抗菌药物合理应用及管理

null抗菌药物合理应用及管理 抗菌药物合理应用及管理 四川大学华西医院感染管理科 陈 敏 医院感染发生、发展医院感染发生、发展 明代李时珍《本草纲目》中有关消毒的记载 19世纪中期出现的产褥热导致大批产妇死亡，医院曾因此被称为“死亡场所”、“产妇死亡之门” 1847年塞姆尔韦斯通过对产褥热的研究，于1861年发表了“产褥热的病原学观点和预防”而成为医院感染研究的先驱 Nightingale率先实行医院感染 管理制度 档案管理制度下载食品安全管理制度下载三类维修管理制度下载财务管理制度免费下载安全设施管理制度下载 ，通过改善卫生条件，采取隔离、病房通风、带手套等措施，仅用了4个月的时间，使伤病员的死亡率从42%下降到2.2%。null1867年英国外科医生李斯特提出感染是在人与人之间通过手、医疗器械、敷料进行传播，最早提出了消毒的观点，使手术感染率从45.7%降到15%； 法国微生物学家巴斯德在显微镜下发现了细菌，并采用加热方法来减少细菌的数量，从而减少感染。nullNightingaleListerThe Past巴斯德null 1928年，英国弗莱明发现青霉素，医院感染的发展进入抗生素时代： 抗生素预防和治疗感染的特殊效果削弱了医院对灭菌技术的重视 随着抗生素的不断研发，耐药菌株开始出现，医院感染的性质发生了改变：MRSA的爆发流行，20世纪50年代G+菌感染 60年代G-杆菌逐渐增多 70年代英国出现第一个感染控制护士，开辟了感染控制的新纪元，从此医院感染转向无菌技术与抗生素结核解决感染问题几个概念几个概念 抗感染药物：杀灭或抑制各种病原微生物的作用供全身应用的药物包括抗寄生虫药物 抗微生物药物：不包括抗寄生虫药物 抗生素：在高浓度下对一些特异微生物如病毒、细菌、真菌、支原体、衣原体、立克次体等有杀灭或抑制作用的微生物产物（次级代谢物）及化学合成的抗生素的半合成衍生物，具有抗肿瘤、抗寄生虫作用的微生物产物也属。 抗菌药物：具有杀菌或抑菌活性主要供全身应用的各种抗生素、磺胺类、抗结核、咪唑类、喹诺酮类、呋喃类化学药物 消毒灭菌药：不可内服、毒性强、仅供局部使用的化学消毒剂，如来苏儿、新洁儿灭、碘复等 null在各种病原微生物中，以细菌最常见和最 重要，细菌对抗菌药物的耐药性目前为 关注焦点正常菌群和临床常见病原菌正常菌群和临床常见病原菌研究证实：人体各部位存在大量的微生物（如皮肤、口、咽、肠道等），这些微生物在宿主细胞上定居、生长和繁殖的现象称“定植”，定植的细菌称“正常菌群”。 正常菌群对保持人体微生态平衡和内环境的稳定有重要作用 微生态失调引起：菌群失调、定位转移和内源性感染 微生物的致病性是相对的null 临床常见病原菌 临床常见病原菌革兰阳性球菌：葡萄球菌、链球菌属、肠球菌属等 革兰阴性菌：需氧球菌：脑膜炎球菌、淋球菌等。需氧或兼性厌氧杆菌：肠杆菌科、假单胞菌属、不动杆菌属、军团菌、脑膜炎败血性黄杆菌、鼠伤寒沙门菌 厌氧菌：拟杆菌、梭状芽胞杆菌、消化球菌、消化链球菌 其他细菌：单核细胞增生李斯特氏菌、结核分枝杆菌 临床常见病原菌 临床常见病原菌病毒：肝炎病毒、水痘病毒、流感病毒、轮状病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒 真菌：念珠菌、组织胞浆菌、球胞子菌、隐球菌、曲菌 其他：卡氏肺胞子虫、弓形体、隐胞子虫null大肠杆菌nullnull金黄色葡萄球菌nullnull梭状芽孢杆菌nullnull细菌对抗菌药物的耐药性细菌对抗菌药物的耐药性耐药性产生因素 天然突变产生 获得性耐药性或质粒介导的耐药性抗生素选择性压力-耐药菌株过度繁殖抗生素选择性压力-耐药菌株过度繁殖nullnull细菌耐药性分为天然及获得性两种，前者一般不会改变，后者系由细菌DNA的改变即染色体突变、质粒重组或获得耐药质粒而产生，经质粒介导的耐药性在自然界最多和重要，而细菌耐药性的发生与发展是抗菌药物广泛应用，尤其是无指针滥用的后果，加之菌群失调、二重感染和抗菌药物本身其他各种各样的不良反应，因此合理应用和如何合理应用抗菌药物是每个医务工作者重视和研究的问题null PRSP、MRS、VRE等耐药细菌的日趋增多以及 VRSA等新耐药菌株的出现使得临床抗感染治疗越来越困难 β-内酰胺抗生素尤其是第三代头孢菌素的耐药问题如产ESBLs的大肠艾希菌、肺炎克雷伯菌和高产Ampc酶的阴沟、产气、聚团等肠杆菌属非常严重，明显加重医药费用负担，甚至出现了无药可用的细菌感染耐药性发生的机制耐药性发生的机制灭活酶或钝化酶的产生：是细菌耐药的重要机制。 灭活酶：β－lactamases，几乎所有革兰阴性菌均可产生某些染色体介导的β－lactamases。临床主以TEM-1最为普遍和重要，其次为OXA-1 超广谱β－lactamases（ESBLs）:大肠埃希杆菌、克雷伯杆菌、粘质沙雷氏菌、不动杆菌等 AmpC酶:阴沟肠杆菌、假单胞菌属 氯霉素乙酰基转移酶：金葡菌、表葡菌、Ｄ组链球菌和革兰阴性菌可产生此酶 氨基糖甙类钝化酶：多由质粒控制产生，革兰阴性菌耐药性发生的机制耐药性发生的机制抗生素的渗透性障碍 靶位的改变 细菌代谢状态改变 营养缺陷型 MRSA可产生一种新的PBP-2’等 耐药细菌的频繁出现主要原因是耐 药基因或质粒在病原细菌中的播散：抗 生素使用不当，选择出耐药菌和破坏了 正常菌群。null 背 景 资 料 抗菌药物： 医院内和社会用量最大的药物 美国“药品占国家花费的35%” 调查显示25-40%住院患者接受了抗菌药物治疗 null滥用抗菌药物 “大约一半患者接受了抗菌药物治疗” -Calvin Kunin “不合理使用抗菌药物的比例-高达40%” -Working Group,Canada Health and Welfare “在美国不合理使用抗菌药物的比例达50%” -Jphn & Fishman,CID 97;24:471null抗菌药物耐药成为全球关注的问题 WHO紧急呼吁全球共同关注耐药问题 抗菌药物的使用是细菌产生耐药的关键因素 药物 上海 南京 武汉 重庆 2000 2001 2000 2001 2000 2001 2000 2001 抗感染 28.27 28.28 31.50 32.29 39.42 34.02 40.37 42.78 心血管 14.25 14.75 10.82 10.11 9.12 10.48 8.57 8.52 消化 7.97 7.89 9.99 10.79 7.59 8.37 7.42 6.64 临床三种重要药物应用比例（%） 上海医药2001；22（11）：487 国内抗菌药物应用现状 科别抗菌药物应用情况 （2004年）科别抗菌药物应用情况 （2004年） null某医院：2013例 不合理178例 不合理使用率8.84% 中国医院用药评价与分析2001;1(5):261 不合理用药的表现 表现 例次 构成比(%) 无适应症 55 30.09 疗程过长 68 38.20 剂量过大 15 8.43 选药不正确 3 1.69 重复用药 7 3.93 用药次数过少 20 11.24 术前预防时机不当 10 5.62 术后预防时机不当 2 1.12 合计 178 8.84 不合理应用现状 •抗菌药物应用指针太松 •过度应用为主要倾向： 重复使用、剂量过大、使用时间过长、过多联合使用 •对抗菌药物了解不足： 抗菌活性、抗菌谱、药代药效特征、毒副反应 •利益驱使 •抗生素自由购买 •非人用抗生素的广泛使用null病例1 患者张某某，女，80岁，因“乏力、纳差2年，双下肢浮肿1年，加重1+月”于2004年12月6日入院。平素健康状况良好，无特殊基础疾病。入院后经胃镜和病理证实为“胃窦溃疡型胃癌”。 抗菌药物应用情况（见表2） null滥用误区滥用误区＊抗菌药＝消炎退热药 ＊抗菌药预防所有感染 ＊以广谱抗菌药对付常见感染 ＊新、贵品种的疗效优于老、廉品种 ＊个人老经验就是真理 nullWHO的 资料 新概念英语资料下载李居明饿命改运学pdf成本会计期末资料社会工作导论资料工程结算所需资料清单 我国住院患者抗菌药物使用率80% 广谱抗生素使用率58%，远远高于30%的水平 造成细菌耐药性的快速上升和耐药病原菌的播散 美国Pinner RW报道尽管强有效的抗菌药物使用于临床， 1980~1992年感染性疾病总的死亡率增加39% 呼吸道感染的死亡率增加20% 败血症的死亡率增加83% nullAmyes预言： 除非有新的抗生素或特异的治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 问 世，否则进入21世纪后，将有相当多的 感染因细菌的耐药性而成为不治之症null中国细菌耐药性问题的严重程度已经位居世界前列! 国内每年有20万人死于药品不良反应，其中的40％死于抗菌药物滥用 因此，加强抗菌药物合理使用的管理和对细菌耐药性的监测和研究已是迫在眉睫 否则明天我们将这样生活! 临床常用抗菌药物临床常用抗菌药物β-内酰胺类抗生素 氨基糖苷类 大环内酯类 喹诺酮类药物 其它抗菌药物临床常用抗菌药物的特点 及合理选用方法临床常用抗菌药物的特点 及合理选用方法β内酰胺类抗生素β内酰胺类抗生素青霉素类：青霉素G、耐酶青霉素、广谱半合 成青霉素 头孢菌素类：一代、二代、三代、四代 其它头孢菌素类 碳青霉烯类：亚胺培南、美洛培南、帕尼培南 单环类：氨曲南（菌克单） 头霉素类：头孢西汀、头孢美唑、头孢替坦 含酶抑制剂的头孢菌素类：舒巴坦、三唑巴坦、棒酸 null 青霉素G 青霉素类 半合成 耐酶 广谱 复合青霉素 一代:头孢唑啉、拉啶、氨苄 -内酰胺类 头孢菌素 二代:头孢呋辛 三代:头孢噻肟、曲松、他啶、哌酮 四代:头孢吡肟 头霉素类:头孢西丁 非典型 碳青霉烯类:泰能 -内酰胺类 单环类:氨曲能 氧头孢烯类 青霉素类 青霉素类 对革兰阳性菌有很强大的抗菌作用 除严重的过敏反应外，其它不良反应少 对脏器功能无明显损害作用 大剂量使用于中枢神经系统感染（尤其是婴儿）可引起癫痫发作 苄星青霉素为长半衰期（4周），作为风湿热预防用药 青霉素类各品种特点 青霉素类各品种特点青霉素G、青霉素V：呼吸道感染首选药 耐霉青霉素：苯唑西林、甲氧西林 广谱半合成青霉素： -氨苄西林，阿莫西林 -羧苄西林、哌拉西林、呋苄西林、磺苄西林、阿洛西林 含酶抑制剂的青霉素：舒氨西林、优立新等 头孢菌素类 头孢菌素类根据其抗菌作用特点不同，分为四代及新型头孢菌素。 广谱抗菌作用：需氧菌、厌氧菌；革兰阳/阴性菌。 随着代数增加，抗革兰阴性菌的作用增强，抗厌氧菌的作用增强，肾毒性减弱 过敏反应发生率较青霉素类低,以皮疹多见 对革兰阳性菌的抗菌作用比青霉素弱 与青霉素类具有部分交叉过敏反应(8~10%)。 各代头孢菌素特点 各代头孢菌素特点一代头孢：头孢唑林、头孢拉定、头孢氨苄-主要作用于G+C，用于呼吸道、皮肤软组织感染。 二代头孢：头孢夫新 三代头孢：主要作用于G-b，对G+C作用弱 头孢噻肟、头孢他啶；头孢曲松；头孢哌酮；头孢地嗪。 四代头孢：头孢吡肟（马斯平） 一代头孢菌素 一代头孢菌素对G+菌（除肠球菌、MRSA外）有良好作用，G-菌作用差 对β-内酰胺酶稳定性差 半衰期短，不易透过血脑屏障 有一定肾毒性 常用品种：头孢唑啉，头孢拉啶 二代头孢菌素 二代头孢菌素兼顾G+及G-菌（铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、沙雷菌、枸橼酸杆菌、MRSA、肠球菌等无效） β-内酰胺酶稳定性增加 血半衰期较短，无显著肾毒性 常用品种头孢呋辛、头孢克罗、头孢丙烯 三代头孢菌素 三代头孢菌素G-菌作用强，G+作用大多较差 大多数β-内酰胺酶高度稳定 胆汁，脑脊液中浓度高 基本无肾毒性 常用品种：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢哌酮+舒巴坦、头孢曲松+舒巴坦? 四代头孢菌素 四代头孢菌素细胞膜的穿透性更强 β-内酰胺酶稳定更强，亲和力低 对球菌作用增强 常用品种：头孢匹罗、头孢吡肟 其他头孢菌素 其他头孢菌素头霉素类：①抗需氧菌作用与头孢菌素类似；②对厌氧菌作用强；③适用于需氧、厌氧的混合感染，如盆腔、腹腔、妇科感染。常用品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦 碳青霉烯类：①抗菌谱最广，抗菌作用最强；②对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌（伯克霍尔德）作用差。常用品种：亚胺培能、美洛培能、帕尼培能（克蓓宁）。 单环酰胺类：对G-菌包括绿脓有强效，对G+菌、厌氧菌无效。主要品种：氨曲南（君刻单） 氧头孢烯类：拉氧头孢（噻吗灵）、氟氧头孢（氟吗宁） 氨基糖苷类 氨基糖苷类种类. 天然品种有链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、核糖霉素、大观霉素等 由小单孢菌属的滤液中获得者有庆大霉素、西索霉素等 半合成氨基糖甙类有阿米卡星、奈替米星、依替米星 氨基糖苷类抗生素特点 氨基糖苷类抗生素特点在碱性环境中作用较强，对细菌为杀菌剂 抗菌谱广，但单独应用仅限于尿路感染及轻症感染 血浆蛋白结合率低（<10%），治疗窗窄 肠道吸收差，肌注后大多以原形从肾脏排泄，肾功能减退时血浆半衰期延长 肾毒性和耳毒性，神经肌肉接头的阻滞作用 品种有交叉耐药性新一代氨基糖苷类抗生素特点新一代氨基糖苷类抗生素特点奈替米星(Netlmicin): 对多种耐药菌仍具有强大的杀菌能力 良好的抗生素后效应:有效抗菌时间可达24h 高度的用药安全性-耳肾毒性低于2.5%(其它几个品种达3.2-13.9%) 依替米星(Eltimicin):半衰期长于奈替米星,其它特点与奈替米性相似. 各种氨基糖苷类抗生素的选择 各种氨基糖苷类抗生素的选择链霉素 结核初治病例，常与异烟肼、利福平等合用；布氏杆菌病（与四环素合用） 庆大霉素、阿米卡星、奈替米星等作用相似，常与青霉素类或头孢菌素联合应用，增强杀菌作用。 大观霉素 用于无并发症的淋病 大环内酯类 大环内酯类 特点： ● 为快速抑菌剂 ● 抗菌谱较窄，革兰阳性菌，军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体、支原体和某些厌氧菌、奴卡菌、分枝杆菌、布鲁氏杆菌 ● 大多不耐酸，在碱性环境中抗菌作用强 ● 血药浓度一般较低，而痰、皮下组织及胆汁中浓度较高，主要经 胆汁排泄，进行肝肠循环。不易透过血脑屏障 ● 常用品种：红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素 四环素类抗生素 四环素类抗生素 为快效抑菌剂，主要抑制蛋白合成；也可引起细菌胞质膜通透性改变。 抗菌谱广，除常见细菌外，尚对立克次体、支原体、衣原体、非典型分枝杆菌和阿米巴原虫均有抑制作用。 常见品种：四环素、二甲胺四环素、多西环素、米诺环素等。 适应症：布氏杆菌病、霍乱、回归热、衣原体感染和立克次体病 氯霉素类 氯霉素类为快速抑菌剂，主要抑制蛋白合成。特点为： 抗菌谱广，作用于各种需氧和厌氧菌。易透过血脑屏障，易渗入细胞内。 主要在肝脏代谢后从肾小管分泌排出。 主要品种：氯霉素、甲砜霉素。主要适应症：伤寒、副伤寒、立克次体病、厌氧菌感染、骨髓炎、脑膜炎等。 林可霉素与克林霉素 林可霉素与克林霉素为快速抑菌剂，抑制蛋白的合成 抗菌作用与红霉素相似。肠球菌及需氧阴性菌均耐药。肝内代谢，胆汁排泄，骨组织中浓度高，易透过胎盘，易引起艰难梭菌肠炎。 主要适应症：革兰阳性球菌感染、骨髓炎及厌氧菌感染 利福霉素类 利福霉素类 抑制RNA合成，品种：利福平、利福定、利福喷丁等 主要适应症：结核病和金葡菌（包括MRSA）感染，其他革兰阳性菌和厌氧菌感染 糖肽类抗生素 糖肽类抗生素 窄谱，抗菌作用强，属杀菌剂，肾损害较突出 品种：多粘菌素、万古霉素与去甲万古霉素、替考拉宁、杆菌肽 万古霉素与去甲万古霉素为目前治疗MRSA(E)的保留药物，需慎用 新品种 新品种夫西地酸钠静脉注射液 （立思丁）：抗G＋菌，特别是 抗耐药金葡菌；对少数G－菌如萘瑟氏淋球菌、脑膜炎 球菌也有良好活性。另外具有抗炎作用。 作用于细菌细胞壁，肝脏代谢，无肾毒性 抗真菌药 抗真菌药多烯类：两性霉素B,到目前为止,仍为深部真菌感染最有效的药物,耐药性发生率低. 嘧啶类:5-氟胞嘧啶，需与两性霉素B联用有协同抗菌作用，单独应用易产生耐药性。 米唑类和三唑类：酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、奥利康唑 制霉素菌素类：局部不吸收，对局部真菌感染效果。 新的抗真菌药 新的抗真菌药第二代三唑类抗真菌药伏利康唑(Voriconazole )：该药 对 免疫功能低下的曲霉病患者有效。一些病例报告也证实，该药能成功治疗罕见的真菌病。最常见副作用包括视觉障碍和肝功能异常。 棘白菌素类：卡泊芬净（科赛斯）适用于对其他治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病，即曲霉菌病的补救治疗、侵袭性念珠菌病和持续中性粒细胞减少的经验性治疗。 米卡芬净（micafungin）和阿尼芬净 抗结核药 抗结核药利福霉素类 利福平、利福喷丁 异烟肼 链霉素 乙胺丁醇 吡嗪酰胺等 磺胺类 磺胺类磺胺嘧啶 磺胺甲基异噁唑 TMP 周效磺胺 磺胺嘧啶银 溴莫普林 喹诺酮类 喹诺酮类为广谱杀菌剂，主要用于泌尿道及肠道感染 某些品种对结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌变有作用 体内分布广，血浆半衰期长，副作用大多轻微 常见品种：诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、芦氟沙星等 脑脊液中可达有效浓度 孕妇和小儿骨骼发育不良者不宜应用 大剂量快速静注可引起抽搐 新一代喹诺酮类药物（1） 新一代喹诺酮类药物（1）特点： 增加了抗革兰阳性菌、厌氧菌、支原体衣原体、分枝杆菌、军团菌等的活性； 良好的药代动力学特征T1/2延长； 与茶碱的相互作用减弱 Q-T延长、光敏反应等。 常见品种：托氟（妥苏）沙星、司氟沙星、替马沙星、那氟沙星、格帕沙星、曲伐沙星、莫西沙星、加替沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星等。 新一代喹诺酮类药物（2） 新一代喹诺酮类药物（2）因不良反应取消品种： 替马沙星：溶贫、低血糖、肾衰、肝毒性 曲伐沙星及阿拉曲沙星：严重肝毒性 格帕沙星：心血管事故发生率高新一代喹诺酮类药物（3）新一代喹诺酮类药物（3）完成与进行II、III期临床试验及开发价值； 巴洛沙星（Balofloxacin）：光敏反应减弱 吉米沙星（Gemifloxacin）：PSA，MRSA 欧拉沙星（Olamufloxacin）：与西他沙星相似 帕珠沙星（pazufloxacin）：对神经毒性减弱 普卢利沙星（Prulifloxacin） 西他沙星（Sitafloxacin）:抗PSA强，增加抗真菌药物的抗菌作用 新开发抗革兰阳性细菌的抗菌药物 新开发抗革兰阳性细菌的抗菌药物糖肽类：万古霉素、替考拉宁 噁唑烷酮类-利奈唑烷（linezolid)：在美国已市 链阳菌素quinupristin/dalfupristin 脂肽：daptomycin(cidecin脂肽）、diperamycin(酯肽）、oritavancin(糖肽)等。 主要用于耐药革兰阳性菌：MRSA、VRE、PRSP感染治疗. 其他抗菌药物 其他抗菌药物 磷霉素，抗菌谱广， 对金葡菌等革兰阳性菌、革兰阴性菌及绿脓杆菌均有抗菌活性，但作用较弱。 可通过炎症脑膜，脑脊液中浓度可达血药浓度的50%。 毒性低 窄谱抗菌药物 窄谱抗菌药物抗革兰阳性球菌：青霉素G、青霉素V、新青霉素II、红霉素、克林霉素、糖肽类、噁唑烷酮类、链阳霉素类(新链阳菌素synercid）、杆菌肽等 抗革兰阴性菌：氨曲南 抗厌氧菌：硝基咪唑类、克林霉素 抗菌药物的药理作用 抗菌药物的药理作用对细菌作用：抑制细菌生长繁殖或杀灭细菌 对人体的作用：免疫抑制或增强作用、不良反应 体内过程：吸收分布、代谢和排泄 药效作用 药效作用 抗菌药物在体内及体外对细菌均有杀灭作用 不同种类的抗菌药物其杀菌效力及作用的细菌种有所不同 不同的抗菌药物对不同部位感染的作用效力不同 药代动力学作用 药代动力学作用指体内药物的过程 吸收：口服、肌注、静脉、皮肤和 粘膜 分布：各组织分布差异 代谢：肝脏、肠粘膜酶作用 消除：肾、皮肤、胃肠、乳汁等 （表示：房室模型、药时曲线、药时曲线下面积、 生物利用度、生物半衰期、分布容积、消除率） 抗菌药物的常见不良反应 抗菌药物的常见不良反应毒性反应 过敏反应 二重感染毒性反应 直接化学反应毒性反应 直接化学反应神经系统 大脑皮质损害 脑神经损害：第八对脑神经损害，前庭功能损，球后视神经炎 神经肌肉接头阻滞 周围神经炎 精神症状 肾毒性 肾毒性 表现：蛋白尿，血尿、BUN和SCr增高， 常见药物：以氨基糖甙类最多见， 其次为多粘菌素、两性霉素B、万古霉素等， 少见青霉素及第一代头孢菌素 肝毒性 肝毒性临床表现类似肝炎的症状，以瘀胆较突出 常见药物：异烟肼、利福平、红霉素、四环素、氯霉素、两性霉素B、磺胺药、咪唑类 血液系统 血液系统 表现：造血抑制作用，贫血、白细胞和粒细胞减少，血小板减少，再生障碍性贫血等 引起药物：氯霉素最多见，其次为含氯及氟的药物 其 他 其 他 胃肠道反应，主要是化学刺激引起，也可是肠道菌群失调的后果。 以红霉素、四环素、磺胺类最为常见。局部疼痛，骨骼 发育障碍，心室纤颤、心跳骤停等。null病例2 乐某某 男 27岁（1976.5.11出生）住院号：845244 因“头部、眼眶疼痛伴畏寒、寒战、高热4天”于2003.4.4入院。发病前在院外行“牙髓炎钻孔术”。既往无特殊病史。入院后经各种检查考虑诊断“海绵窦血栓性静脉炎、球后化脓性感染、败血症多系统损害”。 nullnull先后给予头孢噻肟（3天）、罗氏芬+悉能（1天）、新瑞普新（4天）、去甲万古（7天）+悉能（8天）+替硝唑（4天）、左氧氟+替硝唑+去甲万古+伊曲康唑（8天），并支持对症治疗。病情一度有所好转，但要求自动出院院外治疗。出院后一周病情加重再次入院。给予泰能、氟康唑抗感染，病情进行性加重4天后死亡。 null 变态反应 变态反应IV型最为多见、此外尚引起自身免疫性疾病。 表现为过敏性休克、药物热、皮疹、血清病样反应、血管神经性水肿，SLE。 易引起过敏性休克的药物：青霉素最多见，其次为链霉素； 引起皮疹最常见的药物：氨苄西林、磺胺类、红霉素类、头孢曲松等。 引起自身免疫性疾病的药物：INH、利福平、扑热息痛等。 null 二重感染 二重感染 以谱广抗菌药物或联合应用抗菌药物易诱发 肺炎及败血症的病原菌以金葡菌、革兰阴性杆菌及念珠菌较多 此外，常引起念珠性口腔炎、舌炎、伪膜炎肠炎等 常见药物：氨苄西林、林可霉素、克林霉素、三代头孢菌素、四环素等 多发生于用药过程中或停药后1-3周，处理为停用广谱抗菌药物或减量使用 病例3（1） 病例3（1）患者,男性,56岁. 2001.5.6入院，2001.5.31.死亡。 主诉：咳嗽、咳痰7天。查体：体温37.8℃,R24次/分，P 95次/分，BP 112/75mmHg。双肺中下份少许湿罗音。 化验：血常规：WBC 1.20× 109/L,N 80%,L 18%,M 2%,HBG 143g/L,Plt 120 × 109/L X-光片检查:双下肺纹理增多增粗，模糊 诊断：急性支气管肺炎。 治疗：头孢唑林3g ivggtq8h × 6天，咳嗽有所减轻，痰量有所减少，但体温未降到正常，37.5℃左右。 病例3（2） 病例3（2）停用头孢唑林，给予头孢噻肟钠2g ivggt q8h治疗10天，效果不好，体温逐渐增高到38 .8℃； 加用阿米卡星0.4g ivggt q12h 治疗5天,效果仍然不好，体温上升到39.1 ℃，咳嗽加重，痰呈白色粘稠状，不易咳出。 再加泰能0.5 ivggt q8h治疗，体温持续升高，达41.2 ℃,出现腹泻为水样便，每天5-6次，咳嗽更加重，并出现呼吸急促。于死亡前的当天上午加氟康唑治疗。 病例3（3） 病例3（3）死亡前1天的化验： X-光片：双肺广泛分布的斑片状阴影，边界模糊，直径大小约1-2cm，考虑为机会菌感染。 血常规：WBC 3.20× 109/L,N 90%,L 10%, HBG 110g/L,Plt 150 × 109/L。 病例3：讨论 病例3：讨论1.诊断有无问题？ 2.第一步用药是否正确？ 3.第二步用药是否合理？ 4.第三步用药加泰能是否应该？ 5.为什么使用了这样强大抗菌治疗方案，并且为联用，患者仍然死亡? 6.该患者的死亡原因是什么? 7.是什么病原菌感染如此顽固？ 病例4(1) 病例4(1)患者,男,24岁。入院日期：1998.7.10。死亡日期：1998.7.25。 主诉：头痛半年。 现病史：半年前开始头痛，并逐渐加重，于入院前1月出现呕吐及视物模糊，到医院就诊，作CT检查证实为颅内胶质神经瘤，入院后三天进行肿瘤切除术，同时给予氯霉素、头孢噻肟钠预防感染。术后第二天患者清醒，一般情况良好继续住院治疗。 病例4（2） 病例4（2）于术后8天患者出现腹泻，开始为黄色稀便，后为粘液便，无明显发热。于术后11天患者解粘液稀水样便，且腹痛明显，体温达38.9 ℃,家属要求查大便常规。 结果示：WBC++,脓细胞+,RBC+,吞噬细胞查见。 诊断：急性细胞性痢疾。 治疗：加黄莲素口服，氧氟沙星及阿米卡星静滴。 病例4（3） 病例4（3）病情转归： 于加抗菌药物的当天晚上9：30分出现血压下降，呼吸急促，腹部明显压痛及反跳痛，体温上升到40 ℃，给予多巴胺及间羟胺微泵输入治疗。 于入院的第15日即加抗菌药物后的14小时左右经治疗无效死亡。 病例4 讨论 病例4 讨论该病例存在的问题有哪些？ 1.抗生素的预防应用是否合理？为什么？ 2.出现腹泻时应如何处理？ 3.该病例在腹泻诊断上有何缺陷？ 4.血压下降的原因是什么？应如何处理？null念珠菌性口腔炎抗菌药物对机体免疫功能影响抗菌药物对机体免疫功能影响增强免疫作用的抗菌药物 头孢地秦则为具有生物反应调节作用的抗生素，可增强中性粒细胞、吞噬细胞及淋巴细胞的活性，并可增强其吞噬功能，刺激单核细胞成为活的巨噬细胞，增强其吞噬功能null 抗菌药物合理应用原则 抗菌药物合理应用原则 安全、有效、价廉、方便 抗菌药物合理应用原则抗菌药物合理应用原则及早确立感染性疾病的病原诊断 关注细菌耐药情况：熟悉细菌耐药菌的变迁；了解常见耐药菌感染的用药选择 熟悉常用的抗菌药物：通用名、商品名、适应症、抗菌活性、PK/PD特性和不良反应 选用的品种及给药方案是否兼顾 感染部位有效浓度 病人生理、病理和免疫状况 药物经济学 null《抗菌药物临床应用指导原则》 2004年中华人民共和国卫生部 抗菌药物应用指征 治疗性应用 细菌性感染 真菌、分枝杆菌、支原体、 衣原体、螺旋体、立克次体、 原虫感染 null 抗菌药物的 预防性应用 内科及儿科预防用药 预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染，可能有效；如目的在于防止任何细菌入侵，则往往无效。 预防在一段时间内发生的感染可能有效；长期预防用药，常不能达到目的。 患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。原发疾病不能治愈或缓解者(如免疫缺陷者)，预防用药应尽量不用或少用。对免疫缺陷患者，宜严密观察其病情，一旦出现感染征兆时，在送检有关标本作培养同时，首先给予经验治疗。 通常不宜常规预防性应用抗菌药物的情况：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等患者。 应用抗菌药物预防手术部位感染 应用抗菌药物预防手术部位感染 null外科医生的困惑 ★围手术期应用抗生素是预防哪些感染？ ★什么情况下需要预防用抗生素？ ★怎样选择预防用抗生素？ ★什么时候开始用药？ ★抗生素要用多长时间？null★手术部位感染（surgical site infection, SSI)是指发生在切口或手术深部器官或腔隙的感染 SSI约占全部医院感染的15% 约占外科病人医院感染的35%40% SSI延长住院时间、增加住院费用的情况SSI延长住院时间、增加住院费用的情况*前瞻性研究,只算与SSI有关的直接成本nullSSI诊断标准 null切口浅部感染 术后30天内发生、仅累及皮肤及皮下组织的感染，并至少具备下述情况之一者： 1．切口浅层有脓性分泌物 2．切口浅层分泌物培养出细菌 3．具有下列症状体征之一：疼痛或压痛，肿胀，红热， 因而医师将切口开放者（如培养阴性则不算感染） 4．由外科医师诊断为切口浅部SSI 缝线脓点及戳孔周围感染不列为手术部位感染 null切口深部感染 术后30天内（如有人工植入物＊则术后1年内）发生、累及切口深部筋膜及肌层的感染，并至少具备下述情况之一者： 1.从切口深部流出脓液 2.切口深部自行裂开或由医师主动打开，且具备下列症状体征之一：①体温> 38℃；②局部疼痛或压痛  3.临床或经手术或病理组织学或影像学诊断发现切口深部有脓肿 4.外科医师诊断为切口深部感染 感染同时累及切口浅部及深部者，应列为深部感染 null 器官／腔隙感染 术后30天内（如有人工植入物＊则术后1年内）、发生在手术曾涉及部位的器官或腔隙的感染，通过手术打开或其他手术处理，并至少具备以下情况之一者： 1.放置于器官／腔隙的引流管有脓性引流物 2.器官／腔隙的液体或组织培养有致病菌 3.经手术或病理组织学或影像学诊断器官／腔隙有脓肿 4.外科医师诊断为器官／腔隙感染 ＊人工植入物指人工心脏瓣膜、人工血管、人工关节等 null不同种类手术部位的器官/腔隙感染 头颅：脑脓肿，脑膜炎，脑室炎，脊髓脓肿 胸部：乳腺脓肿，乳腺炎，纵隔炎，肺脓肿，脓胸， 心内膜炎，心肌炎，心包炎 腹部：腹腔内感染（腹膜炎，腹腔脓肿） 生殖道：子宫内膜炎 骨关节：骨髓炎，关节或滑囊感染，椎间隙感染 血管：静脉或动脉感染nullSSI发生率 19861996年，美国593344例手术，发生SSI 15523次，占2.62% 19972001年, 英国152所医院报告了74734例手术的3151例SSI，占4.22%；按手术类别和SSI类别进行了分析null在一些重大手术，器官/腔隙感染可占到1/3 SSI病人死亡，77%与感染有关 其中90%是器官/腔隙严重感染 [Infect Control and Hosp Epidemiol, 1999,20(4):247-280]null 需要进行抗生素预防的指征 *易感因素多 *手术创伤大，时间长 *术中污染重容易导致手术部位感染的危险因素（1）容易导致手术部位感染的危险因素（1）病人因素 高龄、营养不良、糖尿病、肥胖、吸烟、其他部位有感染灶、已有细菌定植、免疫低下、低氧血症容易导致手术部位感染的危险因素（2）容易导致手术部位感染的危险因素（2）术前处理 术前住院时间过长、用剃刀剃毛、剃毛过早、手术野卫生状况差（术前未很好沐浴）、对有指征者未用抗生素预防 null手术情况 手术时间长、术中发生明显污染、置入人工材料、组织创伤大、止血不彻底、局部积血积液、存在死腔和/或失活组织、留置引流、术中低血压、大量输血、刷手不彻底、消毒液使用不良、器械敷料灭菌不彻底容易导致手术部位感染的危险因素（3）SSI危险指数 （美国国家医院感染监测系统制定）SSI危险指数 （美国国家医院感染监测系统制定）★病人术前已有≥3 种危险因素 ★污染或污秽的手术切口 ★手术持续时间超过该类手术的特定时间（T）（或一般手术>2 h) null★“手术特定时间”因手术种类而异 ★一种手术的“特定时间”，是指在大量同种手术中处于第75百分位的手术持续时间。即75%的手术持续时间短于T，而25%的手术时间长于T ★ T越长，SSI机会越大大肠手术大肠手术SSI发生率危险指数长骨骨折开放性复位术长骨骨折开放性复位术危险指数SSI发生率12013null 手术切口分类 类别 标 准 Ⅰ类（清洁）切口 手术未进入炎症区，未进入呼吸、消 化及泌尿生 殖道，以及闭合性创伤 手术符合上述条件者 Ⅱ类（清洁-污染） 手术进入呼吸、消化或泌尿生殖道但 切口 无明显污染，例如无感染且 顺利完成 的胆道、胃肠道、阴道、口咽部手术   nullⅢ类（污染）切口 新鲜开放性创伤手术；手术进入急 性炎症但未化脓区域；胃肠道内容 有明显溢出污染；术中无菌技术有 明显缺陷 (如开胸心脏按压）者 Ⅳ类（污秽-感染） 有失活组织的陈旧创伤手术； 切口 已有临床感染或脏器穿孔的手术 null★不同类别切口的感染率有显著不同，据Cruse统计 清洁切口—1% 清洁-污染切口—7% 污染切口—20% 污秽-感染切口—40% ★切口分类是决定是否需要进行抗生素预防的重要依据null 预防性应用抗生素的适应证 ★Ⅱ类清洁-污染切口及部分Ⅲ类污染切口手术（如进入胃肠道、呼吸道、女性生殖道） ★使用人工材料或人工装置的手术 ★清洁手术，时间长、创伤大、一旦感染后果严重者（如开颅、心脏和大血管、门脉高压症手术） ★病人有感染高危因素（糖尿病，营养不良、免疫低下，高龄） Ⅳ类切口及严重污染的Ⅲ类切口，应治疗性使用抗菌药物，不属于预防null 预防用抗生素的选择 ★选择相对广谱、有效（杀菌剂）、能覆盖大多数SSI病原菌、安全、价廉的药物 ★头孢菌素列为首选 ★心血管、头颈、胸腹壁、四肢手术—首选一代头孢 ★进入消化道、呼吸道、女性生殖道的手术—多用二代头孢，少数用三代头孢 ★氨基糖苷类有耳肾毒性，选择时应注意 ★一般不用喹诺酮类药物（可用于泌尿系统手术）预防用药时机预防用药时机★用药时机极为关键，其重要性超过药物选择 ★赶在污染发生之前，“严阵以待” ★过早给药无益，属无的放矢 ★应在手术开始前2030 min开始给药，保证在发生污染前血清及组织中药物已达到有效浓度（> MIC 90） ★在手术室给药而不是在病房应召给药 ★结直肠手术前用抗菌药物准备肠道，应在手术前1天给，不宜连用3天 null应用方法 ★应静脉给药，2030 min滴完 ★肌注、口服存在吸收上的个体差异，不能保证血和组织的药物浓度，不宜采用 ★常用-内酰胺类抗生素半衰期为12 h，若手术超过３４h，应给第２个剂量，必要时还可用第３次snull★择期手术后一般无须继续使用抗生素 ★手术后连续用药数次或数天不能进一步提高预防效果 ★Kager 比较了结、直肠手术预防应用1次和3次拉氧头孢结果，证实并无差异；用 3 次者，肠道假单胞菌和真菌有增殖过多的趋势 null北京、南京、武汉、沈阳等13所医院用抗生素（奈替米星）预防腹部手术后感染（前瞻、对照） 用药1天者，感染率为0.84%（3/358） 用药3天者，感染率为2.68%（10/373）[杨志英 等，2000年]null★若病人有明显感染高危因素或使用人工植入物，可再用1次或数次 ★严重污染或已有感染或脏器穿孔者（Ⅳ类切口），手术后应继续以治疗为目的使用抗生素，不作用预防用药 null用药(或手术)前已发生污染者，术后24h用药数次可能有益，但也无需连续用药数日 Fabian对280例腹腔实质脏器穿透伤（从受伤到用药 < 3 h者）仅术前用药1次，无1例感染。同时对235 例空腔脏器伤随机双盲观察，用药1天者，感染率为 8%（结、直肠伤14%）；用药5天者，感染率为10%（结、直肠伤为15%）248例开放性骨折随机双盲研究（Dellinger. Arch Surg,1988,123:339）表明，用药5天并不 比单次用药好248例开放性骨折随机双盲研究（Dellinger. Arch Surg,1988,123:339）表明，用药5天并不 比单次用药好P>0.05短时间预防性应用抗生素的优点短时间预防性应用抗生素的优点★减少毒副作用 ★不易产生耐药菌株 ★不易引起微生态紊乱 ★减轻病人负担 ★可以选用单价较高但效果较好的抗生素 ★减少护理工作量预防用药易犯的错误预防用药易犯的错误★时机不当（手术结束后再用药） ★时间太长（择期术后用药多日） ★选药不当（缺乏针对性 ） 抗菌药物的局部预防应用抗菌药物的局部预防应用★局部抗生素冲洗创腔或伤口无确切预防效果，不予提倡 ★尤其不应将日常全身性应用的抗生素用于伤口局部（诱导高耐药） ★抗生素缓释系统（PMMA-庆大霉素骨水泥或胶原海棉）局部应用可能有一定益处null★手术区剃毛造成表皮损伤、细菌定植，明显增加切口感染发生率 ★毛发稀疏部位无须去毛 ★用电推去毛比用剃刀剃毛好 ★毛发稠密部位必须剃毛者，应在手术开始前在手术室即时剃毛抗菌药物的联合应用 抗菌药物的联合应用 目的：获得协同或累加作用。指征： ①病原菌未明的严重感染； ②单一抗菌药物不能控制的严重混合感染； ③单一抗菌药物不能控制的严重感染，如感染性心内膜炎或败血症； ④需较长期用药而细菌可能产生耐药性者，如结核、慢性骨髓炎等； ⑤减少药物毒性反应，如两性霉素B和氟胞嘧啶合用治疗深部真菌病，前者可减少用量。 联合用药的依据联合用药的依据经验性选择： 两种杀菌剂联合最为理想 杀菌同抑菌剂联合，可能减弱抗菌效果 最理想的选择： 体外联合药物敏感性试验结果 要求实验室在发现分离菌为多重耐药菌时，应补充联合药物敏感性试验 抗菌药物的联合应用 抗菌药物的联合应用 目的：获得协同或累加作用。指征： ①病原菌未明的严重感染； ②单一抗菌药物不能控制的严重混合感染； ③单一抗菌药物不能控制的严重感染，如感染性心内膜炎或败血症； ④需较长期用药而细菌可能产生耐药性者，如结核、慢性骨髓炎等； ⑤减少药物毒性反应，如两性霉素B和氟胞嘧啶合用治疗深部真菌病，前者可减少用量。 联合用药的依据联合用药的依据经验性选择： 两种杀菌剂联合最为理想 杀菌同抑菌剂联合，可能减弱抗菌效果 最理想的选择： 体外联合药物敏感性试验结果 要求实验室在发现分离菌为多重耐药菌时，应补充联合药物敏感性试验。下列情况抗菌药物的应用要严格控制情况下列情况抗菌药物的应用要严格控制情况病毒性疾病或发热原因不明者不宜用抗菌药物， 皮肤、粘膜等局部用药应尽量避免，以防止过敏反应和导致耐药菌的产生 抗菌药物的预防应用，仅限于下列情况：（1）风湿热复发的预防；（2）流脑的预防；（3）疟疾的预防；（4）结核病的预防；（5）外科领域的抗菌药物预防应用；（6）其他：新生儿眼炎、实验室感染预防（布氏杆菌病、鼠疫等实验室工作者）等。抗菌药物对机体免疫功能影响抗菌药物对机体免疫功能影响抑制免疫功能的药物 四环素、多西环素、磺胺药可减弱中性粒细胞的趋化作用，降低血清的杀菌活性； 氯霉素和甲砜霉素可抑制抗体的产生，并有轻度抑制淋巴细胞的转化作用； 克林霉素、罗红霉素可抑制吞噬细胞内的氧化代谢过程目前热点耐药菌 及抗菌药物选择目前热点耐药菌 及抗菌药物选择耐青霉素肺炎球菌耐青霉素肺炎球菌NCCLs诊断标准 青霉素MIC测定(试管稀释法、E-test) susceptible intermediate Resistant 0.06mg/L 0.12-1mg/L 2mg/L 苯唑西林纸片法 抑菌圈直径 20mm为敏感； 抑菌圈直径19mm中间或耐药，不能区分。 耐青霉素肺炎球菌耐青霉素肺炎球菌耐药机理 肺炎球菌耐青霉素的机制不是由于-内酰胺酶的产生造成，而主要由于PBPs的改变。 正常肺炎球菌有6种PBPs（PBP1a,1b,2a,2b,2x,3),其中2b,2x是细菌生存所必须的，其耐药菌株的PBP2x增多及染色体基因变异。耐青霉素肺炎球菌耐青霉素肺炎球菌治疗 肺炎球菌主要引起呼吸系统感染，中耳炎、副鼻窦感染及脑膜炎。 2002年5地区肺链对青霉素的耐药性2002年5地区肺链对青霉素的耐药性％铜绿假单胞菌 铜绿假单胞菌 膜通透性低、生物被膜、产生各种灭活酶及主动外排系统对许多抗菌药物天然耐药。 可单用或联合应用下述药物： 哌拉西林、他唑西林、头孢哌酮、舒普深、头孢他啶、氨曲能、泰能、环丙沙星、氧氟沙星、奈替米星、阿米卡星、妥布霉素null大肠艾希菌和肺炎克雷伯菌大肠艾希菌和肺炎克雷伯菌几乎100%产生-内酰胺酶： 产青霉素酶：分解阿莫西林或青霉素等，需用复合青霉素等。 头孢菌素酶：主要分解一、二代头孢，复合制剂不能逆转，低产量三代头孢、头霉素敏感 广谱酶（TEM-1,2, SHV-1)：分解青霉素类，一、二代头孢，能被酶抑制剂逆转 ESBLs(超广谱酶）：能分解三代头孢及氨曲能。主要出现在院内感染菌株 喹诺酮交叉耐药nullnullnullnull嗜麦芽窄食单孢菌嗜麦芽窄食单孢菌 对泰能、美平天然耐药，可供选择的有：SMZco、阿米卡星、特美汀、环丙沙星、头孢哌酮/舒巴坦 。nullnullnullnullESBLs菌株感染治疗药物ESBLs菌株感染治疗药物1. 碳青霉烯类（泰能等）：最适宜，疗效最确切； 2.复合制剂（舒普深或特治星等）：应用时剂量应适当加大，但有少部分病例无效； 3.头霉素也可应用，但有30%的菌株无效； 4.环丙沙星(80%R)、阿米卡星应根据药敏结果进行选择。沙门菌属沙门菌属对氟喹诺酮敏感性下降，但耐药不到5%，氯霉素、复方SMZ、氨苄西林敏感性恢复，耐药率不到10%，氨基甙类阿米卡星、奈替米星及三代头孢菌素几乎100%仍敏感。 治疗：首选氟喹诺酮类。 斯洛伐克1998年发现了产ESBLs的沙门氏菌。ESBLs 治疗原则ESBLs 治疗原则避免用： 青霉素、头孢菌素和氨曲南 可以用： 碳青酶烯类抗生素（MEM，IMP） β-内酰胺/酶抑制剂（CSL，PTA） 头霉素类抗生素（FOX） 氨基糖苷类抗生素（AMK）AmpC 治疗原则AmpC 治疗原则避免用： 青霉素、1~3代头孢菌素和氨曲南、头霉素类、 β-内酰胺/酶抑制剂 可以用： 碳青酶烯类抗生素（MEM，IMP） 第4代头孢菌素碳青霉烯类酶治疗原则碳青霉烯类酶治疗原则避免用： 青霉素、头孢菌素和所有的β-内酰胺类 碳青酶烯类抗生素、β-内酰胺/酶抑制剂 可以用： AP-氨基糖苷类抗生素 AP-FQ（CIP）我国抗生素使用特点我国抗生素使用特点1、使用率高：卫生部＜50%，WHO 30%