药品生产验证培训资料(ppt 189页)

药品生产验证(工艺验证)一、概述（一）目的工艺验证目的是证实某一工艺过程确实能稳定地生产出符合预定规格及质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 的产品。即通过验证,证明被验证的产品工艺处于“受控状态”重要性： 产品质量保证目标：1、产品的设计和产生应符合优质、安全和有效的原则；2、产品质量应在药品生产全过程中形成；3、生产工艺中的每一个环节都能得到控制。工艺验证是确保质量目标的关键要素。 产品质量全过程体现环节质量产生阶段-------市场调研,产品开发质量形成阶段-------药品生产,过程监控质量实现阶段-------产品上市,用户反映（二）含义 验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。[规范]附则第八十五条验证对象目的活动过程体现方式意义： 验证是正确地、有效地实施GMP的基础。GMP特点： （1）体现在文件的全面性和重要性上GMP的四个一切：一切行为有规范、记录、复核、监控。（2）体现在GMP的动态管理上动态管理的重要举措：①过程监控②验证/再验证③不断修订规程④始终如一的培训、教育、达到知识的增值。（3）体现在药品生产全过程监控上全过程监控重点在以下五个环节：物料采购--———供应商QS审核物料使用-----------验收入库中间产品流传------过程监控成品销售------------成品放行药品退货等---------市场监督等（4）体现在质量观念的转变上 质量控制--事后把关抓结果转变到事先控制抓原因；质量内涵--“符合性”转变到“适用性”。（5）体现在严密的、有效运行的QAS上实施GMP的过程也是QAS运行的过程。预防性的企业文化要素就体现在对质量意识的理念上和质量体系的建设上，这也是实施GMP的中心指导思想。具体体现有：1、验证是一个证实或确认设计的过程；2、验证是一个确立文件的过程；3、验证是一个提前发现问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 的过程。（验证时可安排最差条件试验、极限试验和挑战性试验） 最差条件试验:指导致失败几率比正常情况高得多的试验条件。 极限试验:指采用控制指标的上下限试验。 挑战性试验：指在灭菌或清洁验证时，加入活菌试验。（三）验证、确认与认证 1、验证（ISO8402）通过检查和提供客观证据,表明规定的要求已经满足的认可。2、确认（ISO8402）通过检查和提供客观证据,表明一些针对某一特定予期用途的要求已经满足的认可。3、认证 “第三方依据程序，对产品、过程或服务，符合规定的要求，给予的书面保证。”4、药品GMP认证：“是国家依法对药品生产企业实施监督检查，并取得认可的一种制度，是药品生产全过程是否符合药品GMP标准的确认。”认证机构认证依据认证对象认证标准认证证书参考资料[一]GMP[二]验证[三]认证 （四）工艺验证与工艺试验 二、工艺验证方式与条件 1、前验证前验证是指新工艺、（新产品、新设备等）在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。前验证常用于：产品要求高或有特殊质量要求的产品；靠生产控制或成品检验不足以确保重现性的工艺过程；缺乏历史资料的新产品、新工艺、新设备、新系统等。（1）条件 1)有较充分和完整的设计开发资料;2)试验记录，记录中反映出数据没有明显的异常波动情况；3)设计参数已经优选确定，控制范围已明确；4)产品的稳定性试验已有结论。（2）步骤 预验证------从中试开始，确认工艺条件的（合理性）；运行验证----确定商业批次的试生产，制定现行的生产工艺规程；（适用性）性能验证----验证现行生产工艺规程可控性和重现性，确立正式的工艺规程；（稳定性）产品验证----按工艺流程进行系统的验证，产品符合标准要求。（符合性）2、同步验证 同步验证是指生产中某项工艺、设备或系统等运行的同时进行的验证。（1）条件各环节生产操作的工序能力较充分；生产条件较稳定，有相当的经验和把握；过程监控 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 较完善；相关内容的验证结论稳定、可靠。（2）步骤 确定验证对象；确定验证的文件依据；确定变量标准及限度范围；确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式；确定取样、检测、数据分析方式和方法；按规定进行验证试验，并记录；数据分析、结果、结论、 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 等；批准结论。3、回顾性验证 回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。（1）条件历史资料较完整，能取到足够的连续批次或生产时间的数据；有以数值表示的，可以进行统计分析的检测结果；产品的质量数据能确切的反映出相应的工艺条件；有关的工艺变量是标准化的，且始终处于受控状态。（2）步骤 确定验证对象；根据验证对象确定选用的历史资料；按随机取样的原则及选用的数理统计工具收集数据；按规定方法进行数据汇总、整理；按统计规律进行数据分析；按判断原则得出结论；结论经规定程序审核、批准；按提供的信息改进、提高。4、再验证 再验证是指对产品已经验证过的生产工艺、（关键设施及设备、系统或物料）产品，在生产一定周期后进行的验证。以下情况常需进行再验证： 关键工艺、设施、设备等生产一定周期后； 影响产品质量的主要因素发生改变时； 趋势分析中发现有系统性偏差； 批次量发生数量级变更； 法规要求或体系认证需要再验证。五、工艺验证的相关内容 工艺验证必须在以下相关内容验证的基础上进行，排除其它影响因素后的工艺验证结论才真实、可靠。工艺验证涉及的相关验证，包含了药品生产验证的全部内容。（一）厂房验证 适应工艺流程的厂房布局； 适应生产规模的空间和面积； 适应制药卫生的生产环境； 适应剂型要求的洁净度级别及其控制参数等。（二）设施验证 空气净化系统、工艺用水系统、除尘系统等应符合设计要求；水、电、气、汽、冷等公用工程系统应满足工艺要求。（三）设备验证 设备验证是指对药品生产设备的设计、选型、安装、运行及性能的正确性及工艺适应性的测试和评估，证实该设备能达到设计要求及规定的技术指标，并能满足药品生产的需要。设备验证程序： 《1》预确认----对设备设计与选型的确认。1）内容 设备性能的适用性； 动力、能源的配套性； 供应商的可信性等。2）文件 设备的设计要求（材质、结构、零件、计量等）； 各项技术指标要求； 设备的先进性、价格； 供应商的基本情况等。《2》安装确认----对设备安装情况的确认1）内容 设备的开箱验收； 安装地点及安装状况； 计量仪表的精确度及通用性； 设备相应的公用设施配套情况； 部件与备件的配套与清点等。2）文件 设备规格标准与使用说明书； 设备安装图及质量验收标准； 设备部件与备件清单； 设备相应的公用工程及建筑设施资料； 安装、操作、清洁的SOP草案 有关记录表格等。《3》运行确认 1）内容 按SOP草案对设备的单机或系统进行空载试车； 考察设备运行参数的波动性； 对仪表在确认前后各进行一次校验，以确定其稳定、准确； 设备运行的稳定性； SOP草案的适应性。2）文件 安装确认记录与报告； SOP草案； 运行确认项目、试验方法、标准参数及限度范围； 设备各部件用途说明； 仪器、仪表校验记录及合格证； 工艺过程的详细描述等。《4》性能确认 1）内容 空白料或代用品试生产； 产品实物试生产； 进一步考察运行确认中参数的稳定性； 产品质量检验；2）文件 设备使用SOP； 产品生产工艺规程或产品岗位SOP； 产品质量标准及检验操作规程等。（四）物料验证 药品生产的物料验证主要是对物料质量的确认，也包括对主要辅料和包装材料的确认。内容1、物料供应商质量体系的评估；2、物料稳定性试验；3、物料试生产，确立内控标准。（五）清洗验证 清洗验证是指对设备、管道、容器具等清洗有效性的验证，目的是证明所采用的清洗方法确能避免产品及洗涤剂残留的污染。1、对象制剂设备、毒性药材生产设备，(如蒸、炒、炙、煅)以及提取、浓缩、干燥、粉碎等设备、管道及容器具等。2、清洗SOP内容 1）明确清洁人员的职责及清洗过程中的注意问题；2）明确清洁的对象及具体要求；3）明确清洁的范围及步骤；4）清洁剂的名称及配制方法；5）所用清洁工具及其清洗、干燥、存放；6）清洁过程的记录及监控；7）清洁后设备的储存期和有效期，及超期处理办法；8）清洁SOP的培训。3、检查 《1》取样1）洗液法：取清洗后最终淋洗水定容后作为被检样品；2）擦拭法：常用清洁棉签擦拭指定区域的一定面积定容后作为被检样品。《2》可接受标准 1）残留量限度①化学残留量10ppm（上批产品对下批产品的污染量10mg/kg）②生物活性成分1‰（上批产品的残留量其正常治疗日剂量的1‰）③不得有可见残留痕迹2）微生物限度3）其它如pH值、澄清度、定性等《3》可接受标准的确定 取样时需确定的参数：1）下一品种的批量（A）2）最后一次情洗液体积（B）3）取样面积[25cm²]（C）4）与产品接触的总表面积（D）5）取样效率，一般以50%计（E）6）药理活性最低剂量（F）7）日最高剂量（G）残留量限度计算： 10ppm 0.001(1‰)洗液法10ppm×A×E/B0.001×F×A/G×1/B×E擦拭法10ppm×A×E×C/D0.001×F×A/G×C/D×E 微生物限度：洗液法50CFU/ml擦拭法100CFU/棉签 （非无菌制剂）示例《1》（混合设备）洗液法：已知甲产品溶解度最小,即最难清洗,则在甲产品生产后进行清洗，取最终淋洗水作残留量限度检测。乙为批量最小产品，170kg/批（A）E=50%B=25000ml则对照品取样量为：10ppm50%1.71011g/25000ml=34g/ml设最终淋洗水取50ml则甲产品取样量为：3450/1000=1.7mg定容后（50ml）为比色可接受标准的对照品溶液。示例《2》混合设备验证 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 项目名称：三维运动混合机清洁验证验证编号：验证方案审批表：（略）验证小组成员及分工：（略）一、概述1、设备名称：三维运动混合机2、设备型号：SBH-6003、生产厂家：4、企业设备编号：二、验证目的 确认拟定的清洁操作规程的适用性。即按清洁规程对混合机清洗后、证明上批产品的污染量控制在允许限度内，确保产品质量。三、验证条件1、文件依据（1）三维运动混合机清洁SOP；（2）产品溶解度试验结果；（3）甲产品含量测定检验操作规程；（4）微生物限度检验操作规程；（5）清洁度检查方法2、设备、计量器具（1）混合机设备验证结论符合要求；（2）计量器具、测试仪器、设备容器等检定合格；（3）其它。四、验证内容 （一）产品选择甲产品溶解度最小，即最难清洗，选择在总混甲产品换丁产品（批量最小）后进行清洗。（二）清洗流程 （三）清洗可接受标准 1、残留量限度（1）化学残留量≤10ppm（2）生物活性残留量≤1‰（3）清洁度①设备内表面无可见残留物痕迹；②白布擦拭无污迹；③最终淋洗水澄清。2、微生物限度≤100CFU/ml+（纯化水空白对照）CFU/ml3、其它（四）可接受标准的确定 1、有关参数：A=250kgB=25000mlC=25cm2E=50%D：混合机r=60cmh=200cmD=2πrh+πr22=9796898000cm2F：甲产品剂量每日2~3次，每次1~2片，每片0.25g，F=250mgG：丁产品剂量每日3次，每次2~4片，每片0.30g，G=300mg2、生物活性残留量：可接受甲产品残留量限度为：0.001×250mg×250000000mg/3600mg×25㎝2×2/98000㎝2×50%=4.42mg/棉签（五）验证试验1、清洗混合机（按混合机清洁SOP操作）清洗记录操作人复查人日期2、效果评价 （1）残留量限度检测①取样验证小组内质量人员用合适溶剂（产品检验操作规程规定溶剂）湿润2个棉签，分别在混合设备上下接口部位按55cm进行擦拭取样。取样时应平稳而缓慢地擦拭混合设备内表面，先纵向移动，翻转棉签后横向移动，每支棉签擦拭应覆盖（25cm2）整个表面。棉签以适量溶剂洗脱后为检品。②检测对照品：精密称取甲产品4.42mg/2(2个棉签)=2.21mg按甲产品检验操作规程含量测定项下检测，得含量值（对）检品：按上法操作，得含量值（检）③判断可接受结果应：检品含量值④结果记录对照品含量值。测试人复核人日期（2）微生物限度 ①取样同残留物限度检验，应用无菌棉签蘸取少量生理盐水湿润后取样。②检测以灭菌生理盐水摇匀后，按微生物限度检验操作规程检测。③判断微生物数100CFU/ml+（纯化水空白对照）CFU/ml④记录（3）清洁度 ①以洁净白布擦拭应无污迹和无残留物痕迹。②取最终淋洗水50ml与纯化水50ml分置比色管对比，应一样澄清。③记录测试人复核人日期注：《1》验证试验的每项内容要求至少重复次；《2》含量应做平行样，相对误差符合要求后以平均值记录；《3》检验原始数据及数据分析置附件。五、综合分析与总体评价（包括偏差分析与漏项说明）六、总结论七、再验证计划 1、定期2年后再验证；2、清洁规程修改；3、清洁剂改变；4、品种改变或增加新品种；5、设备更新等。八、确立文件（略）注：混合机清洁SOP中含清洁效果评价方法，生产中设备清洁后，做清洁度检查。九、审批意见审核人批准人日期十、验证证明（证书、证明或其它）当可接受标准量很小时,样品处理方法：<1>对照品溶液加入法<2>增加取样面积或取样量<3>浓缩法（六）检验方法验证：为确保检验方法的准确、可靠进行的验证。1、内容 1）人员---------消除操作误差；2）分析仪器---性能稳定；3）检验方法---适用性试验。 2、适用性试验 1）准确度试验--测定值与真值的接近程度；（如对照、空白、加样回收率试验等。）2）精密度试验---一组测量值彼此的符合程度；3）线性范围试验--- 线性：所用分析方法在给定范围内取得与样品中供试物浓度成比例的试验结果的能力；范围：利用给定分析方法取得精密度、线性均符合要求的供试物浓度的变化范围。 4）选择性试验 指检品中共存多种成分时，对其中某种成分准确和专属的检测能力。5）检测限试验指测量方法在规定条件下对样品中供试物最低检测限度。6）其它如定量限、耐用性、重现性等。 检验方法验证也可在工艺条件无变化，且有完整的批记录情况下，收集一定数量的数据做回顾性验证。（七）产品验证 证明全过程的生产工艺所生产的产品符合预定的质量标准。产品验证（产品性能验证 ），按每个品种进行，是在各工序工艺验证合格的基础上进行的系统的全过程工艺的验证 。 产品验证是验证工作的最后阶段，也是对药品生产各项验证工作的综合考察，实际上是在特殊监控条件下的试生产。 产品验证后应进行技术检验，证明产品质量符合要求。1）批准的规格标准（药品标准）与实际合格产品比较；2）确定用于检验方法的有效性，才能证明产品合格的有效性；3）确定了规格标准（内控标准）改变的控制程序。（八）计算机验证 证实计算机系统能按设计程序持续、可靠、稳定的运行。1、验证内容自动控制（工艺、质量检验、在线清洗、在线灭菌等）批次追踪库房管理（物料控制、成品放行等）基础数据控制（生产处方、批生产文件、信息处理等）2、验证程序 （1）预确认：系统定义----确定整个系统的流程；系统设计----编制功能需求（含总体设计及详细设计）；软件设计----软件系统的开发和管理。（2）安装确认：确认硬件安装符合技术要求。（3）运行确认：证实系统或各部件在规定范围内运行的正确性和精确性。（4）性能验证： 1）基础数据验证----所有数据均应检验并审批确认，如控制点、数字变量、计时器等；2）系统验证----测试全系统功能应符合设计要求；3）工艺验证----工艺过程控制系统、实验室用系统、数据储存系统、检索系统等的验证。（5）再验证 ： 当系统中发生变更或使用一定时间后应再验证。（6）验证文件：技术文件----验证方案、记录、报告、审批、证书等；管理文件----安全规程、操作规程、维护及检修规程、培训规程等。各验证的相关性：基础设备剂型品种目的性能确认工艺验证产品验证厂房与设施验证重现性物料验证工艺参数（条件）可靠性清洗验证检验方法产品性能（质量标准）符合性稳定性六、工艺验证程序 1、确定验证项目根据企业验证计划，提出具体验证项目，会审、批准后立项。2、制定验证方案方案由各验证项目小组负责起草，并根据专业分工，分别编制。3、组织实施验证1）准备工作---设备、仪器、试剂、物料、标准器及SOP等；2）修改或补充方案---实施中需修改或补充方案的，应有正式报告，批准后执行；3）填写记录---实施情况认真记录在事先设计好的表格中，仔细分析；4）小结与评价---分阶段做好小结与评价工作。4、验证报告及审批 1）核对审查---按照验证方案核对各阶段的验证工作；2）整理汇总---数据整理分析后，以技术报告形式总结验证结果；3）验证报告---小组编制验证报告，并提出最终评价和结论；4）审核批准---验证总负责人审核、批准并签署意见。5、发放验证证书 验证总负责人签发验证证书。6、验证文件管理验证立项、方案、记录、报告、证书等应归档保管；确立的文件按企业“文件全过程管理规程”批准后下达。7、再验证按验证报告中再验证计划定期实施七、工艺验证内容 1、工艺参数的可控性与重现性；2、收率与物料消耗的稳定性；3、中间产品与成品质量的符合性。注意： 1、有各种操作SOP，包括检验SOP（草案）；2、各工序确认内容的测试项目应有较强的针对性；3、收集数据应仔细、清楚，能反映事实；4、慎重选用“最差条件试验”或“极限试验”；5、试验有足够的重复次数，证明其重现性；6、分清“时间”是工艺参数还是稳定性考察条件；7、内容中不应有工艺参数的优选试验；8、产品质量应符合内控标准要求。内控标准的制定：原则指标值高于（等于）法定标准 指标值经过验证或稳定性试验制定内容 增加检测项目 提高控制指标值 要求 全面性 适用性 注意： 内控标准是企业执行的唯一标准； 内控标准是质量管理部门的主要职责； 内控标准针对检品的整体而言。八、工艺验证文件 （一）验证管理文件1、验证管理规程；2、验证组织机构；3、验证机构及人员职责；4、验证项目计划、立项、审批程序；5、验证方案的编制与审批程序；6、验证组织实施SMP；7、验证文件归档保管SMP；8、其它。1、验证管理规程（示例） 1）验证含义、条件、注意等；（含前、同步、回顾性及再验证）2）验证机构与职责；3）验证范围；（结合企业生产剂型、品种提出）4）验证程序；（计划、方案、审批、记录、总结、分析、报告、结论、审核、批准、证书、文件、归档、保管等）2、验证组织机构 (示例图) 企业主管负责人验证领导小组或验证管理委员会工艺验工程验检验验物料验其它验证小组证小组证小组证小组证小组 工艺设备检验供应商产品设施计量储存期其它3、验证机构的主要职责(示例)1）制定和修订验证管理规程；2）制定验证计划，并监督实施；3）组织验证方案的会签和审核工作；4）日常验证活动的组织和协调；5）参加有关项目的验证活动；6）验证文件管理工作。4、验证组织实施（示例） 1）必须是批准的验证方案；2）参加验证人员的培训、考核，能严格执行方案、认真记录；3）做好验证前的准备工作；（物料、场地、设备、标准器、测试仪器、取样器具及验证标准文件和记录等）4）需调整或补充方案应经批准；5）数据统计分析、认真总结、报告内容完整、结论明确；6）文件归档，正式确立的文件执行企业“文件全过程SMP”（二）验证项目文件 1、验证方案 （1）封面----项目名称、编号、验证方式、起草人、起草日期、审核人、审核日期、批准人、批准日期等。（2）概述----方案的文件依据、验证条件、验证范围、验证时间及进度、参加验证人员及分工等。（3）内容----验证对象、目的，试验内容、方法及次数，检验方法及认可标准，试验用仪器及设备，试验场地、记录及审批表格等。2、试验结果及记录（1）测试数据的原始记录；（2）试验数据的汇总、整理与分析；（3）偏差分析与漏项说明等。3、验证报告（1）封面（2）概述验证实施情况概要及说明（3）验证结果与小结对应的验证方案，完整的验证记录，检查分析，可接受标准，结果评价等。（4）验证结论及总体评价（5）再验证计划（6）确立的正式文件（7）审批者签名、日期4、验证证明验证合格证明或验证证书。九、验证示例 《示例一》包衣工艺验证示例项目名称：产品包衣工艺项目编号：验证方式：前验证验证目的：确认产品包衣工艺条件有较好的适用性、重现性；包衣辅料消耗可控，物料平衡、稳定；中间产品质量符合要求。方案审批： 参加验证人员Ⅰ、概述： 产品由糖衣改为薄膜包衣，已小试成功，并获批准，在正式投入大生产前，为考察工艺的稳定、可控，进行工艺验证。（一）验证条件1、厂房、设施、设备等验证工作已完成；2、计量器具已经检定合格；3、中间产品质量检验合格；4、检验方法适应性已经验证，符合要求（二）文件依据 1、片工艺规程及包衣岗位SOP和记录；2、设备及其清洗SOP及记录；3、薄膜衣片内控质量标准及检验操作规程和记录；4、有关验证证书及产品合格证5、其它有关文件和记录。Ⅱ、验证内容 （含搅拌、喷雾、包衣三项内容）（一）预验证1、搅拌效果确认（1）目的：包衣液搅拌均匀一致；（2）标准：包衣液均匀、无沉淀、无气泡；（3）方法：目测（4）记录：试验人复核人日期（5）评价与小结：评价人审核人日期2、喷射雾化效果确认 （1）目的：喷液分布均匀；（2）标准：白纸上所留痕迹分布均匀，喷射量符合规定要求；（3）方法：目测喷射量以量筒接收测量；均匀度用白纸在喷雾下迅速扫过，观察留下痕迹。（4）记录：3、包衣效果确认 （1）目的：包衣工艺条件的适用性；包衣辅料、物料平衡的稳定性；包衣质量的符合性。（2）标准：操作条件符合工艺参数要求；辅料用量、物料平衡控制在工艺规定范围内；包衣片质量符合内控标准要求。（3）方法：按规定测量、结算、检测。（4）记录 1）工艺条件a、温度试验人复核人日期b、搅拌：不同时间、不同位置取样观察应均一。试验人复核人日期 试验人复核人日期2）物料消耗包衣片量基片量+包衣辅料量结算人复核人日期收率=100%C、生产能力3）包衣片质量 检测人复核人日期（5）评价与小结 a、工艺条件b、物料消耗C、包衣片质量评价人审核人日期4、稳定性试验：（1）条件包衣片经加速稳定性试验（t：40℃±2℃，RH：75%±5%）观察产品质量情况。（2）记录试验人复核人日期（3）评价与小结评价人审核人日期 5、预验证小结与评价：（1）工艺条件：可控/修改SOP（2）物料消耗：稳定/调整辅料用量、收率指标（3）产品质量：合格/修订内控标准、检测项目或控制指标评价人审核人日期 （二）运行验证1、目的：以商业批次试生产，确认各考察项目符合要求。2、内容：预验证各项指标无修改或修改内容影响不大，可确定商业批次试生产，否则应重新进行预验证。3、程序：试验方法与记录参考预验证内容。（含稳定性试验）4、技术文件：运行验证符合要求后，制订现行的各项技术文件（岗位SOP，BPR，内控标准，检验操作规程等）5、小结与评价： （三）性能验证与产品验证1、目的：进一步考察各项目的稳定性，并试生产三批，验证现行工艺的可控性和重现性。2、内容：（同上）3、程序：（同上）4、文件：正式确立的各项文件，按企业“文件全过程管理规程”，批准后执行。 Ⅲ、综合分析与总体评价（包括偏差分析与漏项说明）Ⅳ、总结论符合验证标准，达到预定目的，工艺可行、重现性好，物耗稳定、收率控制在限度范围内，中间产品质量符合内控标准要求等。Ⅴ、再验证计划 1、计量仪表每年检定校对一次；2、公用工程、设备按检修计划检修后进行运行确认；3、包衣工艺半年安排一次同步验证，一年收集水分、含量等数据作回顾性验证，观察工序受控情况；4、包衣条件有变化时，（如厂房、设备、设施、物料等）及时安排再验证；5、其它需要时安排。Ⅵ、确立文件Ⅶ、审批意见： 审核人批准人日期Ⅷ、验证证书企业名称工艺验证与产品验证关系工序品种产品验证产品验证产品验证产品验证产品验证粉碎提取配料整粒压包内浓缩制粒总混片衣包工艺验证 工艺验证《示例二》片剂工艺验证示例（再验证） 项目名称：________片工艺验证与产品验证项目编号：验证形式：同步验证验证目的：确认_______片生产过程各工序的工艺条件的合理性和可靠性，在规定的SOP范围内，能稳定的生产出符合质量标准的产品。（方案审批及参加验证人员表见示例一）一、概述 _________片系公司___________产品，已有______年生产历史，为进一步证实该片工艺的稳定性和重观性，在特殊监控条件下，随生产进行三批同步验证。1、文件依据1）_______片工艺规程及该片各岗位的SOP和记录；2）主要生产设备使用SOP，清洁SOP和记录；3）物料、中间产品、成品的内控质量标准及检验操作规程和记录；4）其它有关文件和记录。 2、验证条件 1）生产该片涉及到的厂房，设备、设施等验证工作已完成；2）计量检定，检验方法验证已完成；3）生产工艺及工艺监控已有一定经验3、验证范围工艺流程图中各工序的工艺条件，物料消耗及产品性能的确认4、工艺流程简图提取---浓缩净药材--粉碎—灭菌--过篩--配料--混合--制粒--总混--压片--包衣--内包--外包 规范的工艺流程图： 物料____工艺流程的主体,圆形图示； 工序____物料必经的加工步骤,长方形图示； 物流____工艺流程中物料的流向,箭线图示； 《检测》——工序管理点，菱形图示。(箭线边)工艺流程图示例：净料粉碎提取灭菌浓缩配混制粒辅料总混整粒辅料检测压片检测包衣内包内包材外包外包材检测待验库成品库300000级二、验证内容 （一）提取、浓缩1、确认内容工艺条件：提取、浓缩工艺条件的可控性；物料消耗：浸膏收率的稳定性；产品性能：浸膏质量的符合性。2、物料A----kg，B----kg，C----kg，----合计----kg.3、主要设备与操作--------型多能提取罐浓缩机组及其使用、清洗SOP.4、检测-------片浸膏质量标准及检验操作规程。5、记录 （1）工艺条件操作人复核人日期（2）浸膏收率与质量 操作人复核人日期收率=（干膏量/药材总量）100% 6、评价与小结 评价人 复核人 日期注：以下工序的编写格式同（一），只需将各工序实际内容编入，本例只将各工序记录表格中项目列出，供参改。（二）粉碎、过篩1、确认内容工艺条件：粉碎、过篩工艺条件的可控性；物料消耗：药粉收率稳定在规定限度范围内；产品性能：药粉性状、细度、水分等符合质量标准。2、物料A_____kg，B____kg，C_____kg,合计_____kg。3、主要设备与操作_______型粉碎机，型篩粉机及其使用、清洗SOP。4、检测_________药粉细度质量标准及检验操作规程。5、记录 （1）工艺条件操作人复核人日期（2）药粉收率与质量 测试人复核人日期收率=（粉、篩后量/粉、篩前量）100% （三）制粒（一步造粒） （1）工艺条件项目：药粉量，辅料量，浸膏量，药粉混合时间，进风温度，排风温度，物料温度，喷雾压力，喷雾速度，干燥时间等。（当一批料分数次制粒时应有每次工艺条件的记录，取平均值为批记录数据）。（2）颗粒收率与质量项目：性状，粒度，水分，颗粒量，收率等。收率=[颗粒量/（药粉量+辅料量）]100%（四）整粒、总混 （1）工艺条件项目：整粒--筛网目数，加润滑剂量，装量/次（加颗粒量），筛粒时间等。总混--装量，转速，时间等。（2）颗粒收率与质量项目：性状，均匀性，粒度，水分，含量，颗粒量，收率等。注：含量以平均值计入，且数值应经t检验当P>0.05时，数据有效。 方法：混合出料时，分5次间隙，以代表不同层次，每次在盛料容器的5个部位取样混合为一个样品，25次取样共获5个样品，为a、b、c、d、e其记录与计算如下：a+b+c+d+e（xi-x）²5n-1x-µ0µ0：含量指标要求sn：样品数，本例n=5X=S=t=n例：含量要求≥5%,样品含量t==2.685.18–5.00.155µ0=5.0也可计算RSD值检验本例RSD=100%=2.89%0.155.18︱t︱应<t0.05表值，则p>0.05ą为0.05时，t0.05表值，查t分布系数N=n-1栏数值，如本例N=n-1=5-1=4，t0.05为2.78，计算t的绝对值=2.68<2.78时，p>0.05，数据有效。收率=[混合后颗粒量/（混合前颗粒量+润滑剂量）]100% （五）压片 （1）工艺条件项目：冲模，压力，转速，片重g/10片*等。*在操作过程中，操作工按常规的片重，可以图表记录，下例为统计图，也可以控制图记，然后以平均值或整批平均取样称重后记录。片重g/10片 TUMTL15分钟一次（2）片收率与质量项目：性状，外观，平均片重g/20片±%，片重差异g/片±%，水分，硬度，崩解时限，含量，收率等。收率=（片重量/粒重量）100%（六）包衣（薄膜包衣）（1）工艺条件项目：进风温度，排风温度，装量kg/罐，转速，雾化状况，雾化时间等。（2）物料消耗项目：包衣粉，包衣溶剂，其它，收率等。计算收率=[（糖衣片量/平均片重）/（素片量/平均片重）]100%（3）包衣片质量项目：性状，外观，片重g/10片，水分，崩解时限其它等。（七）内包装（铝塑泡罩包装） （1）工艺条件项目：成型温度，热封温度，压力，运行速度，规格（片/板）等。（2）物料消耗项目：PVC，PTP，铝塑板数量，收率等。计算收率=[实际产量（板）/（糖衣片量/每板规格片数）]100%（3）内包质量项目：装量（片/板），密封性，湿热试验，批号，边距规格，异物碎片，其它等（八）外包装（包括装小合，热封收缩膜，装箱）（1）工艺条件 项目：规格--小合（板/合），缩封（合/包），大箱（包/箱）___g×____片×____板×____合×____包×____箱/批（2）物料消耗项目：小合，说明书，收缩膜，封口签，装箱单，大箱，封箱胶带，产量等。成品率=（实际产量/理论产量）100%（3）外包质量项目：包装规格，缩封质量，批号，说明书，封口，装箱单，封箱等。（九）成品综合质量（按法定标准全项检测）项目：性状，鉴别，片重差异，崩解时限，水分，含量，细菌总数，霉菌数，大肠杆菌等。三、综合分析与总体评价（包括偏差分析与漏项说明）四、结论五、再验证计划六、确立文件（有无修改内容）七、审批意见八、验证证书数理统计在工艺验证中的应用一、常用数理统计方法工艺试验：优选法、正交试验等工艺验证：统计检验----t、µ、F、CV、符号等；统计工具----控制图、直方图、相关与回归、方差分析等。二、基本概念 （一）基本点1、数理统计是以概率论为基础建立的应用数学；2、产品质量的波动遵循一定的统计规律；3、质量控制的重点是控制系统原因所造成的波动。（二）特点1、由局部推断总体；2、以概率的大小作出推断。（三）基本内容 1、统计观察方法的设计；2、统计资料的分析；3、统计规律的实际应用。（四）含义数理统计就是通过对样本的分析来估计和推断总体。（五）名词解释 1、名词：（1）总体----指所要研究对象的全体；（2）个体----指组成总体的每一个基本单位；（3）样本----从总体中随机抽出的一部分样品。样本中所含个体的个数为样本的大小。2、抽样要求：随机性、独立性、代表性。3、抽样方法：单纯、系统、分层、整群等随机抽样方法。4、分布： 常见的概率分布有----正态分布、t分布、x²分布、F分布、二项分布、泊松分布等。（1）正态分布的性质：1）正态分布的平均值µ、曲线达最大值；2）曲线与横坐标围成的区域总面积为1；3）对µ的正、负偏差绝对值相等时的概率相等；4）近µ的X概率越大，远离µ的X概率越小；（2）正态分布 （三要领） 1）正态分布的位置由平均值µ决定；2）标准偏差决定正态分布形状；3）特性值落在µ±3的概率为99.7%。三、统计量1、表示中心趋向的统计量；（1）平均值（X）---各个测量值之和除以测量次数的商；1nX=Xi（样本的平均值）=1=2（2）中位数（X） 数据大小顺序排列的中间数。2、表示离散程度的统计量；（1）极差（R）一组数值中最大测量值与最小测量值之差。R=Xmax—Xmin（2）标准偏差（s）所有数据对平均值的平均偏离程度。（Xi-X）²n-1（样本的标准偏差）S= 标准偏差来源1)偏差（Xi-X）2)偏差和正负偏差相加和为03)偏差平方和S=(Xi-X)24)方差S2=S/n5)标准偏差S=S2 标准偏差的性质 《1》标准偏差的大小，与坐标原点的位置无关；《2》标准偏差不取负值，数值大小，可衡量数据的离散程度；《3》标准偏差的单位与数据测量单位一致；《4》曲线在1处的几何意义，上部曲线向下凹，下部曲线向上凹；《5》越大，数据越分散，越小，数据越集中;《6》标准偏差比极差反映离散程度更精确，它利用了全部数据提供的信息。δ=1δ=1.5四、常用统计方法 （一）统计检验1、基本概念：（1）误差随机误差---受偶然因素影响或测试不准造成；条件误差---工艺条件改变造成。统计检验是区分这两类误差的一种科学方法。（2）自由度（forn´） 指对平均值独立的数据个数。f=n-1（3）置信度（）概率判断的可靠性程度，也称显著性水平，一般取值0.05~0.01。2、变异系数（CV）或称相对标准偏差（RSD）反映数据的相对波动大小。SXCV=示例《1》 对气相层析的实验人员进行技术考核，进样10次，每次0.5µl，得色谱峰高为：142.1147.0146.2145.2143.8146.2147.3150.3149.9151.8（mm）X=146.98S=3.00CV=2.04%有经验的色谱工作人员很容易将CV控制在1%以内,可认为该实验人员的技术还不够稳定,操作不够熟练.3、假设检验 （1）基本概念：假设总体具有某种特性，抽取样本，统计分析，依据“小概率事件”原理进行检验判断。小概率事件---在一次观察中可以认为基本上不会发生，通常指概率不超过0.05~0.01的事件。（2）步骤1）设H0，2）选统计量，3）确定统计量的分布，4）由样本值计算出统计量值，5）给定显著性水平，6）作出统计推断（接受或拒绝）（3）t检验： 常用于平均值的检验|t|值、P值与差别的意义示例《2》 样本均数与总体均数比较 某药片标准重为100毫克，抽25片分别称重，检查压片机工作是否正常？计算得样本均数为98.4毫克，标准偏差为4.5毫克。X=98.4S=4.5µ0=100n=251）检验假设：µ=µ02）计算统计量：|X-µ0|S3）确定概率：Pn´=25-1=24查t值表,t0.05(24)=2.046,1.778<2.046,P>0.054）判断结果：样本均数98.4毫克与总体均数100毫克没有显著性差别，压片机工作正常。t=n=1.778示例《3》 两个样本均数的比较 同一品种，不同产地的药材提取出膏率的比较。在规定的相对密度条件下测得两组数据：A464038484860463658464844（kg）----(1组)B544650525258645654545836（kg）----(2组)1）检验假设：µ1=µ22）计算：|X1–X2|S1²S2²t=2.20n2n1(X1=46.5X2=52.8S1=7.09S2=6.95n1=12n2=12)3)确定概率：Pn´=n1+n2–2=22t0.05(22)=2.07t=2.20>t0.05(22)=2.07,P<0.054)判断结果：两地药材出膏率有显著性差别，应指定产地。+t=（二）相关与回归 1、相关分析（1）变量关系：1）完全确定性关系---一个变量的取值完全由另一个变量的取值确定；（函数关系）2）非确定性关系---两变量间有密切关系（相关关系）（2）相关分析的目的1）确定两变量间是否存在相关关系；2）确定相关关系的性质，即相关的正负；3）确定两变量间的相关程度；4）确定具有相关关系变量间定量关系。（3）相关系数性质 r=Lxy/LxxLyy1）-1<r<1相关系数在-1~1之间；2）0<r<0r<0为负相关0<r为正相关；3）r=0两变量间完全不相关；4）|r|=1两变量间完全相关，函数关系；5）|r|大小，反映相关的强弱（4）相关系数的检验 示例《4》分析中药材水提浸膏与醇转溶浸膏间的关系（控制相对密度在规定范围内）1）确定研究对象；2）收集数据填表；3）计算： x=26.68 y=18.35r=0.91a=2.76b=0.584）检验：n´=n-2=15-2=13取=0.01，则r0.01（13）=0.6415）判断：|r|r相关，r为正值，正相关。水提浸膏与醇转溶浸膏间有非常显著的正相关关系。2、回归分析（1）回归的性质：研究两变量间的函数关系称回归分析。（2）回归方程的确定： ŷ=a+bx直线与全部观测值yi的偏差平方和最小的一条。（3）回归线意义： 回归线是所有点子的中心线； 直线上方各点离线的距离之和与直线下方各点离线的距离之和相等； 直线必定通过x、y；ŷ=a+bx a=0时，直线通过原点； b=0时，ŷ=a；b=1 b=1时，ŷ=a+xx、y增加量相等，直线斜率45°45°（4）《示例4》分析 1）配制回归方程直线ŷ=2.76+0.58x该直线为y对x的ŷ=2.76+0.58x回归线2）作图选任意两个x值，按上式计算，得相应的y值，两点连线，即得回归直线。（见附图）*平均值 2324252627282930 水提浸膏kg201918171615·········*·····当醇转溶浸膏量内控标准定在18kg±1kg时，即控制在y=17~19kg/批，需控制水提浸膏量可由回归方程计算得ŷ=2.76+0.58x设：ŷ=17kg为yaŷ=19kg为yb则：ya=2.76+0.58xa，xa=24.6kgyb=2.76+0.58xb，xb=28.0kg即水提浸膏量应控制在24.6kg~28.0kg范围内,以此可定出药材的内控标准，控制药材出膏量投料，保证制剂的质量。当得到任一x值，即可在直线上查到相应的y值。3）检验 ①直线通数x、y值。（x=26.68、y=18.35）见附图*点。②回归线精度可以用ŷ±2s即95.5%的概率来控制。则回归线精度为：ŷ'=ŷ±2sS为剩余标准偏差S=（1–r²）Lyy/n-2Lyy=∑y2-ny2=5074.66-5049.00=25.66S=(1–0.91²)×25.66/15-2=0.58ya'=ya+2s=17+2×0.58=18.16ya"=y–2s=17-2×0.58=15.84 yb'=yb+2s=19+2×0.58=20.16yb"=yb–2s=19-2×0.58=17.84以xa=24.6和ya'=18.16、xb=28.0和yb'=20.16两点连出上控制线xa=24.6和ya"=15.84、xb=28.0和yb"=17.84两点连出下控制线见(124)附图两条虚线，从图上可以看出本例95%点子在两条虚线范围内（三）控制图1、作用 科学的反映产品的质量动态和趋势； 对历史生产情况的系统了解； 提前发现异常隐患，体现预防为主的原则； 可进行现场质量的动态监控。2、来源： TLTU-3+3µ正态分布图X+3sX-3sxCLTUUCLLCLTLⅠⅠⅡⅢⅠⅡⅢ控制图3、控制图特点 样本的平均值x为中心线CLX+3s为上控制线UCLX-3s为下控制线LCLX±3s范围为Ⅰ区，是安全区，区间概率为99.73%x±3s＜Ⅱ区＜x±4s是警戒区，区间概率为0.27%Ⅲ区＞x±4s是废品区4、原理正常波动产品质量的波动性异常波动 ±3δ原则3‰小概率事件原则 样本分布的动态性 质量的动态过程 时间的动态性 （1）按用途分类①分析用控制图②控制用控制图（2）按所需控制的系统因素分类①休哈特控制图②选控图（3）按质量特性值进行分类①计量值控制图②计数值控制图5、控制图分类一般按以下三种方法分：数值 控制图名称控制图单值控制图X图计单值移动极差控制图X—Rs图量平均值极差控制图X—R图平均值标准差控制图X—S图值中位数极差控制图X—R图单值平均值极差控制图X—X—R图计计数 不良品率(频率)控制图 Pn图数不良品数(频数)控制图 P图值计点单位缺陷数控制图 U图 缺陷数控制图 C图 （按质量特性值分类表） 常用以下两种控制图： 适用条件：（1）X—Rs一般用于在一定时间内，每次只能取得一个数据，即数据不能成组。优点是能较快判断工序情况，缺点是因为没有组内极差，精度较差。（2）X—R图X—R图是由平均值和极差两图组成，适用于批量较大，生产较稳定的工序。在X—R图中，X图主要观察和分析数据分布的平均值的变化，R图是观察和分析散差的变化，在作图时，数据经合理的分组，所以反映问题的代表性强，精度高，检出力好。6、作图步骤 （1）内容：1）数据表记入必要事项与数据。2）控制图纵坐标为样本质量特性，横坐标为样本号；平均值为中心线，正负三倍标准偏差处为上下控制线；注明相关内容和数据。（2）步骤： 示例《5》颗粒剂产品装量规格标准为5.0g/袋±7%，灌装岗位中间产品内控标准为5.0g/袋±6%，分析其工序稳定情况。经查灌装岗位中间产品质量检测数据齐全，符合回顾性验证条件，随机取样后作控制图分析。1）控制对象质量特性值为装量，测试后计算单位g，最小测量值0.05g,2）收集数据填表χ-RS图数据表(见下表)取样方法:随机取样某月共生产25批，产品质量测试数据25个，作χ-RS图分析。3）计算 样本平均值（χ）χ=1/Kχ=1/25（4.95+4.80+……5.05）=4.976样本移动极差（RS）RSi=|χi-χi+1|如RS1=|χ1-χ2|=|4.95-4.80|=0.15RS2=|χ2-χ3|=|4.80-5.05|=0.25RS24=|χ24-χ25|=|5.05-5.05|=0移动极差平均值（RS）RS=（K-1）(RS1+RS2……+RS24)=0.101计算控制线: X图控制线中心线（CL）CL=X=4.976上控制线(UCL)UCL=X+E2RS=4.976+2.66×0.10=5.242下控制线(LCL）LCL=X-E2RS=4.976-2.66×0.10=4.710RS图控制线中心线（CL）CL=RS=0.10上控制线（UCL)UCL=D4RS=3.27×0.10=0.33下控制线（LCL）LCL=D3RS（不考虑）E2D4D3查控制图系数表n为2时E2=2.66D4=3.267D3为负数4）作图以装量和移动极差为纵坐标，样本号为横坐标，标上数值后，分别画出X图和Rs图的控制线，画点连线，注上相关内容和数据。（中心线为直线，上下控制线为虚线；）5）分析与判断〔见7〕6）与规格标准比较或计算Cp值（见8）7）修正控制线进行日常监控7、控制图的分析与判断（1）判断正常必须同时满足以下两条:1）所有点子在上下控制线内；2）线内点子随机排列无缺陷。（2）以下情况可判断工序出现异常1）点子超出控制界限范围；2）线内点子排列有缺陷。(点子未出界)经概率计算分析下列情况属点子排列缺陷。 单侧性排列（图1）当点子在中心线一侧连续出现超过七点或10/11,12/14,14/17,16/20等情况可判为异常。图1 CL 趋势性排列（图2） 生产稳定时，各点互为独立，当点子出CL现连续上升或下降超过七点时，可判为异常。（图2） 突发性排列（图3）点子连续几次大幅度排列，或常常x±2S接近控制线，即X±2S以外，可判为异常。（2/3）点（图3） 过分集中排列 （图4） 所有点子连续在中心线附近排列，即在X±S内，达11点以上，可判为异常。（图4） 周期性排列（图5）点子排列按一定间隔重复出现，呈现一定的规律性。可判为异常。（图5）X±S8、与规格标准比较 （1）控制界限与公差界限公差界限即规格标准的上下限，以Tu，TL表示，它与控制界限的区别见下表： 公差界限控制界限制订依据产品性能规格标准产品质量分布数据 意义衡量产品质量的衡量工序稳定的概技术界限率界限范围T=Tu-TLB=UCL-LCL=6S 作用判断产品合格与否判断工序稳定与否 误判情况不出现必然会出现（2）判断 主要从分布中心的偏离情况和数据