抗血管生成药物在恶性肿瘤中的治疗现状PPT参考课件

抗血管生成药物在恶性肿瘤的治疗现状FolkmanJ.NEnglJMed.1971;285:1182-1186血管生成在肿瘤发生发展过程中发挥作用抗血管生成药物在恶性肿瘤中发挥良好疗效大分子抗体贝伐珠单抗（VEGF）阿柏西普（VEGFR）雷莫芦单抗（VEGFR）小分子TKI索拉非尼舒尼替尼阿西替尼布立尼布帕唑帕尼阿帕替尼FerraraN,etal.Nature.2005;438:967-974.1胃癌篇2结直肠篇3乳腺癌篇4总结 目录 工贸企业有限空间作业目录特种设备作业人员作业种类与目录特种设备作业人员目录1类医疗器械目录高值医用耗材参考目录 CONTENTS晚期胃癌一线抗血管靶向药物研究汇总药物研究简称研究 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 ORRP值PFSP值OSP值试验结果贝伐珠单抗AVAGASTXP+贝伐XP+安慰剂46％37.4％P＝0.036.7月5.3月P=0.00412.1月10.1月P＝0.1阴性贝伐珠单抗AVATARXP+贝伐XP+安慰剂41％34％P＝0.356.3月6.0月P=0.4710.5月11.4月P=0.557阴性雷莫芦单抗2014ASCO摘要4004mFOLFOX6＋雷莫芦mFOLFOX6＋安慰剂45％46％P=0.836.44月6.74月N.S11.7月11.5月N.S阴性帕唑帕尼2015ASCO摘要4049XELOX＋帕唑帕尼57.6％NA6.5月NA10.5月NA贝伐珠单抗2014ASCO-GI摘要115XP+贝伐N.SNA8.9月NA14.3月NA索拉非尼2014ESMO摘要615XP+索拉非尼XP＋安慰剂54％52％P=0.835.6月5.3月P=0.6111.7月10.8月P＝0.66阴性阿柏西普2016ASCOGI,Oral阿柏西普+FOLFOX安慰剂+FOLFOX61.1%75%p=0.339.9月7.3月p=0.6913.7月18.7月P=0.30阴性雷莫芦单抗RAINFALLXP+雷莫芦单抗XP＋安慰剂在开展的随机对照临床试验中，一线治疗抗血管药物目前未能有所突破2016年ASCO-GI最新报道阿柏西普一线治疗胃癌治疗的随机对照研究设计R2：1阿柏西普4mg/kg安慰剂奥沙利铂85mg/m2亚叶酸钙400mg/m25-FU持续2,400mg/m2奥沙利铂85mg/m2亚叶酸钙400mg/m25-FU持续2,400mg/m21h2h5-FU400mg/m25-FU400mg/m21h2h46h46h每两周一次每两周一次N=64主要研究终点：6个月无进展生存分层因素：PS0-1vs.2;食管/食管胃结合部癌vs.胃癌PeterC.Enzinger,etal.2016ASCOGI,Oral,abs4研究结果：PFS、OS未观察到获益阿柏西普(n=43)：中位9.9个月安慰剂(n=21)：中位7.3个月HR=0.8895%CI:0.49-1.59P=0.691.00.80.60.40.20.0051015202530时间(月)PeterC.Enzinger,etal.2016ASCOGI,Oral,abs41.00.80.60.40.20.0051015202530时间(月)阿柏西普(n=43)：中位13.7个月安慰剂(n=21)：中位18.7个月HR=0.7095%CI:0.36-1.39P=0.30PFSOS不良事件中高血压发生率明显升高3-4级不良事件(≥5%)阿柏西普组(N=43)安慰剂组(N=21)P值高血压20(47%)1(5%)0.0006中性粒细胞减少12(28%)4(19%)0.55乏力5(12%)1(5%)0.65血栓栓塞4(9%)1(5%)0.66黏膜炎3(7%)00.54周围神经病变2(5%)2(10%)0.59上消化道出血2(5%)1(5%)1.00治疗时死亡3(7%)1(5%)1.00PeterC.Enzinger,etal.2016ASCOGI,Oral,abs4阿柏西普治疗后发生高血压的缓解率明显提高阿柏西普组3级高血压0-2级高血压P值缓解率(RR*)(N=36)14/14=100%8/22=36.4%<0.00016个月PFS(N=43)79.0%±9.4%45.8%±10.2%0.021年OS(N=43)71.4%±10.9%48.7%±11.1%0.14*根据RECIST1.1,由Dana-Farber/Harvard肿瘤中心的肿瘤影像评估系统进行评估PeterC.Enzinger,etal.2016ASCOGI,Oral,abs4阿柏西普治疗后发生3级高血压的PFS明显提高OS有提高趋势1.00.80.60.40.20.00510152025PFS时间(月)0-2级高血压(n=24)：中位5.8个月3级高血压(n=19)：中位10.9个月HR=0.5095%CI:0.25-0.97P=0.04PeterC.Enzinger,etal.2016ASCOGI,Oral,abs41.00.80.60.40.20.0051015202530OS时间(月)0-2级高血压(n=24)：中位11.9个月3级高血压(n=19)：中位17.5个月HR=0.7095%CI:0.34-1.47P=0.34研究结论阿柏西普未能在FOLFOX基础上进一步提高疗效两组患者耐受均较好，除了阿柏西普组患者高血压发生率升高阿柏西普组接近半数的患者出现了3级高血压使用阿柏西普治疗后发生3级高血压的患者对比0-2级高血压患者是否有获益，需要更多抗VEGF治疗的研究来进一步证实。PeterC.Enzinger,etal.2016ASCOGI,Oral,abs4RAINFALL研究设计分层因素：ECOGPS(0vs.1),原发肿瘤部位(胃vs.胃食管结合部)，疾病可测量性(可测量vs.不可测量)，地理位置主要终点：PFS次要终点：OS,PFS2,ORR,DCR,TTP,DOR,QOL,PK,安全性，免疫原性探索性终点：生物标志物入组标准：转移性胃癌或者胃食管结合部腺癌既往未接受系统化疗，辅助/新辅助化疗除外ECOGPS0-1根据RECIST1.1标准病灶可测量或不可测量但可评估排除标准：HER2阳性肿瘤食管肿瘤或者鳞癌中枢神经系统转移RAM8mg/kgIV第1、8天，Q21d至PD顺铂80mg/m2IV第1天，Q21d,6个周期卡培他滨1000mg/m2POBID,第1-14天，Q21d至PD安慰剂8mg/kgIV第1、8天，Q21d至PD顺铂80mg/m2IV第1天，Q21d,6个周期卡培他滨1000mg/m2POBID,第1-14天，Q21d至PD筛选AB1:1N=616随机分组FuchsC,etal.2016ASCOGI,Poster,absTPS178.一线治疗小结在先前进行的一线抗血管治疗中，所有的试验结果均不甚满意，包括贝伐珠单抗、索拉非尼、帕唑帕尼，甚至在二线中取得成功的雷莫芦单抗一线仍未突破2016年ASCO-GI最新报道的阿柏西普依然是阴性结果，可见抗血管药物在晚期胃癌的一线治疗仍需进行更多的探索晚期胃癌二线抗血管靶向研究汇总药物研究简称研究设计ORRP值PFSP值OSP值试验结果舒尼替尼2013ASCO摘要4086FOLFIRI+舒尼替尼FOLFIRI+安慰剂20％29％N.S3.6月3.3月P=0.6610.5月9.0月P＝0.42阴性雷莫芦单抗REGARD雷莫芦安慰剂3.4％2.6％P＝0.762.1月1.3月＜0.00015.2月3.8月P=0.047阳性雷莫芦单抗RAINBOW雷莫芦+紫杉醇安慰剂+紫杉醇N.SN.S4.40月2.86月＜0.00019.63月7.36月P=0.0169阳性二线治疗方面，舒尼替尼未取得成功而雷莫芦单抗的两个二线研究均获得成功，因而得到FDA批准上市REGARD/RAINBOW研究设计：REGARD研究1：多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究主要终点：OS次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和安全性RAINBOW研究2：全球、随机、双盲、III期研究主要终点：OS1.FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.2.WilkeH,etal.2014ASCO-GIAbstractLBA7.雷莫芦单抗(n=238)RAM(8mg/kgIV)+BSC安慰剂(n=117)PL+BSCR经一线含铂类和/或氟嘧啶化疗后进展的转移性胃或胃食管交界腺癌一线治疗转移性病灶后4个月内或辅助治疗后6个月内疾病进展(N=355)患者筛选随机分组雷莫芦单抗8mg/kgd1&15+紫杉醇80mg/m2d1,8&15Q4WN=330安慰剂d1&15+紫杉醇80mg/m2d1,8&15Q4WN=335生存及安全跟进治疗至进展或不可耐受REGARD：延长主要研究终点OS012345678910111213141516171819202627280.00.20.40.60.81.0总生存率HR(95%CI)=0.776(0.603,0.998)P值(分层)=0.0473Ramucirumab安慰剂患者/事件中位(月)(95%CI)6个月OS12个月OS238/1975.2(4.4,5.7)42%18%117/993.8(2.8,4.7)32%11%时间(月)Ramucirumab(n=238)安慰剂(n=117)FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.RAINBOW：延长主要研究终点OSWilkeH,etal.2014ASCO-GIAbstractLBA7.048121628240.00.20.40.60.81.020OSRAM+PTXn=330mOS=9.63个月PBO+PTXn=335mOS=7.36个月ΔmOS=2.3月HR=0.80795%CI:0.678-0.962分层Log-rankP=0.0169时间(月)晚期胃癌二线治疗，OS延长近2个月，达到主要研究终点RAM联合PTX组可以看到持续的生存获益Ramucirumab是一种对胃癌和胃食管结合部癌一线治疗失败后的有效新药REGARD：肿瘤缓解患者SwimmerPlots53/92(58%)RAM+PAC，33/54(61%)PBO+PAC的患者在6周内达到缓解19/53(36%)RAM+PAC,6/33(18%)PBO+PAC的患者缓解持续时间≥6个月6/53(11%)RAM+PAC,2/33(6%)PBO+PAC的患者缓解持续时间≥1年79/92(86%)RAM+PAC，47/54(87%)PBO+PAC的患者在12周内达到缓解38/79(48%)RAM+PAC,11/47(23%)PBO+PAC的患者缓解持续时间≥6个月10/79(13%)RAM+PAC,3/47(6%)PBO+PAC的患者缓解持续时间≥1年GyorgyBodoky,etal.2016ASCOGI,Poster,Abs45至缓解时间与缓解持续时间A:RAM+PAC755025001224364860728496108时间(周)持续生存持续缓解缓解时期开始缓解停止缓解每例缓解患者参与研究时间B:PBO+PAC755025001224364860728496108时间(周)持续生存持续缓解缓解时期开始缓解停止缓解每例缓解患者参与研究时间REGARD：特殊不良反应HansjochenWilke,,etal.LancetOncol2014;15:1224–35RAM+PTX（N=327）PBO+PTX（N=329）不良事件各级（%）>=3级（%）各级（%）>=3级（%）出血41.94.317.92.4鼻紐30.607.00高血压25.114.75.82.7蛋白尿16.81.26.10胃肠道反应10.13.76.11.5肾功能6.71.84.30.9感染5.80.63.60静脉栓塞4.02.46.63.3心脏毒性2.40.61.20.6动脉栓塞1.80.91.50.9胃肠穿孔1.21.20.30REGARD/RAINBOW研究结论REGARD研究对于转移性胃或GEJ腺癌患者，一线铂类和/或FU治疗进展后Ramucirumab较安慰剂统计学显著性改善OS与PFSRAINBOW研究达到主要研究终点-RAM+PTX获得了有统计学意义的OS提高>2个月，死亡风险下降19%-PFS和ORR也有统计学意义获益RAINBOW研究和最近发 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 的REGARD研究提示了Ramucirumab是一种对胃癌和胃食管结合部癌一线治疗失败后的有效新药该研究作为最大的二线治疗研究，证实了胃癌和胃食管结合部癌二线抗血管治疗的有效性HansjochenWilke,,etal.LancetOncol2014;15:1224–35二线治疗小结在二线随机对照临床试验中，舒尼替尼研究未能提高患者总生存雷莫芦单抗的REGARD研究跟安慰剂对照获得阳性结果另一个二线研究跟紫杉醇单药对比依然取得阳性结果因此雷莫芦单抗得到FDA批准上市并获得NCCN指南推荐，但在中国仍未上市晚期胃癌三线抗血管靶向研究药物研究简称研究设计ORRP值PFSP值OSP值试验结果瑞格菲尼INTERATE瑞格菲尼安慰剂3％2％N.S2.6月0.9月＜0.00015.8月4.5月P＝0.11阳性阿帕替尼阿帕替尼安慰剂31.8％11％P＝0.0022.6月1.8月＜0.00016.5月4.7月P=0.0149阳性胃癌三线治疗方面，瑞格菲尼和阿帕替尼均获得成功，但经过中国CFDA批准上市的只有阿帕替尼全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究11包括澳大利亚、新西兰、加拿大及韩国中心入组时间2012.11-2014.022015ASCOOralAbstractSession,Abs4003.一、二线治疗失败的晚期胃食管癌瑞格菲尼160mg(4⨯40mg/片)po.QD,d1-21,q28d+BSC安慰剂4片po.QD,d1-21,q28d+BSC2:1R进展瑞戈菲尼组+BSC直至二次进展研究者决定后续治疗INTEGRATE研究：一项随机对照的瑞格菲尼治疗经治的晚期胃癌患者的Ⅱ期研究研究设计分层因素一线VS二线地理区域2015ASCOOralAbstractSession,Abs4003.1.00.80.60.40.20123456780.0PBO(n=50)，中位0.9个月REG(n=97)，中位2.6个月HR=0.40(95%CI:0.28-0.59)P<0.0001时间(月)PFS主要终点：PFS2015ASCOOralAbstractSession,Abs4003.0.050.100.200.400.800.0324<0.00010.0015<0.00010.00070.00010.02<0.00010.01<0.0001<0.00010.01720.07620.00020.00370.00010.003<0.00010.61(0.39-0.97)0.12(0.06-0.27)0.40(0.22-0.73)0.40(0.25-0.65)0.41(0.23-0.70)0.37(0.22-0.64)0.50(0.27-0.92)0.34(0.21-0.56)0.49(0.28-0.86)0.32(0.19-0.55)0.38(0.24-0.60)0.45(0.23-0.90)0.54(0.27-1.09)0.34(0.18-0.62)0.39(0.24-0.65)0.42(0.23-0.78)0.37(0.18-0.76)0.40(0.28-0.59)ANZ/加拿大韩国<60≥60<3≥3OGJ胃/其它一线二线否是0-123+低高0.00090.630.720.300.500.150.310.72N/A地区年龄(岁)嗜中性/淋巴比例原发灶部位治疗时机腹膜转移转移灶数量血浆VEGF-A所有患者HR(95%CI)PPREGPBOPFS亚组 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 2015ASCOOralAbstractSession,Abs4003.1.00.80.60.40.20123456780.0PBO(n=50)，中位4.5个月REG(n=97)，中位5.8个月HR=0.74(95%CI:0.51-1.08)P=0.11时间(月)OS次要终点：OS研究结论相对安慰剂，瑞戈菲尼在多数病人中可以显著延长PFS，但是对于OS并没有观察到延长的趋势不同的地区患者在PFS上的获益是有差别的，但是在所有的区域以及其他亚组都是获益的瑞戈菲尼在该研究的复发性胃食管癌患者中安全性和耐受性良好，同前期报道结果一致瑞戈菲尼在晚期胃食管癌III期临床研究已经获批开展2015ASCOOralAbstractSession,Abs4003.阿帕替尼在转移性胃癌中的一项随机、双盲、与安慰剂对照的III期研究研究设计多中心、随机、双盲、设安慰剂对照的临床研究。既往接受2线治疗失败的进展期胃癌（N=273）阿帕替尼850mgpo.QD,28天为1周期（N=181）安慰剂po.QD,28天为1周期（N=92）2:1交叉入组（N=14）RJinLietal,JClinOncol2016,Feb16.28天为一个治疗周期分层因素：转移灶的数量（≤2对比＞2）主要研究终点—OS（FAS和PPS人群）nmOS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼组1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰剂组914.7(3.6-5.4)OS（FAS）JinLietal,JClinOncol2016,Feb16.nmOS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼组1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)安慰剂组715.0(4.3-5.9)OS（PPS）次要研究终点—PFS（FAS和PPS人群）nmPFS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼组1362.8(2.1-3.3)<0.00010.455(0.332-0.624)安慰剂组711.9(1.1-1.7)nmPFS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼组1762.6(2.0-2.9)<0.00010.444(0.331-0.595)安慰剂组911.8(1.4-1.9)PFS(FAS)PFS(PPS)JinLietal,JClinOncol2016,Feb16.次要研究终点—肿瘤缓解率ORR=ObjectiveResponseRate;DCR=DiseaseControlRate.JinLietal,JClinOncol2016,Feb16.阿帕替尼组（n=176）安慰剂组（n=91）P值手足综合征8.52%0.00%0.0032转氨酶升高7.95%4.40%0.3155高胆红素血症7.39%6.59%1.0000血红蛋白减低6.25%4.40%0.7799GGT升高6.25%6.59%1.0000中性粒细胞减少5.68%1.10%0.1045低磷血症5.11%2.20%0.3417JinLietal,JClinOncol2016,Feb16.安全性：3/4级不良反应（发生率≥5%）研究结论阿帕替尼是第一个被证实能改善晚期胃癌生存获益的小分子靶向VEGFR阿帕替尼单药是晚期胃癌患者二线治疗失败后的新选择JinLietal,JClinOncol2016,Feb16.三线治疗小结三线治疗方面，瑞格菲尼研究达到主要终点PFS有获益，但是OS并未显著延长。在国内也未上市。阿帕替尼的OS和PFS均有显著延长，被CFDA批准上市，是目前国内唯一可用于胃癌的抗血管生成靶向药物1胃癌篇2结直肠篇3乳腺癌癌4总结目录CONTENTS随着治疗选择的发展,改善了mCRC预后BSC,bestsupportivecare.CunninghamD,etal.Lancet1998;352(9138):1413-1418.VanCutsemE,etal.BrJCancer.2004;90(6)RothenbergM,etal.JClinOncol.2003;21(11):2059-2069.HurwitzH,etal.NEnglJMed.2004;350(23):2335-2342.CunninghamD,etal,NEnglJMed.2004;351(4):337-345.VanCutsemE,etal.NEnglJMed.2009;360(14):1408-1417.VanCutsemE,etal.JClinOncol,2007;25(13):1658-1664.VanCusemE,etal.JClinOncol.2012;30(28):3499-3506.CrotheyA,etal.Lancet,2013;381(9863):303-312.TabemeroJ,etal.LancetOncol.2015;16(5):499-508.MayerRJ,etal.NEnglJMed.2015;372(20):1909-1919.3020100Time(months)中位OS1980s1990s2000s2010BSC5-FUIrinotecan1Capecitabine2Oxaliplation3Bevacizumab4Cetuximab5.6Panitumumab7Aflibercept8Regorafenibt9Ramucirumab10TAS-10211Apatinib转移性结直肠癌的分子标记物mCRC的分子标记物：新信息DouillardJ-Y,etal.NEnglJMed.2013;369(11):1023-1034.*15%-20%dependingonclinicaltrialsource17%RASmutantnon-exon2结直肠癌诊疗路径ModifiedfromNCCNguideline转移性的结直肠癌病灶可切除病灶不可切除手术新辅助化疗2-3月FOLFOXCapeOx卡培他滨5-FU/亚叶酸钙FOLFIR+贝伐珠单抗伊立替康阿伯西普雷莫芦单抗西妥昔单抗或帕尼单抗（KRAS/NRAS野生型）FOLOFOX/CapeOx辅助化疗＜1年化疗以前未化疗或化疗＞1年手术再评估转变为可切除不可切除手术续用原新辅助治疗强效化疗新辅助肿瘤生长新辅助肿瘤不生长可耐受不可耐受FOLFOXCapeOxFOLFOX/贝伐珠单抗CapeOX/贝伐珠单抗FOLFOX/西妥昔单抗或帕尼单抗（KRAS/NRAS野生型）FOLFOXFOLFOX/贝伐珠单抗FOLFOX/西妥昔单抗或帕尼单抗（KRAS/NRAS野生型）卡培他滨/贝伐珠单抗5-FU/亚叶酸钙西妥昔单抗或帕尼单抗（KRAS/NRAS野生型）FOLFOXFOLFOX/贝伐珠单抗阿柏西普或雷莫芦单抗FOLFOX/西妥昔单抗或帕尼单抗（KRAS/NRAS野生型）伊立替康伊立替康/贝伐珠单抗或阿柏西普或雷莫芦单抗伊立替康/西妥昔单抗或帕尼单抗（KRAS/NRAS野生型）FOLFOXCepeOxFOLFOX/贝伐珠单抗CapeOX/贝伐珠单抗FOLFOX/西妥昔单抗或帕尼单抗（KRAS/NRAS野生型）机体功能较好机体功能差支持治疗伊立替康/西妥昔单抗或帕尼单抗（KRAS/NRAS野生型）帕尼单抗西妥昔单抗瑞戈非尼/阿帕替尼临床试验姑息治疗阿帕替尼一线二线三线三线后进展KRAS野生型患者中，标准化疗联合抗血管生成和EGFR单抗疗效相当2013年6月2014年6月CALGB80405n=1,137PEAKn=285FIRE-3n=5922013年1月PFS（—）ORR（—）OS（—）29VS29.9贝伐珠单抗VS西妥昔单抗10.1VS10.9贝伐珠单抗VS帕尼单抗P=0.35358VS62P=0.183贝伐珠单抗VS西妥昔单抗P=0.34主要研究终点RAS野生型患者中两种靶向药物OS相当Heinemann,etal.LancetOncol2014.VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.KRASRASWTOSmCRC一线治疗KRAS野生型(密码子12,13)N=1140R西妥昔单抗+FOLFOX/FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFOX/FOLFIRI1:1主要研究终点：ITT人群OSP=0.4080405研究ITT=意向治疗;ORR=总缓解率;OS=总生存期Chemo+西妥昔单抗Chemo+贝伐珠单抗29.031.229.932.0mCRC患者，姑息治疗不可切除肝和腹膜后淋巴结转移瑞戈非尼BSC贝伐珠单抗+CT双药EGFR抑制剂±伊立替康瑞戈非尼BSC贝伐珠单抗+CT双药瑞戈非尼BSCEGFR抑制剂+CT双药分子检测所有RASWT(48%)任何RASMT(52%)贝伐珠单抗+CT双药PD1PD2PD3PD4贝伐珠单抗+CT双药贝伐珠单抗+CT双药抗血管生成治疗具有普适性(野生型或突变)阿帕替尼间隔治疗持续化疗维持治疗高强度、低毒性在标准的高强度治疗中间停用某些毒性明显的药物而采用低强度、低毒性的药物持续化疗一线治疗：维持治疗是一种理想选择高强度、高毒性标准化疗持续治疗至疾病进展或毒性不可耐受低强度、低毒性在标准的高强度化疗中间完全停止化疗小分子VEGFRTKI在维持方面的患者依从性优势，值得探索一线维持治疗的循证学依据当以氟尿嘧啶类为基础的联合化疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 出现了严重的神经毒性后，应尽早考虑停止奥沙利铂的使用，并以其它疗效确切副反应小的药物进行维持，直至肿瘤进展大型晚期肠癌临床研究设计均以治疗至疾病进展为原则OPTIMOX1&2奠定维持治疗的价值权威指南建议晚期肠癌患者接受维持治疗直至疾病进展deGramontDouillardSaltzN9741TournigandNO16966MACRO5-FU/LVvs.FOLFOX45-FU/LVvs.FOLFIRI5-FU/LVvs.IFLIFLvs.IROXvs.FOLFOXFOLFOX6vs.FOLFIRIXELOX±Bev.Vs.FOLFOX±BevXELOX+Bev.→Bev.Vs.XELOX+Bev停用奥沙利铂使用氟尿嘧啶单药化疗至疾病进展，疗效相当，不良反应显著降低与间歇治疗相比，维持治疗至疾病进展显著延长DDC、PFSRegorafenib(BAY71-4506),一种靶向多个肿瘤通路的口服多激酶抑制剂WilhelmSM,etal.IntJCancer.2011;129(1):245-255.MrossK,etal.ClinCancerRes,2012;18(9):2658-2667.StrumbergD,etal.ExpertOpinInvestDrugs,2012;21(6):879-889Regorafenib抑制增殖抑制肿瘤微循环信号传导抑制肿瘤血管生成KITPDGFRRETPDGFR-βFGFRVEGFR1-3TIE2生化功能瑞戈非尼IC50Mean±SDnmol/L(n)VEGFR113±0.4(2)MurineVEGFR24.2±1.6(10)MufineVEGFR346±10(4)TIE2311±46(4)PDGFR-β22±3(2)FGFR-1202±18(6)KIT7±2(4)RET1.5±0.7(2)RAF-12.5±0.6(4)B-RAF28±10(6)B-RAFV600E19±6(6)CORRECTandCONCUR研究CORRECTCONCURNumberofpatientsrandomized760204Enrollment16countiesinEurope,North-America,Asia-Pacificregion,restoftheworldChina,HongKong,Taiwan,SouthKOREA,VietnamPriortargetedbiologictherapy:bevaczumab;cetuximab/panitumumab(KRASwild-type)RequiredAllowed,butnotrequiredPrimaryanalysisofOS(assumed33.3%improvement;HR0.75favoringregorafenib)One-sidedalpha0.02590%powerOne-sidealpha0.2080%powerSratificationfactorsforrandomizationPrevioustreatmentwithVEGF-targetingdrus;timefrommCRCdiagnosis(≥18vs＜18months);geographicregionNumberofmetastaticsites(singlevsmultiple);timefrommCRCdiagnosis(≥18vs＜18months)HR,hazardratio;OS;overallsurvival;R,randomization经标准治疗后进展的mCRC患者瑞戈非尼160mg/天3weekson/1weekoff(4-weekcycle)安慰剂主要研究终点OSR2:1所有患者均接受最好的护理治疗直至进展、死亡、不能耐受的毒性反应或拒绝用药每8周进行放射学评估阿帕替尼治疗mCRC的II期临床研究随机、开放、单中心的试验设计主要研究终点：客观缓解率（ORR）次要研究终点：疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、生活质量评分（QoL）、安全性≥二线化疗失败的晚期结直肠癌患者ECOG评分0-1预计生存期≥3月R阿帕替尼500mgqd（28天为1周期）（N=20）阿帕替尼750mgqd（28天为1周期）（N=20）随访至疾病进展或符合终止标准阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效 阿帕替尼Ⅱ期阿帕替尼Ⅰ期RegorafenibⅢ期(CORRECT) 500mgqd750mgqd结直肠癌结直肠癌不可评价341CR0000PR0125SD10515202PD7107未评价即死亡001客观反应率0.0%0.0%6.3%1.0%疾病控制率50.0%30.0%53.1%41.0%总计202032505阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效比较药物阿帕替尼Regorafenib指标500mg组（N=24）750mg组（N=35）（N=505/255)ORR（%）42.81/0.4DCR（%）585745/15PFS（月）32.21.9/1.7OS（月）8.87.86.4/5.0与I期合并后的初步分析结直肠癌三线治疗：从目前有限资料看，有进一步开发的潜力纳入I期500/750mg患者19例一起分析，其中14例无死亡日期以PFS日期作为截尾日期，因此OS的估算很保守与I期合并后的初步分析mCRC通过连续治疗取得OS获益幅度的影响比例1.VanCutsemE,etal.JClinOncol.2011;29(15):2011-2019.2.DouillardJ-Y,etal.JClinOncol.2010;28(31):4697-4705.3.SaltzLB,etal.JClinOncol.2008;26(12):2013-2019.4.GiantonioBJ,etal.JClinOncol.2007;25(12)1539-1544.5.PettersM,etal.JClinOncol.2010;28(31):4706-4713.6.BennounaJ,etal.LancetOncol.2013;14(1):29-37.7.VanCutsemE,etal.JClinOncol.2012;30(28):3499-3506.8.TaberneroJ,etal.JClinOncol.2015;33(suppl3):Abstract512.9.GrotheyA,etal.Lancet2013;318(9863):303-31210.LIJ,etal.Lancet.2015;16(6):619-629.11.MayerRJ,etal.NEnglJMed.2015;372(20):1909-1919.2L3/4L注意：以上比较资料均为非头对头试验3.5b4.2a1.42.12.0a1.41.41.61.42.51.8aKRASWTsubset；P值=无显著意义bKRASWTsubset；P值=显著意义1胃癌篇2结直肠篇3乳腺癌癌4总结目录CONTENTS三阴性乳腺癌临床特征与预后更容易早期复发术后2年内：70%术后3年内：90%更容易内脏转移首发肺转移：57%更容易早期死亡5年生存率：70%预后的差异很显著徐兵河.中华肿瘤杂志.2010,32:128-31.FoulkesWD.2010.NEnglJMed.363:1938-48.阿帕替尼在乳腺癌主攻的方向临床需求未获得满足阿帕替尼单药治疗晚期三阴乳腺癌开放性单臂Ⅱ期临床研究（IIa单中心，IIb多中心）治疗直至PD或不可耐受的毒性转移性三阴乳腺癌患者（N=84）Apatinib750mg每日1次，28天/周期（n=25）主要入组标准：至少经历过三种化疗方案失败（蒽环霉素和/或紫杉醇）存活期≥3个月至少1处可检测病灶（RECIST1.0）ECOG标准0或1血液、肝肾、心脏功能检测血压≤140/90mmHg（可用药）未接受过TKI和贝伐单抗治疗XichunHuetal.BMCCancer2014,14:820主要终点：PFS次要终点：DCR、ORR、OS、安全性目的：考察阿帕替尼在晚期难治性三阴乳腺癌患者中的疗效和安全性，并探索最佳剂量IIaIIbApatinib500mg每日1次，28天/周期（n=59）总结抗血管生成靶向药物在恶性肿瘤治疗中发挥出越来越重要的作用胃癌方面取得成功的有雷莫芦单抗，瑞格菲尼和阿帕替尼，但目前国内上市的只有阿帕替尼晚期结直肠癌方面，抗血管生成药物是治疗这一类疾病的重要手段，继贝伐珠单抗后，后线的阿帕替尼显示出一定的获益乳腺癌方面，阿帕替尼在标准治疗失败的三阴乳腺癌（TNBC）患者疗效显著，为TNBC患者带着用药新选择THANKS谢谢聆听