反应停治疗强直性脊柱炎的临床跟实验研究探究新

·论著·反应停治疗强直性脊柱炎的临床与实验研究黄烽古洁若赵伟朱剑张江林余德恩【摘要】目的通过为期!年的开放性试验来验证反应停是否对强直性脊柱炎（"#）有潜在的治疗作用以及从基因水平研究其作用机制。方法共有$%例&’"()*+阳性的男性难治性"#患者纳入该临床研究，服用剂量为*%%,-／.。以+项临床指标（)"#/"0指数，)"#10指数，全身痛和脊柱痛’23456四级评分，晨僵时间以及患者和医生的总体评价四级评分）作为主要疗效指标，并用7个其他临床指标（扩胸度，指地距，枕壁距，#89:;45试验，血沉和<反应蛋白水平）作为次要疗效指标。同时用基因芯片研究部分患者的外周血单个核细胞（=)><）中炎性基因表达谱，然后再用反转录(多聚酶链反应（?@(=<?）来进行验证。结果共有*7例患者完成了该项试验，毒副作用少，而且较轻。+个主要疗效指标中，有A项改善超过*%B的患者人数占总人数的C%B。在治疗的第$!7个月间，某些指数明显下降，D例患者疼痛症状消失；同时患者=)><中的肿瘤坏死因子（@E1）("的转录显著减少。结论反应停对难治性"#是一个很有前途的药物，其生物学作用机制与炎症因子@E1("基因表达受抑制有关。【关键词】脊柱炎，强直性；沙利度胺；寡核苷酸阵列序列分析!"#$%&’&$(%(’)#*+#,&-#’.(%/.0)123."(%&)2-&)#&’."#.,#(.-#’.23(’41%2/&’5/+2’)1%&.&/!"#$%&’()!，%"*+’,-.，/!#01’+，/!"*+2(，/!#$%*+2()3+(，4"5’6’(7!5’82,9:’(9.;<=’-:29.3.)>，?=+(’@’AB#%’(’,23!.@8+923，C’+D+()!%%CF$，<92GH【67/.,($.】879#$.&:#@:64I62GHJH5-4:K4GI6L.M2N69HJ2.:,2.42IK:64G62HJJMLI4NLJ2G694654H6(,4G6:NHG3MJ:I2G-IK:G.MJ262I，HG.2N69HJ2.:,2.42G.L84IHGM89HG-42G4OK54II2:G:N-4G4I2GKH624G6IPK4(52K945HJ;J::.,:G:GL8J4H584JJI（=)><）Q;#."2)/@9256M,HJ4KH624G6IR26954N5H86:5MHG3MJ:I2G-IK:G.MJ262IR4545485L264.2G6:H!*(,:G69:K4GI6L.MLI2G-69HJ2.:,2.4H6H.:I4:N*%%,-／.Q#4S4G2G(.284I（)"#/"0，)"#10，.L5H62:G:N,:5G2G-I62NNG4II，6:6HJ;:.MKH2GHG.IK2GHJKH2G:GHN:L5K:2G6’23456I8HJ4，KH624G6HG.K9MI282HG-J:;HJHII4II,4G6:GHN:L5K:2G6I8HJ4）R454,4HIL54.HIK52,H5M:L68:,4,4H(IL54I，HG.I2O:69452G.284I（894I64OKHGI2:G，N2G-456:NJ::5.2I6HG84，:882KL66:RHJJ.2I6HG84，#89:;45PI64I6，T4I645-54GU#?HG.<?=）HII48:G.H5M:L68:,4,4HIL54IQ@5HGI852K6I2G694=)><:NI:,4:N694I4KH(624G6IR454N25I6I8544G4.R269,285:H55HM，HG.694G,4HIL54.R269?@(=<?Q<#/0%./@94I6L.MRHI8:,(KJ464.:G*7KH624G6IQ#2.44NN486IR454LG8:,,:GHG.R4JJ(6:J45H64.QVN694,，C%BI9:R4.H"*%B2,(K5:S4,4G62GA／+K52,H5M2G.284IQ#9H5K.48J2G4I2GI4S45HJKH5H,4645IR454G:6284..L52G-$6:7,:G69IQ=H2G2GDKH624G6I.2IHKK4H54.Q@9454RHIHJI:HI6H62I628HJJMI2-G2N28HG6.4854HI42G@E1("65HGI852K6I2G694=)><Q=2’$%0/&2’@9HJ2.:,2.42IH54HI:GH;JMK5:,2I2G-.5L-N:5654H62G-54I2I6HG6HG3MJ:I2G-IK:G.MJ262IHG.26I;2:J:-28HJ,489HG2I,2I54JH64.6:694-4G44OK54II2:GILKK54II2:G:NK5:2GNJH,,H6:5M8M6:32G4@E1("Q【>#1?2,)/】#K:G.MJ262I，HG3MJ:I2G-；@9HJ2.:,2.4；VJ2-:GL8J4:62.4H55HMI4WL4G84HGHJMI2I强直性脊柱炎（HG3MJ:I2G-IK:G.MJ262I，"#）是一基金项目：国家自然科学基金杰出青年基金资助项目（$%%*F%A!!）；美国E:5HU88J4I@54H.R4JJ1:LG.H62:G关节炎基金资助项目作者单位：!%%CF$北京，解放军总医院风湿科（黄烽、赵伟、朱剑、张江林）；中山大学附属第三医院风湿科（古洁若）；美国洛杉矶加利福尼亚大学风湿病中心（余德恩）种主要累及青壮年男性的慢性炎性疾病，多数早中期患者对非甾体抗炎药（E#"0/I）及柳氮磺吡啶（#"#=）治疗反应较好，如能进行正确的功能锻炼，患者多不遗留畸形或功能受限。双盲对照研究表明#"#=对"#的外周关节炎、肌腱端病等有一定的控制作用，但对脊柱病变的治疗作用尚缺乏令人信服的证据。临床上对#"#=、甲氨蝶呤（>@X）无效，或·D%$·中华风湿病学杂志*%%*年!%月第7卷第F期<92GY?94L,H6:J，V86:;45*%%*，Z:J7，E:QF万方数据对!"!#过敏的病例，目前尚无令人满意的治疗方法。一些试验性治疗如环孢素"、血浆置换、全身淋巴结照射等不仅价格昂贵，治疗效果也往往不满意［$%&］。最近，一篇开放性研究的短篇 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 显示，静脉注射抗肿瘤坏死因子（’()）%!单克隆抗体可以对大多数"!有较好的疗效［*，+］，该报道证实了针对’()%!的药物有助于"!的治疗。另一种报道提及针对’()%!的药物则是反应停（,-./0123014，沙利度胺）。体外研究证实它可以选择性地抑制正常单核细胞产生’()%!，并可以降低结节性红斑性麻风病及肺结核患者血清中’()%!水平［5%6］，至于它对关节炎的治疗，曾有关于反应停有效治疗胶原诱发的关节炎动物模型的报道［7］。其临床应用的主要障碍在于其致海豹胎畸形的不良反应。尽管这样，通过对类风湿关节炎（8-493.,201.8,-80,0:，;"）治疗的一些小样本试验证实了反应停的疗效，这些患者的药物耐受性非常好。但是，反应停对;"的疗效并不那么令人鼓舞［$<，$$］。与;"不同的是，一篇报道报告了反应停非常成功地治疗了=例难治性"!患者［$=］，该篇报道并未提及反应停对’()%!有何影响。我们的开放性研究共纳入了&<例男性难治性"!患者，并对治疗前后外周血单个核细胞（>480>-%48./?/22132@2@9A/4.8A4//:，#BCD）用含+66个基因的AE("芯片来了解其基因表达情况，引入基因芯片的目的在于建立一种便利的基因扫描方法来了解反应停是否能够抑制基因表达。随后通过对大量反应停治疗的"!患者采用半定量反转录%多聚酶链反应（;’%#D;）方法更加严格的证实这一结果。临床和实验室检查结果表明，在治疗"!方面，反应停是一个极具潜在治疗价值的药物，可以有效地抑制’()%!的表达。$资料与方法$F$纳入标准：&<例已生育的男性GH"%B=I阳性患者全部来自解放军总医院"!门诊，均满足$76*年"!的纽约分类标准，并且均是对传统疗法（包括(!"JE:、!"!#、C’K、甾类激素等）无效者。另外，在开始治疗前的$个月内，患者需符合其他5项纳入标准：B"!E"J（B.,-强直性脊柱炎病情活动性指数）!*，全身和脊柱痛H0L48,四级积分!=分，晨僵时间!&<30@，血沉（M!;）和D反应蛋白（D;#）高于正常值。临床研究严格按临床研究 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 （ND#）进行，每例患者需签署知情同意书，并承诺在试验期间采取避孕措施。该临床研究经伦理委员会批准，严格按照美国D4/O4@4公司制订的反应停教育和处方安全系统（:P:,43Q28,-./0123014419A.,02@.@1>84:A80?0@O:.Q4,P，!’M#!）标准来进行安全保障。在试验开始时，需进行详尽的病情评估并记录在案，特别是随访记录，比如病程、关节炎范围（中轴关节和／或外周关节）和关节外表现。$F=一般资料：所有&<例患者均为GH"%B=I阳性，其中完成$年临床研究的=5例患者年龄=5"5*岁，平均（&+R7）岁，病程="&5年，平均（5RI）年。=$例患者以脊柱受累为主，其中部分患者还有髋关节受累，这种情况称为“中轴关节受累”。+例患者同时有中轴关节和外周关节受累，&例患者病初有虹膜炎病史，没有并发银屑病、克罗恩病以及溃疡性结肠炎。所有患者在过去均曾经使用过(!"JE:，=<例患者在服用反应停治疗期间持续服用定量的(!"JE:，6例患者曾经使用过甾类激素，其中有*例患者在试验前服用平均剂量为$<"=<3O／1的泼尼松。所有受试患者在过去均曾经使用过!"!#（=5例）、C’K（$*例）或者二者都服用过（共有=*例患者，其中=$例患者先后服用，&例患者同时服用）。$F&疗效评价：&<例入选患者，在治疗的第<和&个月进行临床评估后，有*例中途退出试验，原因在于患者对治疗效果不满意或惧怕药物不良反应。=5例患者接受了长达$=个月的反应停治疗，在治疗的第$、=、&、5、7、$=和$+个月进行随访。$=个月后，反应停治疗终止。试验开始和每一次的随访中，都进行详细的全面临床体检，测量如下的I个主要疗效指标：B"!%E"J、B"!)J（B.,-强直性脊柱炎功能指数）［$&，$*］，晨僵时间，全身和脊柱疼痛H0L48,四级积分以及患者和医生的总体评价积分。治疗有效定义为：I项观察指标中有*项改善超过=<S。每次随访时还进行体格检查、血清学和尿液分析检查，主要包括有扩胸度、指地距、枕壁距、!A-2?48试验、M!;和D;#水平等。每一病例的所有临床评估均由同一位研究者完成。$F*药物用法：反应停（常州制药厂生产，=+3O／片）的初始剂量为+<3O／1，晚睡前服用。然后每隔$<1增加$倍，直至达到=<<3O／1。有$例患者在治疗开始后因对疗效不满意而将剂量增加到&<<3O／1，服用了&个月。患者正在服用的所有慢作用药物在反应停治疗开始前一律停止服用。正在·<$&·中华风湿病学杂志=<<=年$<月第5卷第+期D-0@T;-493.,2/，UA,2?48=<<=，V2/5，(2W+万方数据服用非甾体药物者可以继续服用，但剂量不得增加。有!例患者入组前正在服用泼尼松，在进行基线评估的前"周停药，以吲哚美辛代替，剂量不超过"##$%／&。"’(微阵列扫描和)*+,-)反应：采用密度梯度离心法从静脉血中提取患者,./-，重悬于)0123456（美国1$789:公司生产）溶液中冰冻保存。根据生产厂商（-29:45;<公司）提供的 说明书 房屋状态说明书下载罗氏说明书下载焊机说明书下载罗氏说明书下载GGD说明书下载 并使用1243=>?+$3:1663@来进行)01的提取和基因芯片扫描操作，实验在美国洛杉矶加利福尼亚大学风湿病中心完成，具体见参考文献［"(］。在最初的试验中，我们在不同时间内对同一个样本进行了A次测定，并将这A次结果进行比较，发现其相关系数在#’B(以上。本研究以)*+,-)反应来测定*0C+!表达水平，具体操作及引物序列参见文献［"(］。"’D统计学处理：通过E82;9F9:配对秩和检验分析来了解各观测值之间的统计学差异。通过计算GH536$3:相关系数来了解其相关性。通过方差检验来比较有一定程度改善的患者在不同阶段改善人数的差别。以!!#’#(作为具有统计学意义的界限。A结果A’"疗效A’"’"疗效的量化：本研究把I项主要疗效指标中有!项改善超过A#J者定义为有效。完成试验的AD例患者中，有(例无效，如果将早期退出试验的!位也算在内，那么总的无效率为K#J。如果不把这!位患者计算在内，那么总体有效率可达B#J。图"显示出对I个主要疗效指标评价所反映出的有效患者人数占总人数的比例。无论是第"个月与第K个月相比，还是第K个月和第D个月相比，I个主要疗效指标中!个改善达到A#J的患者人数均有明显统计学差异（!!#’##"）。第D个月似乎是一个很关键的时间点，因为此时的观测指标与第K个月相比，具有非常显著的统计学差异；全部I项指标均改善达到A#J，或!／I项指标改善达到(#J，或!／I项指标改善达到I(J的!值分别!#’#(、#’#K、#’#!。但有效率超过I(J的患者很少。同样值得注意的是，疗效在第"A个月达到高峰。A’"’A各个参数的评估：I个主要疗效指标的改善结果见表"。在这I项指标中，每一个指标在治疗K个月后，均产生了具有统计学意义的下降。其变化的程度和比例，可以通过全身痛和脊柱痛评分来很好的解释。在治疗的第K、D个月，全身痛和脊柱痛评分均有明显的下降，以后有更进一步的改善。在第"A个月，全身痛和脊柱痛消失的患者人数分别是"#和L例，L例患者所有疼痛均消失（见图A）。在第D个月和第K个月时，.1GM1N和.1GCN指数明显下降。图"不同评估时间点达到疗效标准的患者人数百分比图A反应停对全身痛与脊柱痛的疗效·""K·中华风湿病学杂志A##A年"#月第D卷第(期-<8:O)<5?$3492，P;49756A##A，Q92D，09R(万方数据表!完成试验的"#例患者主要疗效指标!"""""终止反应停测量值基线值$!!个月$!%个月$!#个月$!!"个月$!!&个月%!!个月#!%个月!"!#个月!&!!""""个月’()*(+""指数平均值#%,&%-#,$&-!#,./-%$,%0-%%,0.-"&,0!-!$,0""/-!%,%/-%,!&1,$1差别百分数!$,"%"#,/!0/,/#&",/"0$,$$!1,%#"1,/".,0.""-"#,.$!值#$,$$!#$,$$!#$,$$!#$,$$!#$,$$!#$,$$!#""$,$$!$,!$$,$$"’()2+""指数平均值#&,$$-#,0/-!#,1$-%!,&0-%0,11-".,0/-!$,%""%-!0,/0-%,%0&,0!差别百分数.,.&"&,1&01,&"&%,##0&,%0!/,#&%$,&1.,.1-""!/,.#!值#$,$$!#$,$$!#$,$$!#$,$$!#$,$$!#$,$$!#""$,$$!$,$!$$,$$!""全身痛平均值",0/-$,"%-$,#$-!,$1-!,0.-!,&!-$,%/-$,01""-$,0!-$,$"差别百分数.,%!"0,".0%,/"#$,%"#!,!%!#,&""&,#/".,&$""-",$0!值#$,$$!#$,$$!#$,$$!#$,$$!#""$,$$!$,$$!$,$$0$,$$&!,$$""脊柱痛平均值",//-$,"/-$,/$-!,"&-!,/&-!,#.-$,0%-$,&&""-$,&$$,$#差别百分数.,/&"&,"/0&,!%#%,!1#!,$!!/,"$"#,&/%",1.""-&,11!值#$,$$!#$,$$!#$,$$!#$,$$!#$,$$!#""$,$$!$,$$!$,$$!$,#%""患者总体评分平均值",/&-$,!/-$,#1-!,"/-!,01-!,&0-$,&!-$,&.""-$,"!-$,$#差别百分数#,!1"0,/%0#,!1&%,1"&#,$$!.,//"1,&$!0,!.""0,/"!值$,$$0#$,$$!#$,$$!#$,$$!#$,$$!#$,$$!#""$,$$!$,$&$,#&""医生总体评分平均值",//-$,"&-$,/%-!,"%-!,&#-!,&#-$,01-$,&$""-$,%%$,$$差别百分数.,$%"#,%&00,0$&#,%"&#,%"!.,$&"0,&!"!,0%""$,$$!值#$,$$!#$,$$!#$,$$!#$,$$!#$,$$!#""$,$$!$,$$%$,$$0$,.%""晨僵时间平均值/$345-1,$$-"#,$$-0",#$-0/,&$-&$,!.-!1,$""$-!#,#$-0,.$-",#.差别百分数!!,0%%/,!0#$,1##/,1#/!,/$".,$%%/,/%!/,1""1!!,.#!值$,!$#$,$$!#$,$$!#$,$$!#$,$$!$,$$!$,$!"$,""$,%!注：!值来自于非参数64789:95配对轶和检验对次要疗效指标的评价表明：)8;9<=>试验和扩胸度均有显著的改善（!值分别#$,$&和$,$$!）。在试验的全过程中只有指地距的改变没有统计学意义（!$$,$&），见表"。而炎性指标的改变，比如?)@平均值为&%,$/33／!;（正常值#!&33／!;），对应的A@B平均值为%$,13C／D（正常值#13C／D）。在第!"个月，分别有0例患者的?)@和!0位患者的A@B值降到正常范围。?)@和A@B的改善之间没有相关性（见表"）。",!,%终止反应停治疗后的观察：在第!"个月，所有患者均终止反应停的治疗，并在第!&个月时使用上述同样的指标进行评估，只有!例患者病情有明显加重。对/个主要疗效指标进行评价发现，’()*(+和’()2+指数的恶化具有明显的统计学差别。但全身痛和脊柱痛的加重仍然可以忽略不计。对次要疗效指标的评价并不提示有统计学差异意义上的恶化（见表!、"）。","副作用没有!例患者因为副作用退出试验，主要的副作用有轻度嗜睡（1例）和口干感（#例），在持续治疗0周后，上述"种症状自行消失。%例患者出现头皮屑明显增多。%例患者有轻微肝酶升高（#正常值"倍），在!周后即恢复正常。"例患者出现过!!"次的显微镜下血尿。在每一次的随访中，均询问患·"!%·中华风湿病学杂志"$$"年!$月第#卷第&期A;45E@;=F3GH97，I8H9<=>"$$"，J97#，K9L&万方数据表!完成试验的!"例患者主要疗效指标!"""""终止反应停测量值基线值#!$个月#!%个月#!"个月#!$!个月#!$&个月%!$个月"!%个月$!!"个月$&!$!"""个月""血沉平均值&%’#())／$*+%’((+$"’,#+!,’,-+!.’$&+%#’(&+$!’"%+.""’#-+%’""+!’"#差别百分数(’$#%#’-#,"’$&&%’#,&(’-,!&’"!!!’#"$!’.$""+$#’,%!值#’!$#’##$##’##$##’##$#""#’##$#’##!#’##,#’!##’!,/""反应蛋白平均值%#’.)0／1+(’&#+$#’!#+$(’,#+!!’!#+!$’$#+!’(#+(’!""#+,’.#+$’$#差别百分数!,’%&%%’$!&"’,-(!’#.".’&$$$’&-%,’-&%&’.""!+$!’(-!值#’#%#’#!##’##$##’##$##’##$#’#.#""#’##$#’#%#’!"23*4567""试验平均值!’&(3)#’!%#’(!#’-%$’$"$’$$#’,-#’!$#’!%+""#’#&差别百分数.’-&!.’#!%"’$-,&’$,,%’$-!#’-,$$’%&$,’#!""+%’&&!值#’!!$#’#$&#’##,#’##$#’##$#’$$#’&&#’&$#’""..""扩胸度平均值$’("3)#’$"#’,##’&(#’""#’(##’!,#’$(#’#-#""’#,差别百分数-’#-!!’(%%!’%-%(’&#%-’(($&’##$!’&#(’&"%""’",!值#’#-#’##$##’##$##’##$#""#’##$#’#!#’$$#’!-#’%-""枕壁距平均值!’%%3)+#’!%+#’--+$’!"+$’,&+$’,&+#’("+#’""!(+#’$-#’##差别百分数-’.(,!’,-&,’#."!’!%"!’!%%"’$-!#’$&$(’("""#’##!值""#’%"#’#&#’#!#’#$#’#$#’$##’%!#’%(#’&#""指地距平均值(’%(3)+#’%(+#’-(+#’.%+!’!$+!’$%+#’"#+#’""$,+$’%.#’#.差别百分数&’#!$%’$"$$’!"!-’--!.’-#.’&(+!’$-!$’$#+""$’&&!值#’,,#’%,#’%(#’$"#’$(#’,##’,.#’!(#’,.注：!值来自于非参数89:34;4<配对轶和检验者是否有外周神经疾病的表现，并进行神经系统检查。$例患者在第$!个月时出现了每天!!%=的指端麻刺感，症状持续了%>。因为考虑到反应停可以导致外周神经病变，立即停用反应停治疗［$"］。随后的神经系统检查并没有发现有外周神经方面的异常。其他患者没有出现神经系统的不适主述。!’%基因芯片扫描和半定量?@AB/?反应在反应停治疗前和治疗后的第%个月，分别提取&例患者的BCD/。首先用含有&..个基因的3EFG芯片以发现在治疗的前后有表达差异的基因。根据其杂交信号强度的不同来记录每$例患者每一个基因的变化，并将所有&例患者在治疗前后的基因变化进行比较。确定共有(个受到反应停抑制的基因，其信号强度超过了背景值，用"检验进行统计学处理结果显示!##’#&。这(个基因是：@FHA"、白细胞介素（I1）A$#、巨噬细胞炎性蛋白（DIB）A$$"、DIBA!"、3AJK<、LM,#配基和@淋巴细胞成熟相关蛋白DG1。根据文献报道，@FHA"可能是反应停作用的靶因子，而且限于篇幅，本文仅介绍用竞争性?@AB/?方法测定@FHA"的表达结果。图%显示治疗前和治疗%、"个月后比较，@FHA"的表达量明显下降，具有统计学意义（!值分别##’#,和#’#%）。图%基因芯片／?@AB/?测量结果·%$%·中华风湿病学杂志!##!年$#月第"卷第&期/*9<N?*6K)OP4:，L3P4567!##!，Q4:"，F4R&万方数据!讨论"#是一种常见的炎性关节炎，其病情的严重程度和预后在不同的患者之间差异很大，病情较轻的患者一般没有脊柱融合和关节破坏，其疼痛为偶发性的，标准剂量的非甾类药物就可以得到有效控制。病情严重者最终会进展为致残性的脊柱融合和关节破坏。任何非甾类药物均不能完全减缓其疼痛。曾有报道认为在抑制病情进展方面，即使应用其他慢作用药物无效的患者，反应停仍具有潜在的疗效。但到目前为止，文献［$%］中只报道了%例"#患者接受反应停治疗的疗效。在进行双盲对照研究之前，开放性研究必须有大量的病例报道结果，因此，我们的研究把患者人数增加到!&例。研究的另外一个难点在于目前还没有一个国际统一的标准来评价慢作用药物的"#的疗效。通常使用的评估指标是患者和医生对病情的整体评估、’"#(")、’"(*)、+#,和-,.，最近使用这样和另外一些指标的%项研究显示，接受抗/0*1!单克隆抗体输注的"#患者，临床症状得到了非常显著的改善［!，2］。研究共评价了$!个国外研究验证和报道过的指标。根据这些研究报道，我们把3项主要疗效指标中有2项改善超过%&4者定义为“有效”。按照这个标准，5&4完成了历时$年反应停治疗试验研究的患者取得了良好的疗效。事实上，3个主要疗效指标中2个改善达6&4的患者大约有6&4，但没有观察到3个指标全部改善超过364者。这个结果同7个次要疗效指标的改善结果一致。值得注意的是，+#,和-,.均有明显下降。治疗前的+#,和-,.均有升高，治疗7"$%个月后，分别有2和$2例患者的+#,和-,.降至正常范围。这%项指标是抗/0*1!单克隆抗体治疗报道中所采用的仅有的两项实验室指标［2，6］。在"#的病情观察中，两者均被看作是监测病情活动性的很有参考价值的实验室指标［$3］。反应停治疗"#的有效性没有抗/0*1!单克隆抗体治疗那么明显，后者在首次输液后的次日，患者症状即可以有主观改善［2，6］。的确，由于对疗效不满意，入选患者中有2例在治疗的第!个月退出试验。这些完成了历时$年试验研究的患者，多数在治疗的7"$%个月才显示药物的最大疗效。在治疗!"7个月后，一些指标明显下降。多数患者对反应停的疗效非常满意。其中8例患者无任何关节疼痛。与抗/0*1!治疗相同的是，仍需要继续服药来维持疗效。参与本试验研究患者，在停止反应停治疗!个月后，病情出现反复。本研究的特点在于引入了其他客观指标来增强临床观察的可信程度。国外报道的抗/0*1!治疗应用磁共振或组织学方法来观察病情进展。我们的研究在国际上首次采用基因芯片方法来对受试患者.’9-基因表达水平进行测定。由于基因芯片技术可能受到一些实验因素影响并且难以干预，这里仅用来作为一种筛选指标。在含有655个基因的:(0"芯片中，通过使用主观拟定的标准，确定了3个受到反应停作用的基因。最重要的是证实了/0*1!基因表达的减少。我们用半定量,/1.-,方法进行了验证，发现反应停确实可以显著抑制/0*1!的表达。尽管这个发现还不能说明/0*1!就是反应停作用的靶位点，但它提供了一项参数来证实临床观察的结果，说明反应停可以在这些患者体内引起这样的变化。反应停于$86!年由-)’"公司首次合成，并转让给;<=>?@AB公司开发，希望用于治疗癫痫的过敏反应，后被证明无效。于$863年作为治疗妊娠反应的药物在欧洲上市，但$87$年便由于导致上万例的海豹胎畸形而退出市场。随后国外有反应停治疗红斑结节性麻风、结节性痒疹、移植物抗宿主反应、艾滋病、结节病和结核病的个案报道。研究表明，单核细胞在体外接受结核杆菌结核菌素的纯蛋白衍生物（..(）、脂多糖（C.#）或麻风菌细胞壁蛋白提取物刺激后可产生/0*1!、)C1$#、)C17及粒1巨噬细胞集落刺激因子（;91-#*）。反应停可选择性地抑制/0*1!的产生，对)C1$、)C17则无明显影响［$5］。临床观察发现，反应停可使麻风病人血清/0*1!水平下降6&4"5&4，活动性结核患者在接受反应停治疗后血清/0*1!水平及外周血单个核细胞/0*1!的D,0"水平较安慰剂组明显下降。反应停还可抑制E$人单个核细胞样细胞系F)G1$病毒复制，并减轻F)G感染患者/0*1!相关性症状，如发热、疲乏、肌无力、体重下降等［$8，%&］。接受反应停%&&"!&&DH／I主要的副作用为晨起困倦感、口干及便秘。对..(反应无影响，对白细胞计数与分类亦无影响。服用2&&DH／I，%个月后有出现粒细胞减少的报道，但停药后可恢复［$%］。由于反应停对胎儿发育的影响，本药禁止用于妊娠及有可能受孕的妇女。我国对反应停一直采取独家定点生产的 制度 关于办公室下班关闭电源制度矿山事故隐患举报和奖励制度制度下载人事管理制度doc盘点制度下载 ，并严格控制使用。近年国内有少量以反应停治疗血液病·2$!·中华风湿病学杂志%&&%年$&月第7卷第6期-@J>K,@L=DA?MB，N:?MOL<%&&%，GMB7，0MP6万方数据和皮肤病的报道［!"］。美国食品与药物管理局（#$%）要求生产商&’()’*’公司制订了严格控制的销售制度，简称+,-.+ 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 ，要求医师与病人必须严格服从有关规定。如果这些制度能够得到严格的执行，反应停治疗的风险能得到很好的控制。我们的研究发现，反应停对难治性%+是一个极具潜在治疗价值的药物，几乎所有的患者都具有良好的耐受性。在治疗那些有高度致残风险的%+患者方面，尤其是受经济条件限制的患者，反应停应占有特别重要的地位。参考文献"黄烽，杨春花/强直性脊柱炎临床及免疫发病机制的研究进展/中国免疫学杂志，!00"，"1："!23"!4/!赵伟，黄烽/强直性脊柱炎治疗新进展/中国新药杂志，!00"，"0：2563255/7黄烽，李胜光，刘泽星，等/甲氨蝶呤治疗早期强直性脊柱炎的初步评价/中国新药杂志，!00"，"0：458348!/29:;*<=>，?;@A’(?，&B:*’(C$，’=;(D+EFF’GGHE(=:’;=I’*=BH;F=@J’;*KC(BG@*)GLB*<C(@=@GM@=N=N’;*=@3=EIB:*’F:BG@GH;F=B:;(LN;IB*BF(B*;(;*=@AB<C@*H(@O@I;AD%:=N:@=@GPN’EI，!000，27："7243"76!/6Q;*<’*9BGFN#，R:E@=NBH-，9;’=’*$，’=;(D-HH’F=GBH;(B;<@*)<BG’:’)@I’*BH=N:’’@*HEG@B*GBHFN@I’:@FIB*BF(B*;(;*=@AB<C=B=EIBE:*’F:BG@GH;F=B:;(LN;（@*H(@O@I;A）@*GLB*<C(B;:=N:BL;=NC：;*BL’*L@(B=G=E<C［G’’FBII’*=G］D%**PN’EI$@G，!000，68：2!53277/4+;IL;@B-.，+;:*B-S，T;(@((CP，’=;(D,N;(@<BI@<’G’(’F=@J’(C@*3N@A@=G=EIB:*’F:BG@GH;F=B:;(LN;L:B<EF=@B*ACG=@IE(;=’<NEI;*IB*BFC=’GD>-OLU’<，"88"，"17：4883107/1+;IL;@B-.，R;L(;*T，U@:;*<;%，’=;(D,N’@*H(E’*F’BH=N;(@<B3I@<’B*=N’F(@*@F;(;*<@IIE*B(B)@FI;*@H’G=;=@B*BH’:C=N’I;*B3<BGEI(’L:BGEID>V*H’F=$@G，"887，"45：20532"2/5UB:’@:;%W，+;IL;@B-.，XIE@<Y@*;G%，’=;(D,N;(@<BI@<’’O’:=G@=G@*N@A@=B:C;F=@B*B*=EIB:*’F:BG@GH;F=B:;(LN;AC’*N;*F@*)IPS%<’):;<;=@B*D>-OLU’<，"887，"11："4163"450/8Z(@J’:+>，&N’*),.，9;*[E’:@)BUW，’=;(D,N’’HH’F=BH=N;(@<B3I@<’;*<!;*;(B)GB*FB((;)’*@*<EF’<;:=N:@=@GD>PN’EI;=B(，"885，!6：8423848/"0R’’G;(S，\;GG’:I;*U>，9BBKI;*%，’=;(D,N;(@<BI@<’@*=N’=:’;=I’*=BH:’H:;F=B:C:N’EI;=B@<;:=N:@=@GD>PN’EI;=B(，"888，!4：!7223!721/""W’*;:<B,U，&;(;A:’G’W?D,N’:B(’BH=N;(@<BI@<’@*=N’=:’;=3I’*=BH:N’EI;=@F<@G’;G’D>&(@*PN’EI;=B(，!000，4："83!4/"!9:’A;*U，TBIA’:=9，%IB:9，’=;(D-HH@F;FCBH=N;(@<BI@<’@*=N’=:’;=I’*=BH:’H:;F=B:C;*KC(BG@*)GLB*<C(@=@GD%:=N:@=@GPN’EI，"888，2!：650365"/"7&;(@*%，T;::’==+，\N@=’(BFK?，’=;(D%*’M;LL:B;FN=B<’H@*@*)HE*F=@B*;(;A@(@=C@*;*KC(BG@*)GLB*<C(@=@G：=N’<’J’(BLI’*=BH=N’9;=N%*KC(BG@*)+LB*<C(@=@G#E*F=@B*;(V*<’OD>PN’EI;=B(，"882，!"：!!5"3!!56/"2T;::’==+，>’*K@*GB*,P，R’**’<CWT，’=;(D%*’M;LL:B;FN=B<’H@*@*)<@G’;G’G=;=EG@*;*KC(BG@*)GLB*<C(@=@G：=N’A;=N%+<@G’;G’;F=@J@=C@*<’OD>PN’EI;=B(，"882，!"：!!543!!8"/"6古洁若，黄烽，余德恩，等/F$S%芯片技术在强直性脊柱炎研究中的初步应用/中华医学杂志，!00"，5"："0703"072/"4?’GG&\，?E*Y@K’:,，RELH’:%，’=;(D,N;(@<BI@<’3@*<EF’<L’3:@LN’:;(*’E:BL;=NC：;L:BGL’F=@J’F(@*@F;(，*’E:BLNG@B(B)@F;(;*<LN;:I;FB)’*’=@F’J;(E;=@B*D>S’E:B(，"854，!77：57385/"1PEBH>，+=EFK@TDQ;(@<@=C;GL’F=GBH’:C=N:BFC=’G’<@I’*=;=@B*:;=’;*<&3:’;F=@J’L:B=’@*@*;*KC(BG@*)GLB*<C(@=@G：;(@=’:;=E:’:’J@’MD>PN’EI;=B(，"888，!4：8443810/"5R(;EG*’:>$，#:’’<I;*Q?，R;L(;*TD,N;(@<BI@<’;G;*;*=@3,S#3!@*N@A@=B:：@IL(@F;=@B*GHB:F(@*@F;(EG’D&(@*VIIE*B(VI3IE*BL;=NB(，"884，5"：!"83!!7/"8UB:’@:;%W，+;IL;@B-.，XIE@<Y@*;G%，’=;(D,N;(@<BI@<’’O’:=3G@=G@*N@A@=B:C;F=@B*B*,S#3!AC’*N;*F@*)IPS%<’):;<;=@B*D>-OLU’<，"887，"11："4163"450/!0UB((’:$P，\CGBFK;U，T:’’*(’’9U，’=;(DV*N@A@=@B*BHVW3"!L:B<EF=@B*AC=N;(@<BI@<’D>VIIE*B(，"881，"68：6"6136"4"/!"罗绍凯，李娟，洪文德，等/沙利度胺对骨髓瘤患者免疫学的影响/中国新药杂志，!00"，"0：4573456/（收稿日期：!00"3"!3!8）（本文编辑：董海原）·消息·关于我刊自!007年起改为月刊的启事《中华风湿病学杂志》"881年创刊至今已有4年，目前投稿量已大大增加。为了更快地报道该领域最新研究成果，介绍新技术、新经验，