变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识

变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识（最全版）变应性支气管肺曲霉病（allergicbronchopulmonaryaspergillosis,ABPA）是烟曲霉致敏引起的一种变应性肺部疾病，表现为慢性支气管哮喘（简称哮喘）和反复出现的肺部阴影，可伴有支气管扩张。该病相对少见，临床上常被误诊或漏诊［1］；而早期诊断、及时给予全身糖皮质激素（简称激素）治疗，可控制病情，防止不可逆性肺部损害的发生［2,3］。少见情况下，其他真菌也可引起与ABPA相似的表现，统称变应性支气管肺真菌病（allergicbronchopulmonarymycosis,ABPM）。近年来ABPA逐步引起我国临床医师重视，病例资料不断见诸报道［4,5,6,7,8］，但由于该病临床表现多样，诊断 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 不一，且需要特殊的实验室检查，临床上存在诊断不及时、治疗不规范等情况。为了进一步提高ABPA的诊断和治疗水平，推动相关领域的临床硏究，中华医学会呼吸病学分会哮喘学组有关专家在充分复习文献，掌握国内外相关硏究进展的基础上，结合我国实际情况，讨论制定本专家共识。第一部分流行病学ABPA较常发生于哮喘患者，硏究显示ABPA在哮喘中所占比例为1.0%〜3.5%［9］。国内硏究发现在连续就诊的哮喘患者中2.5%为ABPA［10］。一项系统性综述结果显示，在就诊于呼吸专科或哮喘专科的哮喘患者中，ABPA的比例可达12.9%［11］。除哮喘外，ABPA还可见于其他疾病。在欧美国家，肺囊性纤维化并发ABPA相对多见，病例汇总后所得患病率为8.9%［12］。此外，ABPA还可发生于其他肺部疾病患者，例如支气管扩张［13］、慢性阻塞性肺疾病等［14,15,16］。第二部分临床表ABPA多于哮喘诊断多年后发病，但也可见于新发哮喘。与其他过敏性疾病常见于儿童不同，ABPA发病率在成年人最高［2］。由于临床对该病认识不足，常被漏诊，往往发展至晚期出现不可逆性结构改变才得以确诊。ABPA的临床表现多种多样，缺乏特异性，主要表现为咳嗽、咳痰、喘息，还可见低热、消瘦、乏力、胸痛等。咳棕褐色黏冻样痰栓为特征性表现。存在支气管扩张时，可有不同程度的咯血。少数患者可以没有明显症状。急性加重时出现咳嗽、喘息、咯血、咳大量黄黏痰等。缓解期上述症状可消失或明显减轻。体检时肺部可闻及湿啰音或哮鸣音。晚期患者可出现杵状指和发绀。由于黏液嵌塞可引起肺不张甚至肺萎缩，体格检查可发现呼吸音减弱或闻及管状呼吸音。肺部浸润累及肺外周时，可发生胸膜炎，吸气时可伴胸壁活动受限和胸膜摩擦音。第三部分实验室检查一、皮肤试验皮肤试验是检测变应原简单、快速的方法，包括点刺试验和皮内试验。建议首选皮肤点刺试验，若结果阴性，可继续进行皮内试验，因为有的患者可能仅在皮内试验时出现变态反应。针对烟曲霉的阳性速发型皮肤反应是诊断ABPA的必备条件之一。但由于其他真菌也可致病，当烟曲霉皮试呈阴性反应，而临床又高度疑诊时，则应进行其他曲菌或真菌的皮肤试验，例如白色念珠菌、交链孢菌、特异青霉等。需要注意的是受试者的受试部位、年龄、性别、试验时间，尤其是服用H1受体阻断剂等药物均可影响皮试结果。二、血清学检查1.血清总igEEgE）测定：血清TIgE水平是ABPA诊断及随访中最重要的免疫学指标之一。健康人、过敏性哮喘及ABPA患者血清TIgE水平均存在较大波动。就诊前接受治疗、尤其是全身激素治疗，可导致血清TIgE下降。因此，一旦怀疑ABPA应尽早在治疗前进行TIgE测定，在治疗过程中应动态监测TIgE的变化以指导药物调整。关于诊断ABPA的血清TIgE界值，目前大多数学者建议为＞1000U/ml（1U/ml二2.4ng/ml）［9,17］。ABPA经治疗后，血清TIgE水平可降低，但大多数患者血清TIgE水平不会降至正常，因此需要多次随访并确定其个人的基线值。如果TIgE水平出现明显回升，提示疾病复发。如果在未经全身激素治疗时血清TIgE处于正常水平，一般可除外活动性ABPA。2•特异性IgE（sIgE）测定：曲霉sIgE是ABPA特征性的诊断指标用于诊断ABPA的界值为＞0.35kUA/L（A指的是变应原）［9］。在诊断ABPA的过程中，建议进行曲霉变应原皮试和烟曲霉sIgE水平联合检测（后者更加灵敏）。目前可用于检测sIgE的方法有多种，其中以ImmunoCAP系统的荧光免疫法最为可靠，推荐使用该方法同时检测TIgE及烟曲霉sIgE［和（或）其他变应原sIgE］。3.烟曲霉血清沉淀素或特异性IgG（sIgG）测定：采用琼脂凝胶双扩散法、酶联免疫法、荧光免疫法等均可检测血清特异性沉淀抗体。69%〜90%的ABPA患者可出现曲霉血清沉淀素阳性，但对于ABPA的诊断特异性不高⑼。如果ABPA患者出现高滴度的曲霉slgG抗体，同时伴有胸膜纤维化或持续性肺部空洞形成，则提示为慢性肺曲霉病。ImmunoCAP的荧光免疫法测定曲霉sIgG，灵敏度高且重复性好，可用于治疗过程中sIgG水平的动态检测［9］。三、胸部影像学表现ABPA常见的影像表现为肺部浸润影或实变影，其特点为一过性、反复性、游走性。肺浸润呈均质性斑片状、片状或点片状，部位不定，可累及单侧或双侧，上、中、下肺均可，但以上肺多见（图卫。对于ABPA具有一定特征性的表现包括黏液嵌塞、支气管扩张、小叶中心性结节、树芽征等（图1，图2）。气道黏液嵌塞在ABPA很常见，胸部高分辨CT（HRCT）上表现为指套征或牙膏征。气道黏液栓通常为低密度影，但约20%可表现为高密度影［9］，即气道内黏液栓密度高于脊柱旁肌肉的HRCT值（图3），被认为是ABPA特征性的影像表现之一。外周细支气管黏液阻塞可致"树芽征"。中心性支气管扩张曾是ABPA的诊断标准之一，但诊断ABPA的敏感度仅为37%;而30%左右的ABPA只有周围性支气管扩张［9］。因此，目前认为支气管扩张只是ABPA的表现之一，而非诊断所必需。图1~3变应性支气管肺曲霉病的肺部CT影像学特征部分患者在疾病后期可出现肺部空腔、曲霉球形成及上肺纤维化，提示并发慢性肺曲霉病。四、血嗜酸粒细胞计ABPA患者常有外周血嗜酸粒细胞计数升高，但对于诊断ABPA的敏感性和特异性不高［2］；由于外周血嗜酸粒细胞与肺部嗜酸粒细胞浸润程度并不平行，即使外周血嗜酸粒细胞计数正常，亦不能排除ABPA。目前建议外周血嗜酸粒细胞增多作为ABPA辅助诊断指标，诊断界值为＞0.5x109个/L［9］。五、痰液检查痰液(特别是痰栓)显微镜检查可发现曲霉菌丝，偶而可见到分生孢子，嗜酸粒细胞常见，有时可见夏科-莱登(Charcol-Leyden)结晶。痰培养中曲霉易于造成污染，必须重复进行，多次出现同一真菌才有意义。ABPA患者痰曲霉培养阳性率为39%〜60%［9］，但对于ABPA的诊断并非必需。但考虑到耐药问题，建议对需要使用抗曲霉药物的患者，在治疗前进行痰培养，可根据药敏试验结果选择用药。六、肺功能检查对有反复呼吸道症状的患者，肺通气功能和支气管舒张(或激发)试验有助于诊断哮喘，评价肺功能受损状况。ABPA急性期表现为可逆性阻塞性通气功能障碍，慢性期则可表现为混合性通气功能障碍和弥散功能降低。不推荐采用曲霉抗原进行支气管激发试验，因为可能引起致死性支气管痉挛。肺功能检查可作为治疗效果的评价指标。七、病理学检查ABPA的诊断一般不需要进行肺组织活检，但对于不典型的病例，肺活检有助于除外其他疾病例如肺结核、肺部肿瘤等。ABPA的病理学特征包括：(1)支气管腔内黏液栓塞，嗜酸粒细胞等炎症细胞浸润，可见夏科-莱登结晶；(2)富含嗜酸粒细胞的非干酪性肉芽肿，主要累及支气管和细支气管；(3)嗜酸粒细胞性肺炎；(4)支气管扩张。有时病变肺组织中可见曲霉菌丝(图4)。图4变应性支气管肺曲霉病肺组织病理学表现第四部分诊断诊断ABPA通常根据相应的临床特征、影像表现和血清学检查结果，包括：(1)哮喘病史；⑵血清TIgE升高(通常＞1000U/ml)；⑶血清曲霉slgE升高；(4)皮肤试验曲霉速发反应阳性；⑸血清曲霉sIgG升高和(或)沉淀素阳性；⑹胸片或肺部CT显示支气管扩张。其他有助于诊断的临床特征或辅助检查还包括咳黏液栓，外周血嗜酸粒细胞增多，胸片或肺部CT显示片状游走性阴影、黏液嵌塞征，痰培养曲霉阳性等［18,19,20］。2013年国际人类和动物真菌学会(ISHAM)专家组提出了新的ABPA诊断标准［9］。我们认为这一诊断标准更加符合ABPA的疾病特征，简洁实用，有助于及时或早期诊断ABPA，及时治疗，改善疾病预后。因此在这一诊断标准的基础上，结合我国的疾病分布特点和临床实际情况，提出以下诊断标准。诊断ABPA须具备第1项、第2项和第3项中的至少2条(表1)。表1变应性支气管肺曲霉病(ABPA)诊断标准1•相关疾病：(1)哮喘，特别是难治性哮喘或重症哮喘；(2)其他疾病：支气管扩张症慢阻肺、肺囊性纤维化等。2.必需条件:同时具备(1)血清烟曲霉slgE水平升高(>0.35kUA/L)或烟曲霉皮试速发反应阳性；⑵血清TIgE水平升高(>1000U/ml)，如果满足其他条件，<1000U/ml也可考虑诊断。3■其他条件：(1)外周血嗜酸粒细胞>0.5x109个/L;使用激素者可正常，以往的数据可作为诊断条件；(2)影像学与ABPA一致的肺部阴影：一过性病变包括实变、结节、牙膏征或手套征、游走性阴影等，持久性病变包括支气管扩张、胸膜肺纤维化等；⑶血清烟曲霉slgG抗体或沉淀素阳性。疾病分型：肺部HRCT显示中心性支气管扩张或支气管黏液栓，即支气管扩张型ABPA(ABPA-B);如无支气管扩张,则诊断为血清型ABPA(ABPA-S)。当临床考虑ABPA、拟行有关诊断检查时，建议首先进行血清曲霉sIgE测定和(或)曲霉皮试(前者更敏感)。如果其中之一阳性，应进一步检测血清TIgE,如>1000U/ml，进而行胸部CT、外周血嗜酸粒细胞计数、曲霉sIgG测定等。ABPA的临床表现缺乏特征性，尤其是在疾病的早期，可被误诊或漏诊多年，但哮喘几乎是所有患者共同的临床表现。因而在哮喘管理中，无论病情严重程度或控制状态如何，均应高度警惕ABPA的发生。建议在所有哮喘患者进行曲霉变应原皮试和(或)曲霉sIgE检测以明确曲霉致敏情况。对于曲霉致敏的患者，应行进一步检查以及时明确是否存在ABPA。对于存在曲霉致敏，但尚未达到ABPA诊断标准的患者应定期随访，以便在出现支气管扩张或肺功能明显受损之前获得及时诊断。对于临床怀疑ABPA，但缺乏上述检查条件者，应及时转诊到有条件的医院进行诊治。第五部分自然病史和分期根据临床表现、血清学和影像学检查，ABPA的自然病程可分为I〜V期［2］,对于评价患者个体的疾病状况和转归有帮助。I期：新发的、活动性ABPA；口期：临床和血清学缓解期；皿期：复发性活动性ABPA;IV期：慢性激素依赖性哮喘；V期：进行性炎症和气道扩张引起的纤维-空洞病变，可导致进展性呼吸衰竭和死亡。需要指出的是，ABPA的病程不一定按照上述顺序演变；在患者就诊时，也难以预料是否会进入缓解期，是否会复发，抑或持续进展。一般认为早期诊断和治疗可降低未来疾病进展的风险。第六部分鉴别诊断曲霉和其他真菌在呼吸道和肺部引起的反应，临床上可有多种表现形式，包括真菌过敏性支气管炎、气道定植、真菌致敏性重症哮喘（severeasthmawithfungalsensitization,SAFS）、ABPA/ABPM、侵袭性肺真菌病等。ABPA也极易误诊为其他具有相似表现的呼吸道疾病，例如过敏性肺炎（外源性变应性肺泡炎）、变应性血管炎性肉芽肿、伴发哮喘的肺嗜酸粒细胞浸润症等。在我国，ABPA因其影像表现多样，加之上肺野病变多见，因而常被误诊为肺结核［1,5,21］。有时ABPA的团块状阴影（黏液栓）可被误诊为肺部肿瘤。SAFS是因真菌致敏导致的严重哮喘具与ABPA在临床表现和实验室检查方面多有相似之处，不易鉴别，尤其是血清型ABPA。SAFS的诊断标准包括：(1)难以控制的重症哮喘；(2)真菌致敏：真菌变应原皮试阳性或真菌slgE增高，但血清TIgE水平＜1000U/ml［22］。SAFS患者无月市部浸润和支气管扩张等影像表现。第七部分治疗ABPA的治疗目标包括控制症状，预防急性加重，防止或减轻市功能受损［2］。治疗药物在抑制机体曲霉变态反应的同时，清除气道内曲霉定植，防止支气管及市组织出现不可逆损伤。一、避免变应原接触ABPA患者应尽量避免接触曲霉等变应原，脱离过敏环境对于控制患者症状、减少急性发作非常重要。二激素口服激素是治疗ABPA的基础治疗，不仅抑制过度免疫反应，同时可减轻曲霉引起的炎症损伤。早期应用口服激素治疗，可防止或减轻支气管扩张及肺纤维化造成的慢性肺损伤。绝大多数ABPA患者对口服激素治疗反应良好，短时间内症状缓解、肺部阴影吸收(图£)。口服激素的剂量及疗程取决于临床分期［2］。有研究提示，中等剂量激素与高剂量激素在治疗效果上相当，同时不良反应更少［23］。对于I期和皿期患者，通常使用的泼尼松起始剂量为0.5mg/kg,1次/d,2周；继以0.25mg/kg,1次/d,4〜6周。然后根据病情试行减量，一般每2周减5〜10mg,建议采用隔日给药方法［2,9］。治疗时间依据疾病严重程度不同而有所差异，总疗程通常在6个月以上。对于IV期患者，可能需要长期口服小剂量激素维持治疗。变应性支气管肺曲霉病患者口服激素治疗前后肺部CT影像学变化吸入激素(ICS)不作为ABPA的首选治疗方案，单独使用ICS并无临床获益［24,25］。但对于全身激素减量至＜10mg/d(泼尼松当量)的患者，联合使用ICS可能有助于哮喘症状的控制，同时可减少全身激素用量。三、抗真菌药物抗真菌药物可能通过减少真菌定植、减轻炎症反应而发挥治疗作用。对于激素依赖患者、激素治疗后复发患者，建议使用。研究发现伊曲康唑(itraconazole)可减轻症状，减少口服激素用量，同时降低血清TIgE水平、减少痰嗜酸粒细胞数目［26,27,28］。成年患者通常的用量为200mg，口服，2次/d，疗程4〜6个月；如需继续用药，亦可考虑减至200mg,1次/d,4〜6个月［26］。伊曲康唑有口服胶囊和口服液两种剂型。月服用胶囊制剂需要胃酸以利吸收，可与食物或酸性饮料一起服用，应避免同时服用质子泵抑制剂和抗酸药；而口服液则需空腹时服用。由于口服伊曲康唑生物利用度个体差异大，有条件者建议进行血药浓度监测［29］。伊曲康唑在肝脏代谢，肝功能不全者慎用。总体而言，伊曲康唑不良反应少见，包括皮疹、腹泻、恶心、肝毒性等［29］。建议用药期间监测肝功能。近年硏究发现其他唑类如伏立康唑(voriconazole)也具有同样的疗效，临床改善可见于68%〜78%的患者［30］，不良反应少见，包括肝功能损害、肢端水肿、皮疹、恶心、呕吐。视觉异常相对多见，停药后可很快恢复［29］。对于伊曲康唑治疗无改善的患者，换用伏立康唑仍可见疗效。伏立康唑的用法用量：200mg，口服，1次/12h（体质量＞40kg）,或100mg,口服，1次/12h（体质量＜40kg）［31］。疗程同伊曲康唑四、其他药物重组人源化IgE单克隆抗体奥马珠单抗（omalizumab）治疗可改善症状，减少急性发作和住院次数，改善肺功能，减少口服激素剂量［32,33,34］。但报道资料多为个例经验和小样本研究，目前暂不推荐常规使用。第八部分病情监测和预后ABPA患者接受治疗后，最初每6〜8周随访1次，评估症状、血清TIgE水平、胸片、肺功能等。症状缓解，肺部阴影消失，外周血嗜酸粒细胞降低，血清TIgE降低并稳定，可视为病情缓解。TIgE水平是反映疾病活动性的重要指标，治疗目标是使TIgE水平下降35%〜50%以上；在ABPA患者TIgE水平很难恢复到正常范围。一般I期或皿期患者每6〜8周监测TIgE，以后每2个月复查1次；完全缓解后，每6个月至1年复查1次。在这一过程中，根据临床缓解情况，确定每一患者个人的TIgE基线值；若TIgE较基线水平升高＞2倍，即使没有出现临床症状及肺部浸润影等改变，也提示疾病复发。肺功能检查可以评估患者肺通气功能受损程度，建议每年至少复查1次。ABPA如能早期诊断并规范治疗，病情可缓解并长期控制，预后较好。即使大多数V期患者，其病情也可以稳定数年，但肺功能受损严重［第一秒用力呼气容积（FEV1）＜0.8L）的患者预后较差。ABPA远期并发症包括严重气流受限、肺不张、侵袭性肺曲霉病及肺纤维化。第九部分有待研究的问题当前我国哮喘患病率呈明显上升趋势，但临床控制率不容乐观，重症哮喘仍属常见[35]。在欧美专业学会联合发布的一份共识报告中，ABPA/ABPM被视为哮喘的一种内型，亦即具有独特发病机制的哮喘亚型[36]，是重症哮喘或难治性哮喘的重要原因。但我们尚缺乏ABPA的临床流行病学资料。建议对我国不同地区哮喘人群、特别是重症哮喘人群进行ABPA诊断检查以明确其患病率和危险因素。建议利用我国的病例资源优势开展大样本的队列硏究，明确ABPA的自然病程和预后。从国内文献报道可以看出ABPA存在较高的漏诊率和误诊率[1,4,567,21]，治疗方案亦乏规范可循。因此有必要对我国ABPA的诊治现状进行调查，结果对于针对性地传播ABPA诊治知识、提高临床诊治水平，制订适宜性诊治规范有重要意义。目前采用的ABPA诊断标准多为专家观点和共识意见，包括诊断所需的条目和重要指标的最佳界值（例如血清TIgE）在内，均缺乏诊断性硏究证据的支持。建议开展ABPA诊断标准的硏究，为制订适宜我国人群的诊断标准提供科学依据。口服激素是ABPA的基础治疗，但对于初始剂量、剂量调整、疗程等，均缺乏一致意见；建议开展相应硏究予以明确°ICS对ABPA的治疗作用尚不明确，如何替代全身激素、使用的时机、剂量和疗程也缺乏循证医学证据，建议开展相应硏究。抗真菌药物是ABPA重要的辅助治疗，由于疗程长，药物费用高，限制了临床应用，因此需要探索适合我国国情的抗真菌药物治疗方案。关于抗真菌药物的用量，目前多沿用侵袭性肺曲霉病的推荐剂量；但亦有文献报道采用较低剂量药物（例如伊曲康唑200mg/d或伏立康唑200〜300mg/d），也可获得相应疗效［28］。考虑到ABPA抗真菌治疗的疗程和费用问题，低剂量疗法的优势显而易见，但其临床疗效和潜在的唑类耐药等问题，仍需进一步研究明确。