meta回归与亚组分析

中华流行病学杂志2008年5月第29卷第5期ChinJEpidemiol，May2008，V01．29，N0．5Meta·497··基础理论与方法·回归与亚组分析在异质性处理中的应用石修权王增珍【导读】探讨Meta回归与亚组分析在异质性的识别与处理中的应用及意义。利用文献提供的二次数据建立Meta回归模型，筛选出异质性的影响因素，根据该因素做亚组分析，并比较亚组分析前后异质性的变化。Meta分析资料经异质性检验，Q=44．71，df=27，P=0．017，认为存在异质性。经Meta回归分析，从可能导致异质性的因素(研究时间、地区、样本量、病例对照比值等)中筛选出样本含量为异质性因素(P=0．012)、地区为可能的异质性因素(P=0．091)。然后进行亚组分析，异质性明显减小(∑Q由44．71减小至32．11)。结论：Meta回归法对筛选异质性影响因素比较简便可靠，据此进行的亚组分析能明显降低亚组内的异质性。故存在统计学异质性又要计算合并效应时推荐二者结合使用，可正确识别并降低异质性，从而使Meta分析结果更为稳健与合理。【关键词】Meta分析；异质性；Meta回归；亚组分析ApplicationofMeta—regressionandsubgroupanalysesofheterogeneitydisposalinMeta—analysisSHIXiu-quan，WANGZeng-zhen．DepartmentofEpidemiologyandHealthStatistics，SchoolofPublicHealth，TongjiMedicalCollege，HuazhongUniversityofScienceandTechnology，Wuhan430030，ChinaCorrespondingauthor：WANGZeng-zhen，Email：wzzh@mails．tjmu．edu．cn【Introduction】ToexploretheroleandapplicationofMeta—regressionandsubgroupanalysestorecognizeandcontroltheheterogeneityinMeta—analysis，Meta—regressionmodelswereestablishedbysecondarydatatoscreenthefactorsresultingheterogeneity，andsubgroupanalyseswereusedtocomparethechangeofheterogeneitybeforeandafter．TheheterogeneitywasfoundintheMeta—analysis(Q=44．71，df=27，P=0．017)．Samplesizeandregionwereselected(P=0．012andP=0．091，respectively)byMeta—regressionfrommanypossiblefactorssuchassamplesize，year，regionandcase／controlratio．TheQvalueswereloweredfrom44．71to32．11aftersubgroupanalyses．Thus，Meta—regressionmethodwasconvenientandreliabletoscreentheaffectedfactorsofheterogeneity，andsubgroupanalysesbasedonthehypothesisthatcouldsignificantlylowertheheterogeneity．ItwasrecommendedtoacombinedusewhenanobviousheterogeneityexistedbutwasinneedtogetanoverallresultinMeta—analysis．WecouldcorrectlyjudgeandlowertheheterogeneitytoincreasetherobustnessandrationalityofresultsfromMeta—analysis．【Keywords】Meta—analysis；Heterogeneity；Meta—regression；SubgroupanalysesMeta分析是汇总多项原始研究的结果并分析评价其合并效应量的一系列过程，它依靠搜集已发 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 或未发表的具有某一可比特性的文献，应用特定的统计学方法进行合并分析与综合评价⋯。但研究表明Meta分析质量良莠不齐，评价过程也亟待规范统一J。其中一个可能的重要疏漏就是未对纳入资料的异质性进行评价与处理，而错误地进行了加权合并，此时综合估计出的合并效应量也无意义甚基金项目：国家“973”重点基础发展规划资助项目(2002CB512910)作者单位：430030武汉，华中科技大学同济医学院公共卫生学院流行病与卫生统计学系第一作者工作单位：563003遵义医学院预防医学教研室通讯作者：王增珍，Email：wzzh@mails．tjmu．educn至是错误的’引。为尽量减小异质性对结果的不利影响，就必须掌握对资料异质性的识别与处理方法。本研究以实例资料数据建立Meta回归模型，筛选出异质性的影响因素，再根据该因素做亚组分析，并比较亚组分析前后异质性的变化，从而探讨Meta回归与亚组分析在异质性的识别与处理中的应用及意义基本原理1．异质性的含义及其来源：纳入同一个Meta分析的所有研究之间所存在的差异，称之为异质性。这些差异主要是研究对象、研究 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 、干预措施、结果测量上的某些变异。其来源有两类⋯：一类是研维普资讯http://www.cqvip.com中华流行病学杂志2008年5月第29卷第5期ChinJEpidemiol，May2008，Vol29，No．5究内变异，即抽样误差导致不同的研究虽来自相同的总体，却表现为不同的效应。另一类是研究问变异，指研究对象来自不同的总体以及偏倚的控制等诸多方面存在差异，造成实际效应的不相同。2．异质性的识别与处理方法：Meta分析中必须进行异质性的识别以确定多个研究的结果是否可以合并，以及合并时应选择何种模型，其方法为进行判断异质性的Q检验。当存在异质性时，常采用以下方法进行处理：(1)Meta回归：通过建立回归方程，来反映一个或多个解释变量与结果变量之间的关系，从而筛选出导致异质性的重要影响因素。(2)亚组分析：将所有数据分成更小的单元，进而在各亚组内进行比较，如按不同设计 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 、研究质量、发表年代或者某亚类研究对象等分成亚组再分析。(3)其他处理异质性的方法：包括随机效应模型、多元回归模型等，若异质性过大，特别在效应方向上极其不一致，不宜做Meta分析，只作一般性的统计描述。3．异质性识别处理的软件实现：Stata软件和RevMan软件均可以做异质性检验和亚组分析，前者还可以做Meta回归，而后者目前暂无实现Meta回归功能的模块。实例分析1．资料来源：查询国内外女性被动吸烟与肺癌的相关研究，利用文献[5，6]提供的部分资料作为Meta分析及Meta回归和亚组分析的示例数据。数据经核对整理，建立数据集(表1)。2．方法：(1)异质性检验：常用的Stata命令为：metanabCd，or或rr。根据现有资料的特点，本例采用：Genlnor=In(0R)；Genselnor=(1nORIT—InORI)／3．92；metalnorselnor[可选项gr(f)eform]。运行该指令即可求得异质性检验的Q值和P值，稍加转换即得j。表1女忡被动吸烟者肺癌发病率的病例对照研究注：Meta回归中的国家(地区)赋值：1=中国+中国香港+日本；0=美国+德国+俄罗斯+希腊维普资讯http://www.cqvip.com中华流行学杂志2008年5月第29卷第5期ChinJEpidemiol，May2008，Vol29，No．5(2)Meta回归：用Stata软件建立Meta回归模型常见的命令如下：metareglnorfactorlfactor2factor3，⋯，wsse(selnor)；当需要考虑交互作用时，只需在模型中加上interaction项。本例探索性地建立以下三个模型(其中interaction=year*region)：模型1(M1)：metareglnorregionsamplesize，wsse(selnor)模型2(M2)：metareglnoryearregionsamplesizeratio，wsse(selnor)模型3(M3)：metareglnoryearregionsamplesizeratiointeraction，wsse(selnor)(3)亚组分析：可用RevMan软件菜单操作或Stata软件的命令完成，为节省篇幅，此处以Stata为例。有明确亚组并知道每项研究的具体数据时用命令metanabCd，bysubgroup；无明确亚组用metalnorselnorif区分亚组的判断语句。如按samplesize分亚组：metalnorselnorifsamplesize<1000(或ifsamplesize>=237；或地区分亚组ifregion>0等)。(4)统计软件：以上分析均采用Stata9．0软件。3．结果：(1)Meta分析及异质性检验：28项研究资料经异质性检验，Q=44．71，dr=27，P=0．017，J=39．6％，认为存在中度异质性。Meta分析的合并OR=1．291，OR值95％C1：1．138～1．465，可认为女性被动吸烟者肺癌发病的风险会增加0．29倍。(2)Meta回归分析：从可能影响异质性的因素(研究时间、地区、样本量、病例对照比值)中筛选出·499·样本含量为异质性的因素(P最大值为0．014，M2)，地区为可能异质性的因素(M1的P=0．091，其余也不太大)。Meta回归结果见表2。(3)亚组分析：经亚组分析，在28项研究中，按照样本含量是否≥237或者是否≥1000分别分为两个亚组；按照研究地区不同分为亚洲和欧美两个亚组，各个亚组分析的Q值、P值、J、OR值及其95％CJ具体结果见表3。讨论1．异质性检验的必要性及方法：异质性检验是Meta分析的必须步骤之一。虽然Meta分析应制定严格的文献纳入及排除 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ，最大限度地减少了异质性的来源，但由于某些潜在的混杂因素，仍可能出现不同质的情况，因此进行异质性检验十分必要。目前使用较为广泛的方法为Q检验法，Q服从df=k一1的Y分布。若P>检验水准a，说明各独立研究结果具有同质性，可采用固定效应模型进行分析；反之则存在异质性，应采用随机效应模型进行分析。也有学者采用图形法检验异质性。异质性定量化的另一有用指标是J，它描述了研究间变异占总变异(含研究间变异及抽样误差)的百分比，f=[(Q—df)／Q]×100％。f值越大，异质性也越高H。2．仅知OR值及其95％c』情况下如何做异质性检验：由表1所示，Meta分析仅能搜集到各项研究的OR值及其95％C1、病例和对照组的样本例表228项研究中Meta回归结果维普资讯http://www.cqvip.com·500·中华流行病学杂志2008年5月第29卷第5期ChinJEpidemiol，May2008，Vo1．29，No．5数，无法用RevMan软件和Stata的metan命令来做Meta分析和异质性检验(即只知四格表的两个行合计，、，，而不知四个格子中的具体数据a、b、C、d)。此类问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 的解决方案可以是：方法一：向作者索要原始研究的全文，得到详细的第一手资料，此法最为可靠，但有时因年代久远联系不上原作者或者其不配合，限制了此法的应用。方法二：直接通过Stata命令求出效应量及其标准误，然后做异质性检验和Meta分析。具体语句如下：Genlnor=In(OR)；Genselnor=(InORT一lnORL)／3．92；metalnorselnor。方法三：因为Cj的估计方法一般是woolf法，通过Woolf法公式可以推出：1／a十1／b十1／c十1／d=Var(InOR)=[(InOR{一lnOR1)／3．92]；a×d／(bxC)=OR；a十b=；C十d=，。因0R、0R、OR、已知，上述4个方程的4个未知数，可通过Matlab软件解出a、b、C、d的具体值来。如果原作者采用Miettnen法估计95％cj[OR值的95％CI=OR％，S=()]，亦可通过类似方法倒推出与Woolf法差不多的结果。一旦算出a、b、12、d，就可用RevMan或Stata软件来做异质性检验了。此法明显比方法一、二都复杂，但如果只有RevMan软件或希望做亚组分析时命令更简单的话，目前看来也只能选择此法。3．Meta回归法分析异质性的原因与影响：(1)回归模型中影响因素的选择：在回归模型中，反映变量即为各研究的效应指标，对分类变量而言，出于正态性考虑，多选lnor或lnrr，根据各个原始研究提供的基本资料与信息，异质性影响因素一般应该考虑性别、种族、年龄、地区、样本量等常见因素，及某些研究所特有的影响因素如吸烟、饮酒、药物等。本次研究可以得到的影响因素中，因性别均为女性，均为被动吸烟者等因素在各项研究中完全一致，故均未纳入模型。由于Meta回归是对异质性原因的一个筛选，为避免漏掉重要影响因素，建议将检验水准a放宽至0．1。另外，meta回归也需要考虑各自变量问的交互作用和共线性等问题，以免各meta回归模型选出的异质性影响因素极不一致，系数也不稳定。(2)meta回归结果的解释：经采用多个模型筛选与检验，发现发表年份、病例对照比值、年份与地区间的交互作用等因素均无统计学意义。而样本量与地区因素对异质性影响较为明显，究其原因可能是不同样本量下对阳性结果的检出率明显不一致；不同地区研究对象的人口学特征(如种族等)不同，并且不同地区的科研条件与水平也不一致所致。(3)Meta回归的优点与不足：Meta回归可用于发现和筛选异质性的主要因素，从而可对异质性来源进行分析，对今后进一步的资料搜集工作具有指导意义，同时也为后续的亚组分析提供了分亚组的依据。但Meta回归要求纳入Meta分析的研究数不能太少，推荐在10篇以上’，否则筛选出的影响因素极不稳定。且Meta回归模型中每一个影响因素都必须是每一项纳入研究中都提供的，如只有部分原始文献有，此时再勉强做Meta回归是不恰当的。4．亚组分析的相关问题思考：(1)亚组分析中区分亚组因素的选择：如果影响因素是分类变量，则分亚组很简单，同该变量的分类即可。如果影响因素是连续型数值变量，则分亚组时存在分组界点的确定问题。尽管界点的选择目前尚无统一的标准，笔者采用Stata软件反复试验，认为界点的选择可基于下述方法进行：首先将该连续变量按由小到大排列，选择数值明显出现跳跃变化之处作为分组界点，然后据此分组进行亚组分析，遇到有多个“转折点”或者“跳跃点”不明显时，可以通过先求出各分组情况下各亚组的Q统计量之和(注意：虽然Q统计量服从分布，但各亚组的Q统计量之和不会完全等于总分析时的Q统计量，这点明显不同于分割法，如果完全相等，说明亚组分得很失败)，最后选择∑Q最小情况作为最佳亚组分组。如本研究以=1000作为分亚组的标准就优于以=237作为分亚组的标准，因∑Q瑚。=32．11<∑Q=39．89。(2)亚组分析结果的解释：结合本研究亚组分析①比较大小样本亚组的合并效应结果[。为界点：小样本亚组合并效应1．488(1．217～1．820)>大样本亚组1．209(1．038～1．407)；㈣。为界点：小样本亚组合并效应1．398(1．245～1．570)>大样本亚组0．997(0．764～1．300)]，再次有力地证实了“小样本研究虽然研究质量往往不及大样本，但却更趋向于报告一个较高的效应值”这个不容忽视的，极易导致偏倚的现象。②亚洲与欧美的同类研究亚组比较亦可看出，亚洲的研究异质性相对较高，结果的可信区间也更宽，提示了需要在研究质量上进一步加强。(3)亚组分析的应用与不足：亚组分析可在一定维普资讯http://www.cqvip.comAdministrator高亮皇坐行瘟堂杂~20085月第29卷第5期ChinJEpidemiol，May2008，Vo1．29，No．5程度上减小Meta分析资料的异质性，但是这种异质性也仅限于统计学异质性，如果是资料本质上的不同质(如临床上的不同病种患者)，就不是亚组分析方法所能解决得了的，此时最好放弃Meta分析，只作一般性的描述H。另外亚组分析一次只能处理一个异质性因素，如是多个因素都需要考虑，则要分成“a因素的亚组数×b因素的亚组数”这么多个亚组，此时不但分组困难，而且每组纳入研究数也很少，会严重影响结果的准确性和稳定性，此时再做亚组分析就不太合适。综上所述，Meta回归法对筛选异质性影响因素比较可靠，据此进行的亚组分析能明显降低亚组内的异质性。因Meta回归与亚组分析法操作简单，结果易于解释，应用方便，故在存在统计学异质性又要计算合并效应时推荐结合使用，可正确识别并降低异质性，从而使Meta分析结果更为稳健与合理。参考文献[1]张博恒，赵耐青．Meta分析中的统计方法／／王吉耀．循证医学与临床实践2版．北京：科学出版社，2002：89117．[2]SacksHS，ReitmanD，PaganoD，eta1．Meta．analysis：anupdateMountSinaiJMed，1996，63(3-4)：216—224．·501·[3]HigginsJ，ThompsonS，DeeksJ，eta1．Statisticalheterogeneityinsystematicreviewsofclinicaltrials：acriticalappraisalofguidelinesandpracticeJHealthServResPolicy，2002，7(1)：51—61．[4]魏丽娟，董惠娟．Meta分析中异质性的识别与处理．第二军医大学学报，2006，27(4)：449—450．[5]HackshawAK，LawMR，WaldNJ．Theaccumulatedevidenceonlungcancerandenvironmentaltobaccosmoke．BMJ，1997，315：980—988．[6]ZhongL，GoldbergMS，ParentME，eta1．Exposuretoenvironmentaltobaccosmokeandtheriskoflungcancer：aMeta—analysis．LungCancer，2000，27(1)：3—18．[7]康德英，王家良，洪旗，等．临床试验Meta分析中的异质性评价研究．华西医学，2000，15(2)：143，145．【8]BaujatB，MaheC，PignonJP，eta1．AgraphicalmethodforexploringheterogeneityinMeta--analysis：applicationtoaMeta--analysisof65trials．StatMed，2002，21(18)：2641-2652[9]SchmidaCH，StarkaPC，BerlinbJA，eta1．Meta-regressiondetectedassociationsbetweenheterogeneoustreatmenteffectsandstudy-level，butnotpatient—level，factors．JClinEpidemiol，2004，57：683—697．[10]MoherD，AltmanDG，SchulzKF，eta1．Opportunitiesandchallengesforimprovingthequalityofreportingclinicalresearch：CONSORTandbeyond．CMAJ，2004．171：349—350．(收稿日期：2007—11．28)(本文编辑：张林东)本刊对统计学方法的要求·读者·作者·编者·研究设计：应告知研究设计的名称和主要方法。如调查设计(分为前瞻性、回顾性还是横断面调查研究)，实验设计(应告知具体的设计类型，如自身配对设计、成组设计、交叉设计、析因设计、正交设计等)，临床试验设计(应告知属于第几期临床试验，采用了何种盲法措施等)；主要做法应围绕4个基本原则(重复、随机、对照、均衡)概要说明，尤其要告知如何控制重要非试验因素的干扰和影响。资料的表达与描述：用±s表达近似服从正态分布的定量资料，用M(Q)表达呈偏态分布的定量资料，用统计表时，要合理安排纵横标目，并将数据的含义表达清楚；用统计图时，所用统计图的类型应与资料性质相匹配，并使数轴上刻度值的标法符合数学原则；用相对数时，分母不宜小于20，要注意区分百分率与百分比。统计学分析方法的选择：对于定量资料，应根据所采用的设计类型、资料具备的条件和分析目的，选用合适的统计学分析方法，不应盲目套用t检验和单因素方差分析；对于定性资料，应根据所采用的设计类型、定性变量的性质和频数所具备的条件及分析目的，选用合适的统计学分析方法，不应盲目套用检验。对于回归分析，应结合专业知识和散布图，选用合适的回归类型，不应盲目套用直线回归分析；对具有重复实验数据检验回归分析资料，不应简单化处理；对于多因素、多指标资料，要在一元分析的基础上，尽可能运用多元统计分析方法，以便对因素之间的交互作用和多指标之间的内在联系做出全面、合理的解释和评价。统计结果的解释和表达：当P<0．05(或P<0．01)时，应说对比组之间的差异具有统计学意义，而不应说对比组之间具有显著性(或非常显著性)差异；应写明所用统计分析方法的具体名称(如：成组设计资料的t检验、两因素析因设计资料的方差分析、多个均数之间两两比较的q检验等)，统计量的具体值(如：t=3．45，。：4．68，F=6．79等)；在用不等式表示P值的情况下，一般情况下选用P>0．05、P<0．05和P<0．01三种表达方式即可满足需要，无须再细分为P<0．001或P<0．0001。当涉及总体参数(如总体均数、总体率等)时，在给出显著性检验结果的同时，再给出95％可信区间。本刊编辑部维普资讯http://www.cqvip.com