中枢神经系统淋巴瘤的诊断和治疗

中枢神经系统淋巴瘤的诊断和治疗上海瑞金医院沈志祥原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）1929年Bailey首先描述临床上重视↑近几十年发病率在升高与其他脑部肿瘤不一样——PCNSL对治疗有反应，强烈的治疗方案可使PCNSL持续缓解甚至治愈强烈治疗可使神经系统显著功能紊乱流行病学尸解证实：PCNSL约占所有脑部肿瘤的1%,淋巴瘤的1~2%全国资料：1973~1975与1982~1984PCNSL发病率3倍增加而眼淋巴瘤增加为1.5倍眼淋巴瘤与其他结外淋巴瘤有类似增加，但PCNSL不成比例近10年发病率逐渐上升,比20年前增加了3-17倍PCNSL发病率增高原因不是因诊断技术、影象学改善所致PCNSL主要影响≥60y，但资料 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明并非人群老化所致，各种年龄发病率均↑HIV感染的人群PCNSL发病率为1.6~9.0%，随着HAART（高活性抗后病毒治疗）引入，PCNSL发病率下降—可能通过对CD4计数，因PCNSL的敏感性与CD4计数成负相关病理总体上，PCNSL是一种柔软的细粒状不太明确病损。相关的坏死、出血和新生血管形成并不常见（除了AIDS相关PCNSL）显微：PCNSL是一种弥漫性损伤伴血管中央性生长形成，某些肿瘤甚至侵入血管壁。除了恶性淋巴细胞外，有不同数量的小、良性、反应性T淋巴细胞和反应性星状细胞。恶性淋巴细胞可随意侵入到周围正常脑组织（尸解证实）病理免疫组化：区别PCNSL与高度恶性神经胶质瘤和转移性癌极为有用.LCA（白细胞普通抗原）可鉴别恶性细胞为白细胞，但一部分PCNSL可LCA（-）≥90%为B细胞（CD20+），常为弥漫大细胞，免疫母大细胞、淋巴母细胞亚型原发性T淋巴细胞PCNSL也有报道（CD3+，CD45RO+）,少见组织学PCNSL与系统性NHL不能区别生物学：PCNSL生物行为似侵袭性应被认为是高度恶性细胞遗传学：已证实有染色体1，6，7和14号克隆性异常存在，与系统NHL相似细胞表面标志：NCAM和integrin与系统性淋巴瘤相似Kumanishi等：4例/5例PCNSL有P15和P16丢失发病机理PCNSL可来自系统性淋巴瘤—种植于多种脏器—包括脑。免疫系统可识别排除除脑部外淋巴瘤脑部为免疫特许的部位，允许恶性淋巴细胞存在、发展但不同意见：其他免疫特许部位—睾丸无PCNSL相伴随的淋巴瘤发病机理另一理论：在炎症过程后，淋巴细胞陷留于CNS—遭受恶变—PCNSL但炎症过程总是唯一吸引T淋巴细胞，而PCNSL—B细胞为主而且PCNSL发病率并不因为CNS炎症增加而↑已知：T淋巴细胞正常情况有通道进出CNSB淋巴细胞正常情况无通道进出CNS临床特征免疫正常:60岁;免疫缺陷:30岁典型患者为55~70岁老人就诊前常仅有数周症状史早期症状常为认知和个性变化—反映PCNSL偏爱涉及额叶、胼胝体、脑室四周深部结构PCNSL在约1/3患者为多病灶，可表现任何局灶性神经系统症状10%患者有癫痫发作，较神经胶质瘤和转移癌发病率低年轻（<60岁）和PS佳—最主要预后因子临床特征40%患者有软脑膜散布，但常无伴随临床症状原发性软脑膜淋巴瘤罕见—典型表现为颅内压↑，多病灶颅神经病变，多水平神经根累及初诊均应检查CSF—异常示预后差LDH、β2-MG、β-葡醛酸酶↑↑提示软脑膜淋巴瘤当常规细胞学检查不明确，免疫组化和Ig基因重组有助于诊断临床特征约15%PCNSL患者就诊时有眼部症状而50%-80%孤立眼淋巴瘤——进展——脑实质淋巴瘤有一半患者有眼部症状，一半患者无症状孤立性眼淋巴瘤常易误诊为慢性玻璃体炎或葡萄膜炎PCNSL患者很少合并系统性淋巴瘤临床特征AIDS相关PCNSL常累及年轻人（30~40岁），常伴癫痫发作（25%）自HIV诊断平均潜伏期为5年某些研究发现在AIDS相关PCNSL有更高多发性损伤的发病率检查最佳PCNSL神经影象学检查为MR（钆增强）——大部分损伤累及胼胝体基底神经节。钙化、出血、囊肿形成少见CSF眼部检查包括裂隙灯检查HIV血清学BM涂片、活检影象学特点:75%单发,100%锝99摄取增加原发性CNSL的脑(脊)膜播散的展望研究德国柏林AgnieszkaKorfeletal.方法282例免疫缺陷PCNSL患者(2001-2007)中位年龄62岁(19-81岁)中位KPS70%CSF分析:细胞计数,蛋白质,细胞形态,IgH重链CDRIII片段N.SMRI282例患者MD检测结果细胞形态学n=205-(+)33(16.1%)可疑20(9.8%)-(-)152(74%)CD3PCRn=171单克隆19(11.1%)多克隆113(66%)无PCR产物39(22.8%)MRI结果n=217-(+)8(4%)-(-)209(96%)PCR和细胞形态学比较细胞学PCR单克隆PCR多克隆无放大合计(+)6111229可疑112013(-)106728105ND323934合计1911339171MD在具有CSF(淋巴)细胞增多或蛋白质增多病例有MD患者OR(95%CI)pCSF(淋巴)细胞增多无有遗漏102791011321152.48(1.15-5.34)0.018CSF蛋白质正常增高遗漏5412999925151.2(0.52-2.78)0.67结论MD发病率在PCNSL是低的细胞形态学和PCR二者检测不协调很明显,故二者应互补MD发生可能性在CSF淋巴细胞增多症患者高(OR2.48,p=0.018),而CSF蛋白质对MD检测无预测作用(+)试验的临床相关性仍不知道原发中枢淋巴瘤治疗手段手术放疗化疗免疫治疗PCNSL：手术价值手术仅起诊断作用，而无治疗作用。单纯手术生存期:与无治疗患者相同，OS1-4月手术切除范围:不影响预后，扩大切除范围不能延长生存期，加重不可逆的神经损伤立体定位活>常规开颅手术PCNSL放疗价值放疗高度敏感，有效率>90％单纯放疗复发率高，10-14月内复发率80％多数为照射野内复发，中位OS13-16月5年OS3-4％化疗后加放疗可明显提高疗效全脑RT多年来是 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 的治疗手段，也是必要的——病变的弥漫性浸润颅脊柱RT并不增加额外生存好处，通常伴明显副反应，限制化疗进行全脑RT最适剂量：有争议一般认为40-50Gy，额外剂量增加并不改善局部肿瘤控制或存活适用于任何颅内肿块所致血管性水肿PCNSL——皮质激素有强大溶瘤作用在40%患者可使肿瘤溶解和X线片上退缩作用快速（24-48h），肿瘤退缩症状减轻皮质激素通过BBB药物亚硝脲类（BCNU,Me-CCNU,ACNU）甲基苄肼(Procarbazine)VM-26,TeniposideMTX/CFAra-C,liposomalAra-CITDoxil,IdarubicinDocetaxelTemozolomide,Tamodal@化疗使用明显改善PCNSL疗效但标准化疗方案（CHOP、MACOP-B）对PCNSL无效——无法穿透血脑屏障HDMTX：最佳单因子选择标准剂量并不透过血脑屏障≥1g/m2可使颅脑内肿瘤杀灭　≥3.5g/m2可使CSF内肿瘤杀灭最佳方案：HDMTX或±其他化疗疗效药物→RT化疗联合化疗方案方案例数RT结果其他DHAP10+/-70%反应40%持久缓解4例初治6例复发PCV10+100%反应，中位存活30m1例接受卡莫司汀MTX3.5g/m213+92%反应，中位存活9m+最长存活54m+MTX3.5g/m225+88%反应，中位存活33m59%复发率MTXBBBD74-65%CR中位存活40.7mMTX1g/m231+64%反应，中位存活41mPCNSL治疗进展(1)作者例数治疗方案生存期结果Abrey31MTX1g/m2,侧脑室MTX+HD-Ara-c+RT42m，5yOS22％CT>放疗Abrey(65岁)MTX3500mg/m2+VCR+PCB(X5)+RT60msRTOG&SWOGMTX2500mg/m2+VCR+PCB(X5)+RT30ms化+放疗>放疗作者N方案RR%PFSOSG3-4毒性O’Brien46MTX1g/m2×2→RTCR82PR13　33m神经13%Glass25MTX3.5g/m2×1-6→RT8833m8%认知障碍DeAngelis98MTX2.5g/m2+CR5824m<60yr50.4m53%VCR/PCZ/IT-MTX×5PR36≥60yr21.8m神经15%→RT→HD-Ara-CBrada31MACOP-B×1-12w→RTCR6732m23m21%PR225yr34%神经9.6%Bessel34MTX/Ara-C/BCNU/VCR5yr33%死亡8.8%→RT神经47%Kluin-52MBVP×2→RT40GyCR672yr71%血液78%NelemansPR123yr57%Blay102MTX3g/m2+CR6618m:死亡8%VCR/ADM/CTX/Ara-C×5PR22﹤61yr72%血液90%→RT61-70yr43%脑白质病变25%　　﹥70yr40%　黄慧强6VM26+Ara-C+MTXIT×6→RT100　19m＋血液30％感染3％，神经毒联合治疗方案方案例数RT结果其他MTVITAra-C14-100%反应中位PFS16.5m54个月68.8%存活2例患严重脑白质病BONES19+84%反应率中位RFS6个月5例伴复发系统性淋巴瘤MTX3.5~8g/m219-94%反应率MPVAra-C102+94%反应率中位存活30m+同上52+/-中位存活60m22例老年患者未行RT化疗单一化疗：复发较早联合化疗：更易发生延迟神经毒HDCT+AutoPBSCT——代替大剂量巩固治疗+RT，从而减轻治疗相关神经毒——有待研究证实治疗相关神经毒HDMTX+RT——延迟神经毒尤其在老年人中发生症状：痴呆步态失调，排尿功能紊乱>60岁90%存活1年将会发生上述病症一般于治疗一年内发生症状年轻患者：完成治疗7-10年后发生脑血管病变，或独立发生或与脑白质病共存颅脑RT后10-20年可发生加速脑血管硬化儿童：接受HDMTX可发生中风样意外常于化疗后数天或数周发生，常可自发缓解PCNSL本身也可因血管中央肿瘤细胞溶解可损伤`邻近内膜——导致脑血管意外发生复发联合治疗复发危险约50%，常于完成最初治疗的二年内，但复发也可迟至5年发生有眼或软脑膜病变——更易复发复发主要在脑原发病灶或远侧全身复发约占10%进一步治疗可导致短暂缓解：包括既往已用HDMTX、HDAra-C、HD-CTX强烈化疗+自身PBSCT——标准治疗类似于儿童中应用方法IT（MTX，Ara-C，Dx）HDCT（MTX1500mg/m2，Ara-C2g/dx5）颅脑照射上述方法可使CNS复发率从>30%减少到<5-10%，但颅脑照射仍有争议（疗效和毒性）CNS预防（成人ALL）不同亚型CNS预防滤泡性和其他淋巴细胞性淋巴瘤CNS累及可能性<1%，预防不必要（除非转型）Burkitt和淋巴母细胞性（T或B）淋巴瘤——SCNSL↑↑↑—预防治疗（IT、HDMTX、HDAra-C、CRT）—SCNSL明显下降DLBCL和PTCL-NOS缺乏统一意见IPI高危（LDH↑、结外一个以上病灶累及）→SCNSL↑↑睾丸累及、副鼻窦累及—SCNSL↑↑上述患者应选择预防性CNS治疗PCNSL有病变原发、限于CNS、表达CD20的特点抗CD20单抗不能透过BBB，经Ommaya囊向侧脑室注射化疗药物和抗CD20单抗，可充分发挥局部抗肿瘤作用辅以由易于透过BBB的药物为主组成的全身化疗方案，以期进一步增加疗效和清扫全身潜在病变免疫治疗研究目的探索经Ommaya囊脑室内注射美罗华治疗B细胞PCNSL的安全性和有效性(包括颅内感染）*JNeurooncol,2002,59:213-6AnnHematol,2001,80Suppl3:B113-7研究对象B细胞PCNSL患者（自2002年）入选标准(1)B-cell来源:所有标本取自颅内病变切除和/或活检，经形态和免疫组化证实。(2)经增加CT和/或MRI,±PET证实病变局限于CNS（包括大脑半球、脑干、小脑、蛛网膜、脊髓）。(3)临床体检除外浅表淋巴结肿大及占位病变。(4)胸、腹、盆腔CT除外淋巴结肿大和实性占位病变。(5)骨髓穿刺±骨髓活检除外淋巴瘤骨髓浸润。安置Ommaya囊原发CNS淋巴瘤患者埋入Ommaya囊，药物通过脑室内导管导入侧脑室侧脑室脑室内导管Ommaya囊肿瘤组织Ommaya囊，脑室内免疫化疗全身化疗*W1W2W3A试验 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 (新诊断患者)W4W5W6W7W8MTX10mg+Dex5mgAra-C25mg+Dex5mg美罗华30~50mg+Dex2mgB方案AMTX3~5g/m2,d1VCR2mg,d1Ifosfomide800mg/m2,d2~4Dex10mg/m2,d2~4方案BCarmustine125mg,d1Teniposide50mgorEtoposide100mg,d1~3Vindestine4mg,d1Dex20mg,d1~4W9Cycle1Cycle2W10Cycle1Cycle2AB*±美罗华500-600mgweekly×4-6Cycle3疗效评估治疗前后神经精神症状、体征的变化。每2-3个月复查脑CT、MRI或PET。CSF随查。CR,completeresponse;CRu,unconfirmedcompleteresponse;RPE,retinalpigmentepitheliumPR,partialresponse;PD,progressivediseaseAbreyLE,etal.JCO2005,23:5034-5043PCNSL疗效标准InternationalPrimaryCNSlymphomaCollaborativeGroup,2004ResponseBrainImagingCorticosteroidsDoseEyeExaminationCSFCytologyCRNocontrastenhancementNoneNormalNegativeCRuNocontrastenhancementMinimalabnormalityAnyAnyNormalMinorRPEabnormalityNegativePR50%decreaseinenhancingtumorNocontrastenhancementIrrelevantIrrelevantMinorRPEabnormalornormalDecreaseinvitreouscellsorretinalinfiltrateNegativePersistentofsuspiciousPD25%increaseinlesionAnynewsiteofdisease:CNSorsystemicIrrelevantRecurrentofnewoculardiseaseRecurrentorpositive患者资料可评估患者8男性/女性6/2中位年龄(岁)54(38-78)新发病/复发患者7/1CD20+8疗效治疗后3月CR/CRu8/8中位生存时间(月)30(7-92)持续缓解7/8复发2/8死亡1/8