替米沙坦氨氯地平片（JXHS1600041）药品申请上市技术审评报告

JXHS1600041国家食品药品监督管理总局药品审评中心2017年11月一、基本信息........................................................................................41.申请人信息...................................................................................42.原料药及制剂基本情况................................................................43.审评程序及审评与审核人员信息................................................64.审评经过.......................................................................................65.其他...............................................................................................6二、核查与检验等情况........................................................................61.研制现场核查情况........................................................................62.样品检验情况...............................................................................73.申请人获得申报剂型的GMP证书情况......................................7三、综合审评意见................................................................................71.适应症/功能主治..........................................................................72.药理毒理评价...............................................................................93.原料和/或制剂评价....................................................................104.支持上市申请的关键性临床数据及评价..................................10（1）临床药理学评价：..........................................................10（2）有效性评价......................................................................10（3）安全性评价数据..............................................................13（4）风险 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 与控制..............................................................17（5）获益与风险评估..............................................................17四、三合一审评情况...........................................................................1821.生产现场检查情况.......................................................................182.抽样检验情况..............................................................................183.遗留问题的解决情况...................................................................184.技术审评的总体评价...................................................................20五、技术审评意见...............................................................................211.技术结论......................................................................................212.上市后要求..................................................................................213.上市后风险控制..........................................................................214.提请注册司关注的相关问题.......................................................213批准日期：2017年9月20日批准文号：H20170353替米沙坦氨氯地平片（JXHS1600041）申请上市技术审评报告一、基本信息1.申请人信息名称地址BoehringerIngelheimBingerStrasse173,55216Ingelheim生产企业InternationalGmbHamRhein,Germany2.原料药及制剂基本情况通用名替米沙坦氨氯地平片英文名TelmisartanandAmlodipineTablets4’-[(1,4’-二甲基-2’-丙基[2,6’-二-1H-苯并咪唑]-1’-基)甲化学名基]-[1,1’-二联苯基]-2-羧酸化学结构4分子式/分子量C33H30N4O2514.63/C20H25N2O5Cl·C6H6O3S567.05□新化学实体结构特征□已有化合物的成盐或酯等其他：□新作用机制/靶点：药理学分类已有作用机制/靶点：□其他：剂型及规格片剂每片含替米沙坦80mg与苯磺酸氨氯地平5mg治疗原发性高血压。替代治疗接受替米沙坦片和氨氯地平片联合治疗的患者可以接适应症/功能主治受相同成份剂量的本品治疗。添加治疗本品适用于5mg氨氯地平弹药治疗无法有效控制血压的患者。成人的推荐剂量为每日一次，每次1片。替代治疗接受替米沙坦片和氨氯地平片联合治疗的患者可以改为接受相同成份剂量的本品治疗，每日一次，每次1片。增加患者服药方便性或依从性。用法用量添加治疗本品适用于5mg氨氯地平单药治疗无法有效控制血压的患者。每日一次，每次1片。本品可以与其他降压药联合使用。本品餐时或餐后服用均可。受理的注册分类原化学药品3.2类完成的临床试验内容Ⅰ期□Ⅱ期Ⅲ期5其他：临床试验批件号：2010L02225临床试验的合规性伦理审查批件：有□无知情同意书：有□无特殊审批□是否优先审评□是否3.审评程序及审评与审核人员信息（略）4.审评经过总局受理日期：2016-03-23药审中心承办日期：2016-03-312016-07-13因等待检验报告暂停审评。2016-11-07收到检验报告后重启动审评。2016-12-12暂停审评工作。原因为：根据总局要求等待临床核查报告。2017-07-11收到临床核查报告重启审评。2017-08-03审评结束送局审批。5.其他无二、核查与检验等情况1.研制现场核查情况不适用。62.样品检验情况中检院委托武汉市药检所对本品进行了两次质量复核，最终拟定了进口注册 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 JX20160301，将溶出度限度提高至Q为80%，与美国上市标准一致。按照拟定后的质量标准进行了三批样品的复核检验，检验结果均符合规定。复核后的质量标准增加了替米沙坦工艺杂质控制，限度与原料药相当（均不得过0.1%）。溶出度检查参照美国上市品进一步严格要求。3.申请人获得申报剂型的GMP证书情况企业名称：德国BoehringerIngelheimInternationalGmbH生产厂：CiplaLtd.Goa生产地址：PlotNo.L-139toL-146,VernaIndustrialEstate,Verna,Salcette,Goa-403722,India（印度）包装厂：BoehringerIngelheimPharmaGmbH&Co.KG生产地址：BingerStrasse173,55216IngelheimamRhein,Germany（德国）三、综合审评意见1.适应症/功能主治高血压是以体循环动脉血压增高为表现的临床综合征，是世界各国最常见的心血管疾病。我国的高血压患者已逾1亿人口，成人高血压的患病率为18.8%，是影响我国人口总死亡的第一因素。血压升高与心血管事件（包括卒中和心肌梗死）和肾衰竭发生风险之间存在直接的相关性。在一项大型的观察研究荟萃分析中（61项研究，＞100万受试者），发现收缩压(SBP)从115mmHg开始，每升高2mmHg，卒中和缺血性心脏病的发生风险就升高约10%。我国人群高血压的知晓率，治疗率和控制率仅分别为30.2%、24.7%和6.1%，仍然处于较低水平。7高血压可以分为原发性和继发性两大类。其中原发性高血压占高血压患者的95%以上。原发性高血压的病因尚为完全阐明，其病因及发病机制较为复杂，中枢神经系统、自主神经系统、内分泌系统功能失调及遗传等因素都与高血压发病密切相关。现有治疗手段目前用于临床的降压药包括钙离子通道拮抗剂、ACE抑制剂、AII受体阻断剂、利尿剂、β-受体阻断剂、α-受体阻断剂和直接肾素抑制剂。未解决的临床需求尽管有可用的治疗方法，但是大部分人群的高血压依然得不到足够控制，高血压仍然是一个重要的公共健康问题。对于实现血压控制目标的病人，通常需要两个或多个不同类别的降压药治疗。因此，治疗 指南 验证指南下载验证指南下载验证指南下载星度指南下载审查指南PDF 建议，对于收缩压高于目标值20mmHg或舒张压高于目标值10mmHg的患者，应该考虑使用2种药物治疗，即联合用药或使用复方制剂。国内已经批准上市的含有氨氯地平的复方制剂包括：氨氯地平贝那普利片、氨氯地平阿托伐他汀钙片、缬沙坦氨氯地平片。目前国内尚未有替米沙坦氨氯地平复方产品批准上市。本品特点:替米沙坦和氨氯地平均为已经在国内外上市多年的药品，两个单药均为每日一次口服的长效降压药，疗效确切，安全性和耐受性良好。本品对于单一药物不能控制血压的高血压，可提高降压疗效，同时不良反应没有增加。本品国外上市情况：本品替米沙坦氨氯地平片已在美国、欧盟上市，批准用于单药治疗无法控制血压的原发性高血压患者。商品名：TWYNSTA，规格(替米沙坦/氨氯地8平)有：40mg/5mg、40mg/10mg、80mg/5mg、80mg/10mg四种。在美国批准时间为2009年10月16日，批准适应症为一线治疗高血压。替米沙坦氨氯地平片在欧盟批准时间为2010年7月10日，批准适应症为二线治疗高血压。申请进口注册时已经在超过40多个国家获准上市。2.药理毒理评价替米沙坦和苯磺酸氨氯地平均为国内外已上市的药物，其各自的有效性和安全性已经得到了非临床和临床研究和应用的验证。血管紧张素受体拮抗剂和氨氯地平合用，对于高血压的疗效也得到了临床研究的支持，复方中的剂量均在单药常用剂量范围内，其组方具有合理性。申办人未进行本复方的任何非临床研究。申请人认为，由替米沙坦和氨氯地平诱导的功能或形态学变化未见明显重叠，故两药联合使用预期不会使毒性加剧；但是，对于两种药物合用的安全性，未进行特定的非临床研究。经检索发现，已上市的另外两种复方降压药奥美沙坦酯氨氯地平片和缬沙坦氨氯地平片在上市前均进行了非临床有效性和桥接性的安全性研究，其中安全性方面进行了重复给药毒性试验伴随毒代动力学试验：奥美沙坦酯氨氯地平片包括大鼠（3个月）和犬（3、12个月）试验，缬沙坦氨氯地平片包括大鼠（2、13周）和猴（13周）试验、生殖毒性试验。国内厄贝沙坦氨氯地平申报临床研究时，按化药申请1.5类进行了全面的非临床研究有效性、安全性和药代动力学研究。上述试验基本提示复方未见明显的新毒性或毒性增加。综合上述情况，本品未进行任何非临床研究，有效性可以采用临床研究结果来支持。安全性方面，鉴于本品目前已经在欧美批准上市，临床资料已经充分说明了其安全有效性，不再进一步要求。93.原料和/或制剂评价（略）4.支持上市申请的关键性临床数据及评价主要包括有效性、安全性、风险分析与控制、获益与风险评估四部分内容。（1）临床药理学评价：申请人提供了本品1235.30试验资料，为一项在中国健康受试者中比较80毫克替米沙坦/5毫克氨氯地平固定剂量复方制剂与其单组分的单中心、随机、开放性、三阶段交叉的药代动力学研究。结果：安全性方面，受试者对所有药物都耐受良好，未发现值得注意的安全性问题。替米沙坦和氨氯地平两种组分以固定剂量复方制剂形式给药，以及两种组分单独给药，得出的主要药代动力学参数（AUC0-tz,AUC0-∞andCmax）在药代动力学数据集（28例受试者）和敏感性分析数据集（25例完成研究三种治疗方法的受试者）中得到的结果是一致的。替米沙坦的药代动力学参数较氨氯地平个体差异更大。替米沙坦和氨氯地平两种组分，以固定剂量复方制剂形式给药与单独给药比较，均具有生物等效性。中国健康受试者的药代结果与国外人群研究结果比较未发现显著的差异。（2）有效性评价1.本品欧美注册（用于高血压二线治疗的适应症）的关键临床试验是国际多中心研究关键性临床试验1235.5和1235.6研究。这2项关键性试验为双盲、随机化、双模拟、活性对照、平行组、非反应患者设计，提供了8周的短期有效性数据。此后，2项支持性开放标签的随访试验提供了6个月长期用药的安全性有效性数据：试验1235.7是对试验1235.5的随访，而试验1235.8是对试验1235.6的随访。10（1）关键性1235.5临床研究在对A5mg（5mg氨氯地平）单药疗法的非反应患者中研究T40/A5和T80/A5的有效性和安全性。试验时间：2006年11月01日-2008年09月06日。主要在欧洲和亚洲、加拿大及南非进行。共入选合格的患者1057例。分4组（A5mg、A10mg、T40mg/A5mg、T80mg/A5mg），每组分别入选患者270、271、255、261例。结果显示：降压有效性方面，T40/A5和T80/A5复方的两种剂量在降低谷坐位DBP（舒张压）方面都优于A5（5mg氨氯地平）和A10（10mg氨氯地平）单药治疗。混合T/A组的水肿发生率（4.3%）显著低于A10组（27.2%）。（2）关键性1235.6临床研究在对A10mg（10mg氨氯地平）单药疗法的非反应患者中研究T40/A10和T80/A10的有效性和安全性。试验时间：2007年11月22日-2008年10月17日。主要在大洋洲进行。共入选合格的患者921例。分3组（A10mg、T40mg/A10mg、T80mg/A10mg），每组分别入选患者306、310、305例。结果显示：降压有效性方面，T40/A10和T80/A10复方的两种剂量在降低谷坐位DBP（舒张压）方面都优于A10（10mg氨氯地平）单药治疗。能够耐受A10单药治疗的患者中，两个T/A组的安全性情况与A10单药治疗具有可比性，并与替米沙坦和氨氯地平的已知安全性情况一致。T/A组中由于水肿导致停止双盲研究治疗的患者数量少于A10治疗组。2.本品申报中国进口注册的关键临床试验是国际多中心研究1235.29试验。1235.29试验:评估对5mg氨氯地平单一治疗无效的高血压患者采用替米沙坦80mg/氨氯地平5mg固定剂量复合制剂治疗或继续5mg氨氯地平单一治疗的有效性及安全性：一项为期8周的随机、双盲、多中心研究。11目的：在5mg氨氯地平单药治疗6周后血压未能控制（坐位舒张压≥90mmHg）的原发高血压患者中，证实T80/A5复方治疗对舒张压的降压效果优于A5单药。入选标准：年龄在18岁以上、血压控制不佳（定义为经过治疗的患者坐位舒张压≥95mmHg，以及未经治疗的患者舒张压≥100mmHg)的原发性高血压男女患者。324例患者(来自中国、马来西亚和菲律宾，其中中国患者270例)随机接受T80/A5复方治疗（160例患者）或A5单药（5mg氨氯地平）治疗（164例患者），双盲治疗期8周。164例患者接受A5单药治疗，160例患者接受T80/A5复方治疗。符合 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 集包括303例患者，是全分析集的子集：A5单药治疗组154例，T80/A5复方治疗组149例。结果：8周双盲治疗后，使用T80/A5复方治疗的患者坐位舒张压谷值相对于基线下降了12.38mmHg，优于A5单药（下降10.19mmHg，p=0.007）。T80/A5复方治疗的患者坐位收缩压谷值相对于基线下降了16.15mmHg，优于A5单药（下降11.66mmHg，p<0.001）。中国患者中，T80/A5复方治疗的患者治疗8周后坐位舒张压谷值相对于基线下降10.77mmHg，优于A5单药（下降8.85mmHg；p=0.034）。A5单药治疗血压未能控制的患者中，T80/A5复方治疗的降压疗效更加显著。总体上，A5或T80/A5治疗8周的耐受性良好，与替米沙坦和氨氯地平已知的安全性一致。A5单药和T80/A5复方治疗没有发现具有临床意义的安全性差异。中国患者中的疗效和安全性结果与总体人群的结果一致。支持性1235.31临床试验：在中重度高血压中国患者中，用24小时动态血压监测评价替米沙坦80mg和氨氯地平5mg(T80/A5)复方每日给药一次的抗高血压效应的一项开放性研究。12为一项开放性、单组、单中心研究。对合格的受试者给予T80/A5固定复方制剂（FDC）治疗8周。在基线和治疗8周后进行24小时ABPM测量。入选标准：对首次接受治疗的患者：高血压定义为第1次和第2次访视时用手动袖带血压计测量法测量的平均坐位DBP≥100mmHg。对于已有治疗的患者：高血压定义为通过手动袖带血压计测量法在第1次访视时测量的平均坐位DBP≥90mmHg以及在第2次访视时≥100mmHg。在基线ABPM中，24小时平均DBP≥85mmHg。入组受试者40例，其中进入导入期39例，接受治疗27例，进入分析25例。结果：基线时诊所内手动测量的平均坐位SBP和DBP分别为157.09mmHg和102.53mmHg。用ABPM测量的基线平均SBP和DBP分别为150.24mmHg和95.79mmHg。T80/A5治疗8周后，平均SBP和DBP相对于基线分别下降了23.82mmHg和12.76mmHg。SBP每小时均值相对于基线变化的均值（标准差）范围为给药后21小时的-17.0（24.6）mmHg到给药后3小时的-30.1（26.3）mmHg。DBP每小时均值相对于基线变化的均值（标准差）范围为给药后21小时的-9.0（13.4）mmHg到给药后7小时的-15.9（12.3）mmHg。治疗8周后，手动测量的坐位SBP和DBP也同样下降，其中相对于基线的变化均值分别为-19.80mmHg和-13.73mmHg。（3）安全性评价数据人群暴露情况：在所有全球III期临床试验中，3505名原发高血压患者随机化治疗期内接受了治疗，并被纳入安全性分析。另有675名患者在导入期接受氨氯地平治疗，但在双盲期未接受随机分组或治疗。此外，258名健康受试者在I期临床试验中接受治疗。在中国进行的临床试验中，363例原发性高血压患者接受了治疗。另有28例健康受试者接受了治疗。131.健康受试者安全性（1）混合5项目国外I期临床试验中的安全性142/258（55％）名接受T+A治疗的健康受试者至少出现1例不良事件（表2.1.1.4:1）。在36名接受替米沙坦治疗的受试者中，8（22.2％）名受试者至少出现1例不良事件，在12名接受氨氯地平治疗的受试者中，8（66.7％）名受试者至少出现1例不良事件。在T+A治疗组中，其他常见不良事件包括鼻咽炎（18名受试者，7.0％）、恶心（15名受试者，5.8％）、疲劳（8名受试者，3.1％）、头晕（7名受试者，2.7％）和呕吐（5名受试者，1.9％）以及腹泻、消化不良和咽喉疼痛，各见于3名受试者（1.2％）。替米沙坦治疗组的2名受试者（5.6％）出现了血栓性静脉炎（T/A治疗组为1名受试者，0.4％，氨氯地平治疗组为0）。在替米沙坦治疗组中，≥1％的受试者出现的其他不良事件包括背痛、疲劳、血肿、道路交通事故、腱炎和创伤，各见于1名受试者（2.8％）。在氨氯地平治疗组中，≥1％的受试者出现的不良事件包括头晕、结膜炎和肠胃气胀，各见于1名受试者（8.3％）。在T+A和氨氯地平治疗组中，可能与血压下降相关的不良事件，头晕的发生率相似。71（27.5％）名接受T+A治疗的受试者和7（58.3％）名接受氨氯地平治疗的受试者出现了研究药物相关的不良事件。在替米沙坦治疗组中，没有受试者出现研究药物相关的不良事件。研究药物相关的不良事件最常见于神经系统疾病SOC，其中头痛是最常见的药物相关的不良事件。24.4％（63/258）接受T+A治疗的受试者和58.3％（7/12）接受氨氯地平治疗的受试者出现了药物相关的头痛。在接受替米沙坦治疗的受试者中，未报告任何药物相关的不良事件。14极少数受试者出现了重度不良事件或严重不良事件或导致停止研究药物治疗的不良事件。T+A治疗组的1（0.4％）名受试者出现2例严重不良事件（与药物无关），需要住院（胆绞痛、胆石症）。（2）中国I期临床试验中健康受试者的安全性受试者耐受良好，未发现值得注意的安全性问题。没有严重不良事件。2.本品欧美注册关键临床试验（1235.5和1235.6研究）安全性总结：在随机化治疗期，接受A5或A10单药治疗或含A5联合治疗的患者中不良事件的总发生率相似（范围33.0％-37.1％），但在T40/A10治疗组（17.5％）和T80/A10治疗组（21.5％）患者中较低。在导入期，26.0％接受A10治疗的患者因不良事件停止治疗，而A5治疗组仅为10.4％的患者。在所有治疗组中，重度不良事件的发生率相似。极少数不良事件出现于研究后：所有不良事件为0.4％，药物相关的不良事件为0.1％，各有1名患者（<0.1％）出现重度不良事件和严重不良事件。在接受任何剂量的联合治疗的患者中，药物相关的不良事件发生率（组间范围：7.9％-9.8％）小于接受氨氯地平治疗的患者（A5：12.7％；A10：17.6％）。在A10治疗组患者中，其他重要的不良事件和导致停止治疗的不良事件的发生率大于其他任何治疗组。在所有治疗组中，严重不良事件发生率相似。常见不良事件开放性氨氯地平导入期：最常见的不良事件为全身疾病和给药部位疾病，在A10治疗组患者中发生率大于A5治疗组。其中，外周性水肿的发生率较高，并且接受A10治疗的患者中发生率大于接受A5治疗的患者（未随机分组：A5，7.6％和A10，31.8％；随机分组：A5，3.6％和A10，10.9％）。此外，任何导入治疗组中≥1％的患者出现的其他不良事件为腹泻、头晕、头痛和热潮红。在所有导入治疗组中，除外周性水肿外的其他常见不良事件发生率相似。只有少数最常15见的不良事件属于重度不良事件，如下所示：外周性水肿（未随机分组：A5，0.7％和A10，2.2％；随机分组：A5，0.0％和A10，0.4％）、热潮红（A5治疗组中0.4％的未随机分组患者）和头晕和头痛（A5治疗组中各0.1％，未随机分组患者）。随机双盲治疗期：最常见的不良事件为全身疾病和给药部位疾病。其中，外周性水肿的发生率较高。在接受氨氯地平或含大剂量氨氯地平（A10）的固定剂量复方制剂治疗的患者中，外周性水肿更为常见。A10治疗组（16.2％）中发生率最大；T80/A10（8.5％）、A5（8.2％）和T40/A10（6.7％）治疗组的发生率较低。在接受含A5联合治疗的患者中，外周性水肿的发生率最低（T40/A5：5.1％；T80/A5：3.6％）。其他常见的不良事件为感染和传染、肌肉骨骼和结缔组织疾病和神经系统疾病。在所有单药治疗组和联合治疗组中，除外周性水肿外的其他常见不良事件的发生率相似。各有2.2％的T80/A5治疗组患者出现了背痛、头晕和头痛，而3.4％的A5治疗组患者出现了头痛。在所有治疗组中，重度不良事件不常见；在不同治疗组中，总发生率范围是0.4％-2.2％，其中A10治疗组的发生率最大。在A10治疗组患者中，重度不良事件最常见（1.2％），其次为A5（0.7％）和T40/A10（0.3％）治疗组，而其他所有联合治疗组的发生率为0.0％。在任何治疗组中，只有重度外周性水肿见于≥1％的患者；大多数外周性水肿为轻度或中度。未出现重度低血压或重度头晕。药物相关不良事件：外周性水肿是最常见的药物相关不良事件，其中A10治疗组的发生率最高（13.9％），而A5治疗组的发生率略低（7.1％）。在替米沙坦加A10联合治疗组患者中，外周性水肿的发生率（T40/A10：5.4％；T80/A10：166.9％）大于替米沙坦加A5联合治疗组患者（T40/A5：3.2％；T80/A5：2.9％）。除了外周性水肿，药物相关的不良事件的总发生率较低，并且在所有氨氯地平单药治疗组和联合治疗组之间相似。1.4％-1.5％接受A5（单药治疗或与替米沙坦联合治疗）治疗的患者出现头痛，而1.1％接受T80/A5治疗的患者出现疲劳。除了这些不良事件（外周性水肿、头痛和疲劳），在任何治疗组中，其他所有药物相关的不良事件见于<1％的患者。2名患者出现了药物相关的低血压（1名患者接受A10治疗，0.2％；1名患者接受T40/A10治疗，0.3％）。1名患者（T40/A5，0.4％）出现药物相关的直立性低血压。在A10和A5治疗组中，分别有0.8％和0.4％的患者出现药物相关的头晕。在联合治疗组中，药物相关的头晕发生率不随剂量增加：T80/A10，0.6％；T80/A5，0.4％和T40/A5，0.7％。综上，本品复方的安全性和耐受性特征与替米沙坦和氨氯地平已知的安全性和耐受性基本一致。并且，本品复方的水肿发生率低于较大剂量的氨氯地平单药治疗，而疗效相当。没有发现非预期的安全性问题。3.中国高血压患者安全性总结（来自1235.29和1235.31试验）总体耐受性和安全性良好。未发生死亡或SAE。替米沙坦氨氯地平复方治疗的安全性和耐受性特征与替米沙坦和氨氯地平已知的安全性和耐受性一致。临床实验室检查以及生命体征的发现均无临床意义。本品在中国高血压患者的安全性和耐受性与欧美关键试验的结果相似。（4）风险分析与控制本品替米沙坦氨氯地平复方的安全性和耐受性特征与替米沙坦和氨氯地平已知的安全性和耐受性一致。没有发现非预期的安全性问题。（5）获益与风险评估本品复方相对于单药的临床获益：17替米沙坦和氨氯地平在降低血压方面具有相加作用，在降低坐位舒张压和收缩压的程度方面，本复方相对于两种单一成分治疗均具有优效性。在安全性风险方面：本品复方的安全性和耐受性特征与替米沙坦和氨氯地平已知的安全性和耐受性一致。并且，在疗效相当的情况下，本品复方的水肿发生率低于较大剂量的氨氯地平单药治疗。综上，认为本品获益大于风险。四、三合一审评情况1.生产现场检查情况不适用。2.抽样检验情况中检院委托武汉市药检所对本品进行了两次质量复核，最终拟定了进口注册标准JX20160301，将溶出度限度提高至Q为80%，与美国上市标准一致。按照拟定后的质量标准进行了三批样品的复核检验，检验结果均符合规定。复核后的质量标准增加了替米沙坦工艺杂质控制，限度与原料药相当（均不得过0.1%）。溶出度检查参照美国上市品进一步严格要求。3.遗留问题的解决情况临床试验数据核查情况：总局审核查验中心CFDI于2017年5月16日至22日对参与替米沙坦氨氯地平片临床试验的4家医院：北京大学人民医院、辽宁省人民医院、同济大学附属同济医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院所开展的药物临床试验数据进行了核查。CFDI在开完内部专家会审评后于2017年6月7日向申请人公布了最终核查结论：替米沙坦氨氯地平片III期临床试验研究（研究编18号：1235.29/1235.31）和PK临床试验研究（研究编号：1235.30）试验现场核查未发现任何真实性问题。核查经过：CFDI于2017年5月16日至22日对参与替米沙坦氨氯地平片临床试验的4家医院：北京大学人民医院、辽宁省人民医院、同济大学附属同济医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院所开展的药物临床试验数据进行了核查。CFDI在开完内部专家会审评后于2017年6月7日向本公司公布了最终核查结论：替米沙坦氨氯地平片III期临床试验研究（研究编号：1235.29/1235.31）和PK临床试验研究（研究编号：1235.30）试验现场核查未发现任何真实性问题。提供了总局审核查验中心出具的本品药物临床试验数据核查审核报告、现场核查报告以及相关文件和附件。该数据核查审核报告的意见认为，本品临床试验数据存在若干 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性问题，建议药品审评中心结合具体审评情况，评判对有效性和安全性指标的影响。根据对4家医院的汇总，核查组发现的问题大致可以分为6类：1）操作过程中的规范性问题；2）方案违背方面的问题；3）不良事件漏记；4）药物管理方面的问题；5）生物样本运送交接记录问题；6）其他问题。对核查过程中所发现的问题，申请人方面的临床项目组以及各领域专家在与临床机构及研究者进行确认后，对问题进行了分析和解释，以下进行分类或列表以说明。经审评对上述问题进行审核与分析，本品药代研究和3期临床研究数据现场核查未发现存在真实性问题，发现的规范性问题不影响对试验结果安全性和有效性的评价。194.技术审评的总体评价本品替米沙坦氨氯地平片，申报规格：替米沙坦80mg/氨氯地平5mg。申报进口，附加申请事项：减或者免临床研究。申请用已完成的国际多中心临床试验结果代替进口注册临床试验。替米沙坦和氨氯地平均为已经在国内外上市多年的药品，两个单药均为每日一次口服的长效降压药，疗效确切，安全性和耐受性良好。替米沙坦和氨氯地平的降压作用机制具有一定的互补性。两者没有明显的药代相互作用。国外在对氨氯地平5mg（A5）、10mg（A10）单药治疗无应答患者进行了替米沙坦氨氯地平复方关键临床研究，并进行了多个配比的剂量探索研究，结果显示，复方制剂治疗比单药治疗具有更高的应答率和控制率。替米沙坦氨氯地平复方治疗的安全性状况与已经确定的单药治疗的安全性状况一致。此次申请进口同时申请豁免本品注册临床，关键临床支持依据是国际多中心研究1235.29试验。共270例中国患者进入随机双盲治疗期。结果显示，在氨氯地平5mg每天一次单药治疗血压未能控制的中国患者，8周治疗后，本复方具有进一步降低血压的疗效，复方的安全性和耐受性与单药相似。没有发现非预期的安全性问题。本品在中国高血压患者的有效性和安全性与欧美关键试验的结果相似。总体来说，本品复方相对于单药的临床获益：替米沙坦和氨氯地平在降低血压方面具有相加作用，在降低坐位舒张压和收缩压的程度方面，本复方相对于两种单一成分治疗均具有优效性。本品复方的安全性和耐受性特征与替米沙坦和氨氯地平已知的安全性和耐受性一致。并且，在疗效相当的情况下，本品复方的水肿发生率低于较大剂量的氨氯地平单药治疗。综合国内外临床数据，为本复方提供了较为充分的有效性和安全性数据。现有数据可支持本品进口上市，建议批准进口注册。说明书和质量标准照所附执行。20适应症：治疗原发性高血压。替代治疗接受替米沙坦片和氨氯地平片联合治疗的患者可以改为接受相同成份剂量的本品治疗。添加治疗本品适用于5mg氨氯地平单药治疗无法有效控制血压的患者。质量标准：进口药品注册标准：JX20160301。五、技术审评意见1.技术结论经过风险获益评估，支持本品用于治疗原发性高血压。替代治疗接受替米沙坦片和氨氯地平片联合治疗的患者可以改为接受相同成份剂量的本品治疗。添加治疗本品适用于5mg氨氯地平单药治疗无法有效控制血压的患者。2.上市后要求无。3.上市后风险控制无。4.提请注册司关注的相关问题（略）21