抗HER2作用机制

抗HER2作用机制HER2与肿瘤免疫系统对抗肿瘤治疗的意义曲妥珠单抗的作用机制抑制HER2信号通路免疫效应免疫调节药物联合曲妥珠单抗治疗从HER2到曲妥珠单抗HER2过 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 达与侵袭性程度更高的表型相关41987抗HER2单克隆大鼠抗体被人源化：曲妥珠单抗61992HER2基因被克隆2乳腺癌中发现过表达的HER2蛋白31985发现HER2/neu基因119841989抗HER2单克隆老鼠抗体研发成功5开始曲妥珠单抗的临床研究1993−19951.UllrichA,etal.Nature1984;309:418−425.2.IshiiS,etal.ProcNatlAcadSciUSA1985;82:4920-4924.3.SainsburyJR,etal.Lancet1985;1:364−366.4.DiFiorePP,etal.Science1987;237:178-182.5.HuzdiakRM,etal.MolCellBiol1989;9:1165-1172.6.CarterP,etal.ProcNatlAcadSciUSA1992;89:4285-4289.ReferencesUllrichA,CoussensL,HayflickJS,etal.HumanepidermalgrowthfactorreceptorcDNAsequenceandaberrantexpressionoftheamplifiedgeneinA431epidermoidcarcinomacells.Nature1984;309:418425.IshiiS,XuYH,StrattonRH,etal.Characterizationandsequenceofthepromoterregionofthehumanepidermalgrowthfactorreceptorgene.ProcNatlAcadSciUSA1985;82:4920-4924.SainsburyJR,FarndonJR,SherbetGV,etal.Epidermal-growth-factorreceptorsandoestrogenreceptorsinhumanbreastcancer.Lancet1985;1:364366.DiFiorePP,PierceJH,KrausMH,etal.erbB-2isapotentoncogenewhenoverexpressedinNIH/3T3cells.Science1987;237:178-182.HudziakRM,LewisGD,WingetM,etal.p185HER2monoclonalantibodyhasantiproliferativeeffectsinvitroandsensitizeshumanbreasttumorcellstotumornecrosisfactor.MolCellBiol1989;9:1165-1172.CarterP,PrestaL,GormanCM,etal.Humanizationofananti-p185HER2antibodyforhumancancertherapy.ProcNatlAcadSciUSA1992;89:4285-4289.从临床试验到临床实践1998美国批准HER2阳性MBC12010欧盟/美国批准:HER2阳性MGC42000欧盟批准:HER2阳性eMBC22012/2013EMA批准曲妥珠单抗辅助/新辅助治疗62011EMA批准曲妥珠单抗联合化疗治疗EBC5持续时间的研究结果：HERA2年；PHARE6vs.12个月2006欧盟/美国批准HER2阳性EBC31.SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.2.MartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.3.Piccart-GebhartMJ,etal.NEnglJMed2005;353:1659-1672.4.BangYG,etal.Lancet2010;376:687-697.5.PerezEA,etal.JClinOncol2011;29:4491-4497.6.GianniL,etal.Lancet2010;375:377-384.ReferencesSlamonDJ,Leyland-JonesB,etal.UseofchemotherapyplusamonoclonalantibodyagainstHER2formetastaticbreastcancerthatoverexpressesHER2.NEnglJMed2001;344:783792.MartyM,CognettiF,MaraninchiD,etal.RandomizedphaseIItrialoftheefficacyandsafetyof曲妥珠单抗combinedwithdocetaxelinpatientswithhumanepidermalgrowthfactorreceptor2-positivemetastaticbreastcanceradministeredasfirst-linetreatment:theM77001studygroup.JClinOncol2005;23:42654274.Piccart-GebhartMJ,ProcterM,Leyland-JonesB,etal.曲妥珠单抗afteradjuvantchemotherapyinHER2-positivebreastcancer.NEnglJMed2005;353:16591672.BangYJ,VanCutsemE,FeyereislovaA,etal.曲妥珠单抗incombinationwithchemotherapyversuschemotherapyalonefortreatmentofHER2-positiveadvancedgastricorgastro-oesophagealjunctioncancer(ToGA):aphase3,open-label,randomisedcontrolledtrial.Lancet2010;376:687697.PerezEA,SumanVJ,DavidsonNE,etal.Sequentialversusconcurrent曲妥珠单抗inadjuvantchemotherapyforbreastcancer.JClinOncol2011;29:44914497.GianniL,EiermannW,SemiglazovV,etal.Neoadjuvantchemotherapywith曲妥珠单抗followedbyadjuvant曲妥珠单抗versusneoadjuvantchemotherapyalone,inpatientswithHER2-positivelocallyadvancedbreastcancer(theNOAHtrial):arandomisedcontrolledsuperioritytrialwithaparallelHER2-negativecohort.Lancet2010;375:377384.HER2的特点具有酪氨酸激酶活性的蛋白无已知的特异性配体与HER家族其他受体形成异二聚体SeligerB,KiesslingR.TrendsMolMed2013;19(11):677-84.HudisCA.NEnglJMed2007;357(1):39-51.激活的信号通路包括MAPK、PI3K、JAK、STAT3，PKC通路在正常上皮细胞中表达较低，在肿瘤细胞中过表达或扩增与恶性肿瘤形成、进展相关受体特异性配体HER1(EGFR)HER2HER4HER3酪氨酸激酶区域细胞膜细胞核细胞质HER1，HER2HER3或HER4HER2VEGFPPPPSOSRASRAFMEKMEPKAktPI3-K转录细胞增殖、生存、死亡和侵袭HER2在各类肿瘤中的表达乳腺癌中HER2过表达比例在20%-30%1胃癌中HER2过表达比例22.1%，与肿瘤部位和组织学类型等相关2：胃食管交界处：32.2%；胃：21.4%肠型：31.8%；弥散型：6.1%卵巢癌中HER2过表达比例27.6%3，疾病晚期过表达比例更高4前列腺癌中HER2过表达比例25%5ParkS,etal.CancerCell2010;18(2):160-70.2.VanCutsemE,etal.GastricCancer2014Jul20.3.PilsD,etal.BrJCancer.2007;96(3):485-91.4.HellströmI,etal.CancerRes.2001;61(6):2420-3.5.SignorettiS,etal.JNatlCancerInst.2000;92(23):1918-25.HER2与肿瘤免疫系统对抗肿瘤治疗的意义曲妥珠单抗的作用机制抑制HER2信号通路免疫效应免疫调节药物联合曲妥珠单抗治疗肿瘤免疫编辑假说2002年，美国肿瘤生物学家R.DSchreiber提出了肿瘤免疫编辑(Cancerimmunoediting)假说免疫编辑：免疫系统在清除一些肿瘤细胞的同时，也对另一些肿瘤细胞的免疫原性进行重塑经免疫编辑的肿瘤细胞恶性程度越来越高，免疫抑制增强，最终肿瘤细胞的恶性生长并扩散VeselyMD,SchreiberRD.AnnNYAcadSci2013;1284:1-5.DunnGP,etal.NatImmunol2002;3(11):991-8.免疫监视免疫平衡免疫逃逸基础研究：免疫浸润与复发风险降低和预后良好相关 免疫指标 结果 未接受任何全身治疗患者的预后价值 Desmedt等(2008) 免疫应答(STAT1)模型 STAT1模型表达增加与复发降低相关 Rody等(2009) T细胞基因表达谱 T细胞基因表达谱的表达增强与较低远处复发风险相关 Staaf等(2010) HER2衍生预后预测因子 免疫应答相关的HER2衍生预后预测因子能够定义预后良好的人群 Bianchini等(2010) 免疫激酶评分 免疫相关激酶高表达与远处复发风险减弱相关 新辅助治疗后病理学完全缓解的预测价值 Bianchini等(2010) 免疫激酶评分 免疫相关激酶的基因表达增加与新辅助化疗后更多pCR相关 Denkert等(2010) 肿瘤相关淋巴细胞 肿瘤相关淋巴细胞是含蒽环类与紫杉类新辅助化疗缓解的独立预测因子 Ignatiadis等(2012) 免疫模型 免疫模型提高了预测新辅助化疗后pCR的准确度BianchiniG,GianniL.LancetOncol2014;15(2):e58-68.TransNOAH研究：免疫球蛋白基因表达谱的表达越强与pCR比例越高对NOAH研究中HER2阳性的患者的样本进行基因表达分析1曲妥珠单抗联合化疗治疗的患者，免疫球蛋白基因表达谱的表达越强与pCR比例越高有关1BianchiniG,etal.2011ASCOabstract529.BianchiniG,GianniL.LancetOncol2014;15(2):e58-68.曲妥珠单抗与化疗联用较曲妥珠单抗或化疗单独使用的抗肿瘤疗效更好2曲妥珠单抗增强了化疗诱导的细胞毒性2免疫系统在化疗和曲妥珠单抗两者的疗效中都发挥了作用，有助于曲妥珠单抗和化疗之间的协同相互作用2HER2与肿瘤免疫系统对抗肿瘤治疗的意义曲妥珠单抗的作用机制抑制HER2信号通路免疫效应免疫调节药物联合曲妥珠单抗治疗抑制HER2信号通路SpectorNL,BlackwellKL.JClinOncol2009;27:5838-5847.细胞内作用：抑制HER2信号通路抑制细胞生长信号传递细胞周期停滞抑制促血管生成相关因子表达阻止DNA损伤修复基因的表达HER2曲妥珠单抗PI3K/AktMAPKHER2曲妥珠单抗血源性因子抑制VEGF,TGF-αPAI-1,血管生成素-1化疗/放疗HER2曲妥珠单抗核DNA破坏DNA修复基因曲妥珠单抗作用抑制HER2活化/磷酸化下调信号分子MARK和PI3K-Akt下调CyclinD上调p27Kip1抑制细胞内信号转导PI3-Akt通路↑HER2过表达MAPK通路↑P53表达↑p21/WAF↑细胞生成、增殖曲妥珠单抗细胞周期停滞SpectorNL,BlackwellKL.JClinOncol2009;27:5838-5847.抑制肿瘤血管生成曲妥珠单抗下调VEGF表达，抑制新生血管形成基础研究表明：曲妥珠单抗逆转肿瘤脉管系统，并且下调50%VEGF以及其他促血管生成因子IzumiY,etal.Nature2002;416:279-280.*P<0.05阻止DNA损伤修复基因的表达曲妥珠单抗通过下调p21/WAF1抑制化疗或放疗引起的DNA损伤修复基础研究结果显示曲妥珠单抗抑制了顺铂暴露后p21/WAF1的表达PietrasRJ,etal.Oncogene1998;17:2235-2249.PietrasRJ,etal.CancerRes1999;59:1347-1355,基础研究结果显示曲妥珠单抗阻断了放疗诱导的DNA损伤修复HER2与肿瘤免疫系统对抗肿瘤治疗的意义曲妥珠单抗的作用机制抑制HER2信号通路免疫效应免疫调节药物联合曲妥珠单抗治疗曲妥珠单抗的作用机制：免疫效应BianchiniG,GianniL.LancetOncol2014;15(2):e58-68.肿瘤细胞NK细胞细胞毒性T细胞(CTL)活化的CTLCD4(辅助性T细胞1)DCMHC-IMHC-IIT细胞受体HER2FcγR干扰素γCDCADCCNK/DC对话交叉呈递肿瘤细胞残余被包裹吞噬作用肿瘤细胞死亡(免疫原性或非免疫原性)肿瘤残余或濒死细胞免疫复合物干扰素γ白介素2抗原呈递细胞摄取免疫复合物诱导免疫细胞相互对话诱导免疫调制细胞因子的产生诱导肿瘤抗原交叉呈递，激发特异性的适应性免疫应答ADCC是曲妥珠单抗体内临床疗效的主要机制之一临床前研究表明抗体依赖性细胞毒性(ADCC)是曲妥珠单抗及其他治疗性抗体体内临床疗效的主要机制之一体外曲妥珠单抗内在性耐药的HER2+细胞系在体内对曲妥珠单抗敏感曲妥珠单抗在免疫功能正常的小鼠中，显著抑制肿瘤生长，在FcRγ-/-(不表达CD16/ADCC缺陷)的小鼠，活性相对降低BianchiniG,GianniL.LancetOncol2014;15(2):e58-68.ClynesRA,NatMed.2000;6(4):443-446.裸鼠皮下注射BT474M1细胞后，每周一次注射曲妥珠单抗或PBS时间(周)12345605001000150020001234560500100015002000肿瘤体积(mm3)PBSPBS曲妥珠单抗曲妥珠单抗WTFcRγ-/-时间(周)Fcγ受体Fcγ受体是ADCC重要的组成部分，参与ADCCBianchiniG,GianniL.LancetOncol2014;15(2):e58-68.NimmerjahnF,RavetchJV.NatRevImmunol2008;8(1):34-47.免疫复合物TReg细胞CD8+T细胞CD4+T细胞树突细胞B细胞浆细胞单核或巨噬细胞激发先天性效应细胞的活化参与抗原呈递和免疫复合物介导的树突细胞成熟过程作为辅助因子调节B细胞活化和浆细胞的生存活化性Fcγ受体抑制性Fcγ受体天然杀伤细胞(NK细胞)免疫细胞的特性和数量影响曲妥珠单抗的抗肿瘤活性NK细胞通过ADCC靶向肿瘤细胞活化的NK细胞分泌细胞因子，如干扰素γ，从而参与形成适应性免疫应答曲妥珠单抗激发NK细胞的增加，治疗的反应与ADCC的强度有关效应细胞同时与曲妥珠单抗和活化受体NKG2D相互作用时，NK细胞介导的细胞死亡作用达到最强BianchiniG,GianniL.LancetOncol2014;15(2):e58-68.ADCC在HER2+胃癌细胞抗瘤模型中起作用100ng/ml曲妥珠单抗条件下，不同E/T比例下，ADCC的作用E/Tratio＝效应细胞(NK细胞等)/靶细胞(HCI-N87或MKN45)之比96816527169.402040608010012025:112.5:16.25:1细胞毒性净比例(%)E/TratioNCI-N87(HER2+)MKN45(HER2-)Fujimoto-OuchiK.CancerChemotherPharmacol.2007;59(6):795-805.拉帕替尼增强曲妥珠单抗介导的ADCC拉帕替尼：EGFR和HER2双靶点的酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼联合曲妥珠单抗：诱导胃癌细胞系中细胞表面HER2累积，增加曲妥珠单抗结合部位抑制胃癌细胞系HER2信号和增殖，诱导细胞凋亡活性增强曲妥珠单抗介导的ADCCP<0.05(*)P<0.01(**)ShiraishiK,etal.GastricCancer2013;16(4):571-80.对HER2过表达的细胞系拉帕替尼500nM暴露后进行ADCC分析帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗ADCC活性更强帕妥珠单抗是HER2二聚化抑制剂，且不与曲妥珠单抗竞争结合HER2帕妥珠单抗本身具有ADCC活性帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗增强ADCC活性NCI-N87细胞暴露于帕妥珠单抗(10ng/mL),曲妥珠单抗(2ng/mL或两者，RTCA检测ADCC活性对照组帕妥珠单抗曲妥珠单抗联合Yamashita-KashimaY,etal.ClinCancerRes2011;17(15):5060-70.适应性免疫应答也是曲妥珠单抗的机制之一临床前研究证实：曲妥珠单抗的抗肿瘤生长的免疫效应不仅只有ADCC，适应性免疫应答也是抗体介导的肿瘤缩小的必要机制携带TUBO肿瘤的Fcγ受体KO和WT的BALB/c小鼠(n=6-8/组)携带TUBO肿瘤的WT和Rag-1-/-小鼠(n=5-7/组)**p<0.01**p<0.005ParkS,etal.CancerCell2010;18(2):160-70.抗原呈递：连接先天性与适应性免疫应答AndreF,etal.ClinCancerRes2013;19(1):28-33.先天性免疫应答ADCC单克隆抗体(曲妥珠单抗)效应细胞(NK细胞，巨噬细胞等)通过于Ab段连接杀灭肿瘤细胞受曲妥珠单抗作用的濒死肿瘤细胞残余碎片抗原呈递细胞捕捉这样的肿瘤细胞碎片并呈递给淋巴细胞抗原呈递诱导适应性免疫应答激活抗原特异性抗肿瘤免疫应答CD4+T细胞MortensonED,FuYX.Oncoimmunology2014;3(1):e27296.除ADCC外，抗体与HER2结合促进适应性免疫应答，增加肿瘤CD4+和CD8+T细胞浸润CD4+T细胞参与肿瘤细胞表面MHCII类分子并通过干扰素α能够介导直接的抗肿瘤应答肿瘤内CD4+T细胞的损耗或阻断CD40/CD40L相互作用会抑制抗HER2抗体的疗效CD40/CD40相互作用可能促进DC细胞抗原呈递，激活CD8+T细胞，促进巨噬细胞活化CD8+T细胞CD8+是适应性免疫的主要效应细胞CD4+T细胞在抗HER2治疗过程中的损耗不影响CD8+T细胞的抗肿瘤应答初始接受抗HER2抗体治疗后，适应性免疫产生记忆和长期保护作用MortensonED,FuYX.Oncoimmunology2014;3(1):e27296.ParkS,etal.CancerCell2010;18(2):160-70.抗HER2治疗小鼠肿瘤持续缩小，但缺乏CD8+T细胞会导致快速复发*p<0.05;**p<0.005初始治疗肿瘤完成缩小的小鼠再次接种肿瘤曲妥珠单抗在适应性免疫应答中的作用激活不同机制将淋巴细胞募集到肿瘤处：诱导NK细胞和CD8+T细胞的大量增加增强HER2特异性CD4T细胞免疫应答ParkS,etal.CancerCell2010;18(2):160-70.TaylorC,etal.ClinCancerRes2007;13(17):5133-43.BianchiniG,GianniL.LancetOncol2014;15(2):e58-68.致癌信号通路与PD-L1日本对144例胃癌患者的标本进行了研究显示：PD-L1过度表达与肿瘤侵袭及PTEN基因杂合性缺失显著相关，HER2可能影响胃癌组织中PD-L1的表达。PD-L1表达与不良预后和/或疾病进展相关，PD-L1表达患者5年生存率为36.7%，而不存在PD-L1表达患者为48.9%。Oki,etal.JClinOncol32,2014(suppl;abstre15041).BianchiniG,GianniL.LancetOncol2014;15(2):e58-68.PTEN功能丧失通过激活PI3K-AKT-mTOR通路促进PD-L1蛋白表达增强PTEN功能丧失和或PI3K活化突变是导致曲妥珠单抗耐药的原因程序性死亡受体配体-1（PD-L1）是一种免疫抑制受体，在人肿瘤组织中广泛表达，但在正常组织中不表达。体外研究表明，活化的T细胞与肿瘤相关蛋白PD-L1之间的相互作用导致细胞程序性死亡。临床研究表明，PD-L1表达与不良预后和/或疾病进展相关。一方面，肿瘤细胞不断生成;另一方面，体内的免疫监视不断消灭这些有害的细胞。癌细胞逃避摧毁的一种方法是通过在它的表面产生一种称为程序性死亡配体-1(PD-L1)，这种PD-L1能够联接到一类免疫细胞T细胞的PD-1蛋白上。当PD-L1与PD-1联接以后，T细胞就不能够发现肿瘤和向免疫系统发出攻击肿瘤的信号。I类干扰素γ和干扰素γ以及致癌信号通路的上调(如PI3K，AKT和mTOR通路)促进PD-L1蛋白表达的增强，由此抑制活化的T细胞DC细胞表面PD-L1的表达以及协同刺激分子CD80CD86抑制适应性免疫应答29曲妥珠单抗作用机制细胞外先天性和适应性免疫应答细胞内抑制HER2信号通路肿瘤细胞NKCTL活化的CTLCD4DC干扰素γCDCADCCNK/DC对话交叉呈递肿瘤细胞残余被包裹肿瘤细胞死亡(免疫原性或非免疫原性)肿瘤残余或濒死细胞免疫复合物干扰素γ白介素2BianchiniG,GianniL.LancetOncol2014;15(2):e58-68.OcanaA,PandiellaA.CurrPharmDes.2013;19(5):808-17.Fcγ受体NKHER2曲妥珠单抗RASAktp27HER2与肿瘤免疫系统对抗肿瘤治疗的意义曲妥珠单抗的作用机制抑制HER2信号通路免疫效应免疫调节药物联合曲妥珠单抗治疗曲妥珠单抗联合免疫调节药物增强曲妥珠单抗介导的ADCC提高天然杀伤细胞的活性激发免疫记忆应答 靶点 结果 Luetal(2011) TLR2激动剂 TLR2激动剂活化NK细胞以及增强曲妥珠单抗介导的ADCC Staggetal(2011) 活化型抗CD137 在具有免疫活性的小鼠模型中，抗HER2mAb体治疗的HER2+乳腺癌中抗CD137较仅抗HER2增强了活性 Kohrtetal(2012) 活化型抗CD137 抗CD137增强了体内外曲妥珠单抗介导的NK细胞分泌细胞因子和NK细胞介导的细胞毒性 Wangetal(2012) TLR4激动剂 TLR4激动剂活化先天性免疫应答，并且与曲妥珠单抗联合激发适应性免疫应答，保护机体免受人类HER2转染肿瘤细胞的再次侵袭 Wuetal(2011) 来那度胺 对曲妥珠单抗包覆的肿瘤细胞，来那度胺增强NK细胞介导的ADCC，与NKG2D的表达有关BianchiniG,GianniL.LancetOncol2014;15(2):e58-68.TLR=Toll样受体曲妥珠单抗联合免疫调节药物克服耐药，增强免疫应答曲妥珠单抗联合免疫调节药物克服了曲妥珠单抗的耐药，增加肿瘤内T细胞浸润(CD4+和CD8+)，升高干扰素γ、白介素2和白介素12的含量，增强CTLA4的表达 靶点 结果 Staggetal(2011) 抗PD-1 在具有免疫活性的小鼠模型汇中，抗PD1治疗与抗HER2治疗协同作用；抗HER2治疗需要I/II类干扰素以达到最佳活性；干扰素γ能增强PD-L1和MHCI类的表达 Wangetal(2012) 抗CTLA4 抗CTLA4增强了T细胞应答以及HER2抗体和AKT抑制剂的活性；HER2抗体和AKT抑制剂联用需要CD4和CD8以达到最佳抗肿瘤作用BianchiniG,GianniL.LancetOncol2014;15(2):e58-68.CTLA4=细胞毒性T淋巴细胞抗原4总结HER2靶点对HER2+肿瘤具有特殊的意义以曲妥珠单抗为代表单克隆抗体是HER2+肿瘤的标准治疗曲妥珠单抗的免疫效应目前被低估，需要进一步探索研究