素及其受体在前列腺的发生、生长、分化和功能的5维持上起着重要的作用。有临床试验表明，给予前列腺癌病人外源性雄激素会导致患者的病情加重，相反，若通过切除睾丸，降低患者体内的雄激素水平则会使病情缓解。1.2前列腺癌的类型1.2.1前列腺偶发癌前列腺偶发癌以良性前列腺增生为主要症状，在切除增生的前列腺组织中，组织学检查发现前列腺癌。其组织学表现为分化较好的腺癌，以管状腺癌和筛网状腺癌为主，少数为低分化腺癌，在国外前列腺偶发癌的发病率为10%～30%，国内发病率有报道为5%左右。1.2.2前列腺潜伏癌有研究报道前列腺潜伏癌的发病率为34%。统计学研究表明，前列腺潜伏癌的发病可能与环境及遗传因素有关。1.2.3前列腺隐匿癌前列腺隐匿癌患者无前列腺疾病的症状体征，但在淋巴结活检或骨穿的标本病理学证实为前列腺癌，并可再经过前列腺穿刺活检得到进一步证实。这类患者血清前列腺特异抗原（PSA）和前列腺酸性磷酸酶水平增高。活检组织做PSA或PAP免疫组化染色均为阳性。1.2.4前列腺临床癌临床检查诊断为前列腺癌，并可经过活检证实，也可通过患者血清PSA和PAP增高来协助诊断。多数患者肛门指诊可摸到前列腺结节，超声检查提示前6列腺结节外形不规整，回声不均匀且回声偏低。2前列腺癌的诊断2.1前列腺癌的症状早期前列腺癌通常没有症状，但肿瘤阻塞尿道或侵犯膀胱颈时，则会发生下尿路症状，严重者可能出现急性尿潴留、血尿、尿失禁。骨转移时会引起骨骼疼痛、病理性骨折、贫血、脊髓压迫等症状，甚至导致下肢瘫痪。2.2前列腺癌的诊断直肠指检联合PSA检查是目前公认的早期疑似前列腺癌最佳方法。临床上通过前列腺系统性穿刺活检取得组织病理学诊断方能得以确诊。少数患者是在前列腺增生手术后病理中偶然发现前列腺癌。以下是推荐的前列腺癌诊断方法。2.2.1直肠指检大多数前列腺癌起源于前列腺的外周带，直肠指检（digitalrectalexamination,DRE）对前列腺癌的早期诊断和分期都有重要价值。考虑到DRE可能影响PSA值，应在抽血检查PSA后进行DRE。2.2.2前列腺特异性抗原检查前列腺特异性抗原（prostate-specificantigen,PSA）检查作为单一检测指标与DRE、经直肠前列腺超声比较，具有更高的前列腺癌诊断预测率。7PSA检查时机：美国泌尿外科协会（AUA）和美国临床肿瘤协会（ASCO）建议50岁以上男性每年应接受例行DRE和PSA检查。对于有前列腺癌家族史的男性人群，应该从45岁开始进行每年1次的检查。国内专家共识是对50岁以上有下尿路症状的男性常规进行PSA和DRE检查，对于有前列腺癌家族史的男性人群，应该从45岁开始定期检查。对于DRE异常，影像学异常或有临床征象（如骨痛、骨折等）的男性应进行PSA检查。有些因素会影响到血清PSA的水平，有报道称直肠或尿道内检查可导致血清PSA的升高，因此PSA检查应在射精24小时后，膀胱镜检查，导尿等操作后48小时，前列腺的直肠指诊后1周，前列腺穿刺后1个月进行。PSA检查时应无急性前列腺炎、尿潴留等疾病。PSA结果的判定：目前国内外比较一致的观点是血清总PSA（tPSA）＞4ng/ml为异常。对初次PSA异常者建议复查。当tPSA介于4～10ng/ml时，发生前列腺癌的可能性大约25%左右（欧美国家资料），中国人前列腺癌发病率低，国内一组数据显示血清tPSA介于4～10ng/ml的前列腺穿刺阳性率为15.9%。血清tPSA受年龄和前列腺大小等因素有关。游离PSA（freePSA,fPSA）:fPSA和tPSA作为常规8同时进行检测。多数研究表明fPSA是提高tPSA水平处于灰区的前列腺癌检出率的有效方法。当血清tPSA介于4～10ng/ml时，fPSA水平与列腺癌的发生率呈负相关。研究表明如患者tPSA在上述范围内，f/tPSA＜0.1，则该患者发生前列腺癌的可能性高达56%；相反，fPSA/tPSA＞0.25，发生前列腺癌的可能性只有8%。fPSA/tPSA＞0.16时前列腺穿刺阳性率为11.6%，f/tPSA＜0.16时前列腺穿刺阳性率为17.4%。因此，国内推荐f/tPSA＞0.16为正常参考值（或临界值）。PSA密度（PSAdensity,PSAD）即血清总PSA值与前列腺体积的比值。前列腺体积是经直肠超声测定计算得出，PSAD正常值＜0.15。PSAD有助于区分前列腺增生症和前列腺癌造成的PSA升高。当患者PSA在正常值高限或轻度增高时，用PSAD可指导医师决定是否进行活检或随访。PSA速率（PSAvelocity,PSAV）：即连续观察血清PSA水平的变化，前列腺癌的PSAV显著高于前列腺增生和正常人。其正常值为＜0.75ng/ml/年。如果PSAV＞0.75ng/ml/年，应怀疑前列腺癌的可能。PSAV比较适用于PSA值较低的年轻患者。在2年内至少检测3次PSA：PSAV，计算公式：[(PSA2-PSA1)+(PSA3-PSA2)]/2。92.2.3经直肠超声检查经直肠超声检查（transrectalultrasonography,TRUS）典型的前列腺癌的征象是在外周带的低回声结节，而且通过超声可以初步判断肿瘤的体积大小。但TURS对前列腺癌诊断特异性较低，发现一个前列腺低回声病灶要与正常前列腺、BPH、PIN、急性或慢性前列腺炎、前列腺梗死等鉴别。而且很多前列腺肿瘤表现为等回声，在超声上不能发现。2.2.4前列腺穿刺活检前列腺系统性穿刺活检是诊断前列腺癌最可靠的检查。因此，推荐经直肠B超引导下的前列腺系统穿刺。前列腺穿刺是一种有创的检查方法，为了提高诊断率，减少合并症建议使用冠状、矢状面实时双画面成像的B超设备，使用带有双穿刺通道的探头。前列腺穿刺时机：前列腺穿刺出血可能影响影像学分析临床分期，因此，前列腺活检应在MRI之后进行。前列腺穿刺指征：①直肠指检发现结节，任何PSA值。②B超发现前列腺低回声结节或MRI发现异常信号，任何PSA值。③PSA＞10ng/ml,任何f/tPSA和PSAD值。④PSA4～10ng/ml，f/tPSA值异常或PSAD值异常。前列腺穿刺针数：系统穿刺活检得到多数医师认可。研究结果表明，10针以上穿刺的诊断阳性率明显高于10针以10下，并不明显增加并发症。有人建议根据PSA水平和病人具体情况采取不同穿刺针数的个体化方案可提高阳性率。2.2.5前列腺癌的其他影像学检查计算机断层（CT）检查：CT对早期前列腺癌诊断的敏感性低于磁共振（MRI），前列腺癌患者进行CT检查的目的主要是协助临床医师进行肿瘤的临床分期。对肿瘤临近组织和器官的侵犯及盆腔内转移性淋巴结肿大，CT的诊断敏感性与MRI相似。磁共振（MRI/MRS）扫描：MRI检查可显示前列腺包膜的完整性、是否侵犯前列腺周围组织和器官，MRI还可显示盆腔淋巴结受侵犯的情况及骨转移的病灶。在临床分期上有较重要的作用。磁共振波谱学检查（MRS）是根据前列腺癌组织中枸橼酸盐、胆碱和肌酐的代谢与前列腺增生和正常组织中的差异呈现不同的波谱线，在前列腺癌的诊断中有一定价值。MRI检查在鉴别前列腺癌与伴有钙化的前列腺炎、较大的前列腺增生、前列腺瘢痕、结核等病变时常无法明确诊断。因此影像学检查TURS、CT、MRI等在前列腺癌的诊断方面都存在局限性，最终明确诊断还需要前列腺活检取得组织学诊断。全身核素骨显像检查（ECT）：前列腺癌的最常见远处转11移部位是骨骼。ECT可比常规X片提前3～6个月发现骨转移灶，敏感性较高但特异性较差。一旦前列腺癌诊断成立，建议进行全身核素骨显像检查（特别是PSA＞20，GS评分＞7的病例），有助于判断前列腺癌准确的临床分期。2.2.6病理分级在前列腺癌病理分级方面，推荐使用Gleason评分系统。前列腺癌组织分为主要分级区和次要分级区，每区的Gleason分值为1～5，Gleason评分是把主要分级区和次要分级区的Gleason分值相加，形成癌组织分级常数。分级 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ：Gleason1：癌肿极为罕见。其边界清楚，膨胀型生长，几乎不侵犯基质，癌腺细胞很简单，多为圆形，中度大小，紧密排列在一起，其胞质和良性上皮细胞质极为相近。Gleason2：癌肿很少见。多发生在前列腺移行区，癌肿边界不很清楚，癌腺泡被基质分开，呈简单圆形，大小可不同，可不规则，疏松排列在一起。Gleason3：癌肿最常见。多发生在前列腺外周区，最重要的特征是浸润性生长，癌腺泡大小不一，形状各异，核仁大而红，胞质多呈碱性染色。Gleason4：癌肿分化差，浸润性生长，癌腺泡不规则融12合在一起，形成微小乳头状或筛状，核仁大而红，胞质可为碱性或灰色反应。Gleason5：癌肿分化极差，边界可为规则圆形或不规则状，伴有浸润性生长，生长形式为片状单一细胞型或者粉刺状癌型，伴有坏死，癌细胞核大，核仁大而红，胞质染色可有变化。2.3前列腺癌分期前列腺癌分期可以指导选择疗法和评价预后。通过DRE、CT、MRI、骨扫描以及淋巴结切除来明确分期，PSA可以协助分期。推荐2002年AJCC的TNM分期系统。1)T分期表示原发肿瘤的局部情况，主要通过DRE、MRI和前列腺穿刺阳性活检数目和部位来确定，肿瘤病理分级和PSA可协助分期。2)N分期表示淋巴结情况，只有通过淋巴结切除才能准确的了解淋巴结的转移情况。CT、MRI和B超可协助N分期。N分期对准备采用治愈性疗法的患者是重要的。3)M分期主要针对骨转移，全身核素骨显像，MRI、X光检查是主要的检查方法。一旦前列腺癌诊断确立，建议进行全身核素骨显像检查。如果核素骨显像发现可疑病灶又不能明确诊断者，可选择MRI等检查明确诊断。133前列腺癌的治疗3.1主动监测主动监测是指主动监测前列腺癌的进程，在出现肿瘤进展或临床症状明显时给予治疗。选择主动监测的患者必须充分知情，了解并接受肿瘤局部进展和转移的危险，并接受密切的随访。对于主动监测的病人，每3～6个月复查PSA和DRE，必要时缩短复诊间隔时间和进行影像学检查以及重复前列腺活检。对于DRE、PSA、影像学以及前列腺活检病理证实疾病进展的患者可考虑转为其他治疗。3.2前列腺癌根治手术治疗根治性前列腺切除术是治愈局限性前列腺癌最有效的方法之一，近年已尝试治疗进展性前列腺癌。主要术式有传统的开放性经会阴、经耻骨后前列腺根治性切除术及近年发展的腹腔镜前列腺根治术和机器人辅助腹腔镜前列腺根治术。3.2.1适应症危险因素等级：①低危（临床分期T1-T2a、Gleason评分2～6、PSA＜10）和中危（临床分期T2b-T2c或Gleason评分7或PSA10～20）的局限性前列腺癌患者，推荐根治术；不推荐行短疗程（3个月）新辅助内分泌治疗。②小体积的高危（临床分期T3a或Gleason评分≥8或PSA＞20）局限性14前列腺癌患者，可有选择地进行根治术；PSA＞20或Gleason评分≥8的患者术后可给予其他辅助治疗。③极高危的前列腺癌患者（临床分期T3b-T4或任何T，N1），严格筛选后可行根治术并需辅以综合治疗。预期寿命：预期寿命≥10年。健康状况：前列腺癌患者多为高龄男性，手术并发症的发生与身体状况密切相关。因此，只有身体状况良好，没有严重心肺疾病的患者适合根治术。3.2.2手术禁忌症⑴患有显著增加手术危险性的疾病，如严重的心血管疾病、肺功能不良等。⑵患有严重出血倾向或血液凝固性疾病。⑶已有远处淋巴结转移（术前经过影像学或淋巴活检诊断）或骨转移。⑷预期寿命不足10年。3.3前列腺癌外放射治疗前列腺外放射治疗（EBRT）是前列腺癌患者最重要的治疗方法之一，具有疗效好，适应症广，并发症少等优点，适用各期前列腺癌患者。外放射治疗根据治疗目的不同可分为三大类：1）根治性放射治疗：适用于局限性前列腺癌患者15（T1-2N0M0），是其最重要的治疗手段之一；2）辅助性放射治疗：主要适用于前列腺癌根治术后病理为pT3-4,精囊受侵，切缘阳性和术后PSA持续升高患者;3）姑息性放射治疗：缓解晚期或转移性前列腺癌患者的临床症状，改善患者生活质量。外放射治疗的外照射技术主要包括常规放疗、三维适形放疗（3D-CRT）和调强适形放疗（IMRT）等。常规放射治疗可引起直肠、膀胱等周围器官损伤，照射剂量一般不能超过70Gy。目前临床上已很少应用常规照射技术治疗前列腺癌患者。三维适形放疗和调强适形放疗可增加前列腺癌患者肿瘤局部的照射剂量及靶区的照射总量，提高前列腺癌患者局部控制率和无病生存率，同时能最大限度地降低对周围正常组织器官如直肠、膀胱等照射剂量，降低并发症。目前，3D-CRT及IMRT是前列腺癌放射治疗的最主流技术，临床已广泛应用。3.4前列腺癌近距离照射治疗近距离照射治疗（brachytherapy）包括腔内照射、组织间照射等，是将照射源密封后直接放入人体的天然腔内或放入被治疗的组织内进行照射。前列腺癌近距离照射治疗包括短暂插植治疗和永久粒子种植治疗。后者也即放射粒子的组16织间种植治疗，相对比较常用，其目的在于通过三维治疗 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 系统的准确定位，将放射粒子植入前列腺内，提高前列腺的局部剂量，而减少直肠和膀胱的放射剂量。前列腺癌近距离照射治疗是继前列腺癌根治术及外放疗外的有一种有望根治局限性前列腺癌的方法，疗效肯定、创伤小，尤其适合于不能耐受前列腺癌根治术的高龄前列腺癌患者。3.5试验性前列腺癌局部治疗前列腺癌的局部治疗，除根治性前列腺癌手术、放射线外照射技术以及近距离照射治疗等成熟的方法外，还包括前列腺癌的冷冻治疗（CSAP）、高能聚焦超声（HIFU）和组织内肿瘤射频消融（RITA）等试验性局部治疗。和前列腺癌根治性切除术和根治性放射治疗相比较，这些试验性局部治疗方式对临床局限性前列腺癌的治疗效果还需要更多的长期临床研究加以评估和提高。在次仅做介绍，供临床参考。3.5.1前列腺癌的冷冻治疗前列腺癌的冷冻治疗（CSAP）适合治疗临床局限性前列腺癌、姑息性局部治疗及挽救性局部治疗。与放疗相比较，其优点是无放射性危险、直肠损伤率低。CSAP常见的并发症包括勃起功能障碍、组织脱落、尿失禁、盆腔疼痛、尿潴留、直肠瘘、膀胱出口梗阻等。173.5.2前列腺癌的高能聚焦超声前列腺癌的高能聚焦超声（HIFU）是利用压电晶体或声透镜等超声发生器，体外发射高能超声波，并在体内将超声波能量聚焦在选定的脏器组织区域内。文献报道，HIFU对局限前列腺癌有较好的控制率，多用于年龄较大，预期寿命小于10年的局限前列腺癌。HIFU的并发症包括尿潴留、尿失禁、勃起功能障碍等。3.5.3组织内肿瘤射频消融组织内肿瘤射频消融（RITA）是将针状电极直接刺入肿瘤部位，通过射频消融仪测控单元和计算机控制，将大功率射频能量通过消融电极传送到肿瘤组织内，利用肿瘤组织中的导电离子和极化分子按射频交变电流的方向作快速变化，使肿瘤组织本身产生摩擦热。当温度达到60℃以上时，肿瘤组织产生不可逆的凝固性坏死，以达到治疗目的。到目前为止，仅有小样本的Ⅰ/Ⅱ期临床试验探讨了RITA治疗前列腺癌的可行性和安全性，初步的结果显示对前列腺癌有治疗作用。3.6前列腺癌的内分泌治疗早在1941年，Huggins和Hodges发现了手术去势和雌激素可延缓转移性前列腺癌的进展，并首次证实了前列腺癌对雄激素去除的反应性。前列腺癌细胞在无雄激素刺激的状况下将会发生调亡。任何抑制雄激素活性的治疗均可被称为18雄激素去除治疗。雄激素去除主要通过以下策略：①抑制睾酮分泌；手术去势或药物去势；②阻断雄激素与受体结合：应用抗雄激素药物竞争性阻断雄激素与前列腺细胞上雄激素受体的结合。两者联合应用可达到最大限度雄激素阻断的目的。其他策略包括抑制肾上腺素来源雄激素的合成，以抑制睾酮转化为双氢睾酮等。内分泌治疗的目的是降低体内雄激素浓度，抑制肾上腺素来源雄激素的合成，抑制睾酮转化为双氢睾酮或阻断雄激素与其受体的结合，以抑制或控制前列腺癌细胞的生长。内分泌治疗的方法包括去势和抗雄激素治疗。内分泌治疗方案：①单纯去势（手术或药物去势）；②最大限度雄激素阻断；③间歇内分泌治疗；④根治性治疗前新辅助内分泌治疗；⑤辅助内分泌治疗等。3.6.1适应症1)转移前列腺癌，包括N1和M1期（去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗）。2)局限早期前列腺癌或局部进展前列腺癌，无法行根治性前列腺切除术或放射治疗（去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗）。3)根治性前列腺切除术或根治性放疗前的新辅助内分19泌治疗（去势、最大限度雄激素阻断）。4)配合放射治疗的辅助内分泌治疗去势、最大限度雄激素阻断）。5)治愈性治疗后局部复发，但无法再行局部治疗（去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗）。6)治愈性治疗后远处转移（去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗）。7)雄激素非依赖期的雄激素持续抑制（去势）。3.6.2去势治疗手术去势：手术去势可使睾酮迅速且持续下降至极低水平（去势水平）。主要的不良反应是对患者的心理影响。因为手术去势可能会造成患者心理问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 和治疗中无法灵活调节方案等问题，有条件的应该首先考虑药物去势。药物去势：黄体生成素释放激素类似物（LHRH-a）是人工合成的黄体生成素释放激素，已上市的制品有：亮丙瑞林(Leuprorelin)、戈舍瑞林(Goserelin)、曲普瑞林(Triptorelin)。缓释剂型为1、2、3或6个月注射一次。在注射LHRH-a后，睾酮水平逐渐升高，在1周时达到最高点（睾酮一过性升高），然后逐渐下降，至3-4周时可达到去势水平，但有10%的LHRH-a治疗患者睾酮不能达到去势水平。LHRH-a20已成为雄激素去除的标准治疗方法之一。由于初次注射LHRH-a时有睾酮一过性升高，故应在注射前2周或当日开始，给予抗雄激素药物至注射后2周，以对抗睾酮一过性升高所导致的病情加剧。对于已有骨转移脊髓压迫的患者，应慎用LHRH-a，可选择迅速降低睾酮水平的手术去势。雌激素：雌激素作用于前列腺的机制包括：抑制LHRH的分泌，抑制雄激素活性，直接抑制睾丸Leydig细胞功能，以及对前列腺细胞的直接毒性。最常见的雌激素是己烯雌酚，可以达到与去势相同的效果，但心血管方面的不良反应发生率较高，在应用时应慎重。手术去势、药物去势或雌激素这三种治疗方式的患者肿瘤相关的生存率、无进展生存率基本相同。3.6.3单一抗雄激素治疗单一应用较高剂量的雄激素受体拮抗剂，抑制雄激素对前列腺癌的刺激作用及雄激素依赖的前列腺癌细胞的生长，而且几乎不影响患者血清睾酮和黄体生成素的水平。单一抗雄激素治疗（AAM）适合于治疗局部晚期、无远处转移的前列腺癌患者，即T3-4NxM0期。与药物或手术去势相比，总生存期无显著差异；服药期间，患者的性能力和体能均明显提高，心血管疾病和骨质疏松发生率降低。213.6.4最大限度雄激素阻断最大限度雄激素阻断（MAB）的目的是同时去除或阻断睾丸来源和肾上腺来源的雄激素。常用的方法为去势加抗雄激素药物。抗雄激素类药物主要有两大类：一类是类固醇类药物，其代表药为醋酸甲地孕酮；另一类是非类固醇类药物，主要有比卡鲁胺和氟他胺。合用非类固醇类抗雄激素药物的MAB与单纯去势相比可延长总生存期3-6个月，平均5年生存率提高2.9%，对于局限性前列腺癌，应用MAB治疗时间越长，PSA复发率越低。而合用比卡鲁胺的MAB治疗相对于单独去势可使死亡风险降低20%，并可相应延长无进展生存期。3.6.5根治术前新辅助内分泌治疗在根治性前列腺切除术前，对前列腺癌患者进行一定时间的内分泌治疗，以缩小肿瘤体积、降低临床分期、降低前列腺切缘肿瘤阳性率，进而提高生存率。根治术前新辅助内分泌治疗（NHT）适合于T2、T3a期。3.6.6间歇内分泌治疗在雄激素缺如或或低水平状态下，能够存活的前列腺癌细胞通过补充的雄激素获得抗调亡潜能而继续生长，从而延长肿瘤进展到激素非依赖期的时间。间歇内分泌治疗（IHT）的优点包括提高患者生活质量，降低治疗成本，可能延长肿22瘤对雄激素依赖的时间，与传统内分泌治疗相比可能有生存优势。IHT的临床研究表明在治疗间歇期患者生活质量明显提高。可使肿瘤细胞对雄激素依赖时间延长，而对病变进展或生存时间无大的负面影响。IHT更适于局限性病灶及经过治疗后局部复发者。3.6.7前列腺癌的辅助内分泌治疗前列腺癌的辅助内分泌治疗（AHT）是指前列腺癌根治性切除术后或根治性放疗后，辅以内分泌治疗。目的是治疗切缘残余病灶，残余的阳性淋巴结、微小转移病灶，提高长期存活率。AHT主要针对切缘阳性，pT3、pN+及≤pT2期伴高危因素的患者，多数文献报道能延缓疾病进展，但能否提高患者的生存率尚无一致结论。治疗时机及时限的选择应综合考虑患者的病理分期、治疗副作用和费用等，目前尚无定论。4前列腺癌的药物治疗前列腺癌常用的药物治疗有以下几种：4.1化学治疗抗肿瘤药物前列腺癌是雄激素依赖性肿瘤，但几乎所有初始对内分泌治疗敏感的前列腺癌患者最终都将产生激素抵抗，即对内分泌治疗无反应或内分泌治疗反而促使疾病进展，并最终导23致患者死亡。内分泌治疗的中位敏感期一般为18～24个月，仅有少部分患者可保持对内分泌治疗长期敏感。内分泌治疗是治疗晚期前列腺癌最常用的方法。但对激素治疗失去效果，肿瘤再次进展的伴有骨痛的激素抵抗性前列腺癌（CRPC），目前主要的治疗方法是化疗。多西他赛、米托恩醌、磷酸氮介都是经美国FDA批准用于治疗前列腺癌的化疗药物。其中多西他赛是目前唯一被大规模临床研究证实能延长患者生存期的前列腺癌化疗药物。于2004年获FDA批准用于临床，治疗晚期激素抵抗性前列腺癌。米托恩醌、磷酸氮介与在临床研究中单用激素相比，虽可以减轻激素抵抗性前列腺癌患者的临床症状、改善生活质量、降低PSA水平，但临床研究实践证明均未能延长患者生存时间。在临床实践中，按照化疗的常规原则通常需要两种药物联合使用，以减少单一用药的副作用和耐药性的产生。目前临床上常用的化疗方案有：多西他赛联合泼尼松、多西他赛联合磷酸雌莫司汀、米托恩醌联合泼尼松等。4.1.1适应症前列腺癌内分泌治疗失败的激素抵抗性前列腺癌可采用化疗药物治疗。尤其是伴有骨痛的转移性抵抗性前列腺癌。4.1.2前列腺癌的一线化疗24目前，国际上公认的治疗前列腺癌一线化疗方案是多西他赛联合泼尼松方案。TAX327和SWOG9916两项Ⅲ期临床试验证明了多西他赛联合其他药物能有效改善激素抵抗性前列腺癌患者的症状，延长患者的生存时间。这两项研究确立了以多西他赛为核心的化疗方案在HRPC治疗中的首选地位。其中多西他赛加泼尼松3周方案化疗患者的中位生存期达到18.9个月，且副作用低于多西他赛加雌莫司汀方案，因此，多西他赛加泼尼松3周方案是目前HRPC标准的一线化疗方案。在TAX327实验的长期生存分析进一步确认了此方案能够延长HRPC患者的总生存期。其中多西他赛3周方案组的患者中位生存期达到19.2个月，每周方案组患者的中位生存期为17.8个月。亚组分析进一步提示，无论患者年龄大小、基线时PSA水平高低及基线时有无疼痛，多西他赛3周组的患者都有生存获益。多西他赛作为激素抵抗性前列腺癌的一线化疗药物，以其为基础的合理化疗方案的确立对于患者至关重要。到目前为止，究竟几个疗程的化疗能最大限度地控制症状延长生存期还尚无定论。在TAX327实验中患者共接受了10个周期的化疗，而在SWOG9916实验中患者则接受了12个周期的化疗，因此，在无其他新的循证医学证据出现情况下，目前建议患25者接受10个周期的多西他赛3周方案。4.1.3化疗剂量的选择1)采用最大耐受剂量化疗时：①单用多西他赛化疗方案：多西他赛：75～100mg/㎡，静脉滴注，滴注时间不低于1小时，每3周重复1次；②多西他赛联合泼尼松方案：多西他赛：60～75mg/㎡，静脉滴注，滴注时间不低于1小时，每3周重复1次。推荐在使用多西他赛前3天开始口服地塞米松8mg，2次/天，连用3天。用多西他赛第1天起，口服泼尼松5mg，2次/天。多西他赛以提供的溶剂溶解，然后用5%葡萄糖或氯化钠注射液稀释，终浓度为0.3～0.9mg/ml。2)采用节拍化疗时：一般单药剂量为35～40mg/㎡，一周1次，连用6周，停2周。4.1.4其他化疗方案目前，除了多西他赛联合泼尼松作为治疗前列腺癌的一线方案外，其他化疗药物还包括米托恩醌、沙铂、埃坡霉素、环磷酰胺等。米托恩醌曾因其能有效缓解疼痛等症状而被FDA批准为HRPC化疗方案之一，但应用该药物并不能提高HRPC患者的总生存期。因此，目前仅在患者对多西他赛方案产生耐药的情况下，可选择米托恩醌做二线化疗，特别是那些可以改善26肿瘤引起的疼痛症状的。国内有文献报道，接受多西他赛化疗失败后改用米托恩醌进行二线化疗的患者中仍有16.7%和25.0%的患者分别获得部分缓解及稳定的疗效，且米托恩醌方案的副作用略轻。沙铂是一种口服的新型铂类制剂，Ⅲ期临床试验已经证实沙铂联合泼尼松治疗的患者中位生存期为15个月，33%的患者PSA下降大于50ng。SPARC试验对比联合使用沙铂和泼尼松与单用泼尼松作为HRPC的二线化疗的疗效，结果表明沙铂治疗组在PFS、PSA反应率、疼痛缓解率等方面明显优于对照组，但其未能延长患者的总生存期，因此未被FDA批准用于HRPC的二线化疗。埃坡霉素是一种新的细胞毒性药物，它对于紫杉醇类耐药的肿瘤细胞仍具有较好的效应。其他可选择的化疗药物还包括长春瑞滨、雌莫司汀、拉斯太特、吉西他滨、环磷酰胺及这几种药物的相互组合，但反应率及总生存期均不优于米托恩醌的方案。4.1.5多西他赛化疗失败后的治疗选择几乎所有接受多西他赛联合泼尼松方案化疗的患者最终都会出现前列腺癌病情的进一步发展，因此多项临床药物研究探索在多西他赛联合泼尼松方案治疗失败时的化疗方案选27择。其中，最有效的是卡巴他赛、间断多西他赛化疗以及可能的分子靶向治疗。在TROPIC研究中，针对755例曾使用多西他赛治疗无效的晚期前列腺癌患者的临床研究评价了卡巴他赛的安全性及有效性，该研究对比了卡巴他赛+泼尼松及米托恩醌+泼尼松的效果。结果显示，卡巴他赛联合泼尼松组可显著降低患者的死亡风险30%。两组患者平均存活时间分别为15.1和12.7个月，差异有显著性。相对于米托恩醌联合泼尼松方案，卡巴他赛联合泼尼松方案能延长患者总生存期、无进展生存期，并取得更好的PSA水平和影像学上的好转，因此卡巴他赛是目前唯一FDA批准的在多西他赛方案化疗失败后的首选二线方案。该方案患者必须排除患有严重的神经系统疾病、严重的肝肾功能不全和骨髓造血功能不全的患者。使用卡巴他赛常见的不良反应包括骨髓抑制（中性粒细胞减少、贫血、血小板减少）、腹泻、乏力、恶心呕吐、便秘和肾衰竭等。米托恩醌并不能延长多西他赛方案治疗失败患者的生存期，但仍可作为改善症状的一种选择方案，尤其是针对不能用卡巴他赛治疗的患者。在一线化疗时期对多西他赛敏感的患者，在一线化疗失败后，二线多西他赛间断化疗方案仍然有效。大约60%的此28类患者，在用多西他赛间断化疗后会出现PSA的下降，其再进展中位时间大约为6个月。而药物的毒副作用较低或与一线化疗时期相似。4.2内分泌药物治疗早在19世纪，便有研究发现手术去势联合雌激素应用可有效延缓转移性Pca的进展，Pca细胞如果失去雄激素的持续刺激便会发生凋亡，首次证实了Pca对雄激素去除的高度反应性，由此开辟了内分泌治疗肿瘤的新方法，研究者被授予诺贝尔医学奖。雄激素包括雄烯二酮、脱氢表雄酮及睾酮，其中睾酮的活性最强。人体血浆中的睾酮约90%～95%来源于睾丸，其余少量来源于肾上腺。下丘脑和垂体对激素接受负反馈调节，当雌激素水平或睾酮水平上升时，可抑制下丘脑及腺垂体释放促黄体生成素释放激素(LHRH)及促黄体生成素（LH），使得雄激素产生的量减少。内分泌治疗通过阻断雄激素的产生及其作用途径、增强负反馈调节，有效降低雄激素对前列腺正常组织以及Pca细胞的作用，从而达到预期治疗目的。按照美国临床肿瘤协会指南前列腺癌（Pca）内分泌治疗适应证包括：①转移性Pca，包括N1和M1期；②局限性早期或晚期Pca，缺乏指征无法行根治性前列腺切除术或根治性放射29治疗者；③拟行根治性前列腺切除术或根治性放射治疗的患者，可在根治性治疗前行辅助内分泌治疗以达到缩小肿瘤范围等效果；④行根治性前列腺切除术或根治性放射治疗后可选用内分泌治疗作为辅助治疗手段；⑤ 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 化治疗后局部复发，但依据情况无法再次行局部治疗者。前列腺癌的内分泌药物治疗主要有以下几种：黄体生成素释放激素类似物、雌激素及其类似物和抗雄激素药物。4.2.1黄体生成素释放激素类似物黄体生成素释放激素类似物（LHRH-a）是人工合成的黄体生成素释放激素，能与脑垂体促性腺激素分泌细胞上的受体结合，其作用机制可总结为：①LHRH-a应用初始阶段可短暂性地促进LH和睾酮的产生，直到LH和卵泡雌激素（FSH）耗竭，最终可使睾酮浓度下降至去势水平；②降低靶细胞促性腺激素受体的敏感性从而产生直接作用，睾酮浓度在用药后迅速升高，３～５ｄ开始下降，至第３～４周达到去势水平；③人工合成的LHRH-a与垂体亲和力更强，长期大剂量使用可造成垂体促性腺激素衰竭，降低LHRH的调节功能，从而起到选择性药物垂体切作用。LHRH-a常用药物有亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林等，疗效基本相同，由于可以不切除患者睾丸，在欧美国家已逐渐取代手术去势。值得注意的是，首次30应用LHRH-a因其早期睾酮升高可使患者病情加剧，因此推荐开始治疗前２周服用抗雄激素药物，对于膀胱颈梗阻和骨转移脊髓压迫患者需慎重，应根据患者的综合情况调整治疗方案。对于LHRH-a能否同时抑制肾上腺及睾丸分泌睾酮，手术去势后是否能再使用LHRH-a治疗，国内外存有争议。国内有人对９例前列腺睾丸切除后复发或转移的患者使用亮丙瑞林同样有效，引起了争论，反对者认为睾丸切除后再使用药物去势为重复治疗，支持者结合Pabon等的报道认为肾上腺网状带和束状带有LH受体，LHRH-a通过抑制手术去势所不能抑制的肾上腺ＬＨ受体从而达到治疗目的。亮丙瑞林（Leuprorelin）是一种促黄体生成素释放激素的类似物。首次给药后能立即产生一过性的垂体-性腺系统兴奋作用（急性作用），然后抑制垂体生成和释放促性腺激素。它还进一步抑制卵巢和睾丸对促性腺激素的反应，从而降低雌二醇和睾酮的生成（慢性作用）。醋酸亮丙瑞林的促黄体生成激素（LH）释放活性约为LHRH的100倍，它的抑制垂体-性腺系统功能的作用也强LHRH。除雄激素撤退引起的症状外，还可能出现下列不良反应：①间质性肺炎（＜0.1%）；②过敏样症状（＜0.1%）。③肝功能异常或黄疸；④引发或加重糖尿病症状；⑤出现精神抑郁；⑥血清睾酮浓度暂时升31高，并发骨疼痛一过性加重，泌尿道梗阻或脊髓压迫。戈舍瑞林（Goserelin）是一种促黄体生成素释放激素的类似物，长期使用戈舍瑞林，能抑制脑垂体促黄体生成素的合成，从而引起男性血清睾酮和女性血清雌激素等的抑制，而使靶器官依赖激素的瘤细胞失去生长。男性患者在第1次注射此药后21天左右血清睾酮浓度下降至去势水平，并在以后的治疗中维持此浓度，这可使大多数患者的前列腺肿瘤消退，症状有所改善。戈舍瑞林具有几乎完全的生物利用度，每4周用药1次，在无组织蓄积的情况下保持有效的血浓度，戈舍瑞林与血浆蛋白的结合能力较弱，在肾功能正常情况下血浆清除半衰期为24小时，对肾功能不全的患者其半衰期将会增加，此改变在每月1次的治疗中影响很小，故不需调整剂量，在肝功能不全的患者中其药代动力学无明显变化。副作用包括潮红和性欲下降，少有必须中断治疗的，偶见乳房肿胀和触痛，给药初期前列腺癌患者可能有骨骼疼痛暂时性加重。对有发展为尿道阻塞或脊髓压迫危险的患者应慎用，而且在治疗的第1个月期间应密切监护患者，如果因尿道梗阻而引起脊髓压迫或肾脏损伤并恶化，则应给予适当治疗。曲普瑞林（Triptorelin）是一合成的十肽，是天然促性腺激素释放激素（GnRH）的类似物。动物和人体研究表明，32初始刺激后，长期使用曲普瑞林可抑制促性腺激素的分泌，从而抑制睾丸或卵巢的功能。肌内注射缓释剂型后，药物首先经历1个初始释放阶段，随后进入有规律的均匀释放阶段，持续释放28天。药物在注射后1个月的生物利用度为53%。治疗初期，随着血清睾酮水平一过性升高，部分患者可见尿路症状。骨转移造成骨痛、椎骨转移造成的脊髓压迫等症状加重。1～2周后这些症状会消失。在治疗过程中，最常见的不良反应（潮热、性欲下降和阳痿）与血浆睾酮降低有关，与其他GnRH类似物观察到的不良反应相似。4.2.2雌激素雌激素及其类似物可通过下丘脑－垂体－性腺轴的负反馈调节LHRH及LH的分泌，从而减少睾酮的产生；还可以通过与睾酮竞争雄激素受体，抑制睾酮对于PCa细胞的影响；同时也可对PCa细胞产生直接毒性，促进癌细胞的凋亡。其作