应用风险管理工具建立OOT类偏差调查流程

摘 要研究背景：偏差是药品生产过程中常见的一种现象，生产过程中的人、机、料、法、环、测各个方面的异常均会引起偏差的出现。偏差的急时上报、系统调查、正确处理及制定改进措施是保证产品质量的有力措施。但是由于生产环节的复杂多样，许多偏差由于缺乏系统性调查，最终未能找到偏差产生的根源，致使偏差反复出现。针对上述情况，本文试图以氟康唑片溶出度异常的偏差调查为例，建立一整套系统偏差调查流程，为今后在大生产中出现的偏差，建立 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 偏差调查模板。研究方法：采用风险管理的方法，利用鱼刺图法，对可能引起偏差的人、机、料、法、环各个因素时行评估和 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 ，最终确定关键控制参数，并对其时行分析。研究结论：本次偏差主要发生在原辅料相溶性存在一定问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 ，实验结果显示不同厂家的原辅料由于不同的生产工艺，所含杂质不同，经过生产过程中的湿热处理后会发现一定的反应，可能会产生新的物质，导致药品质量发现变化。通过总结本次偏差调查过程，我们针对生产过程偏差建立了偏差标准调查模板。在对偏差进行分析时，应依据风险评估的原则，对人、机、料、法、环、测各个方面进行评估，确定关键控制参数，再针对这此关键控制参数进行调查分析，避免盲目的用主观经验去判断偏差的发生原因。关键词：偏差调查；氟康唑；溶出度EstablishaDeviationInvestigationProcedureforOOTResult—ApplytheRiskManagementToolAbstractBackground:Itisverycommontofinddeviationsduringpharmaceuticalmanufacturingprocessbecauseofvariousabnormalaspectsofthemachine，material，method，ring，measuringandsoon.Itisnecessarytoreportdeviationstimely，investigatethesystemanddevelopimprovementmeasurescorrectlytoensurethequalityoftheproduct.However，duetothecomplexityanddiversityoftheproductionchain，manydeviationsrecuragainandagainbecauseoflackingofsystematicinvestigationandfailingtofindtherealcausesofdeviations.Thispaperattemptstotaketheabnormaldissolutiondeviationsurveyoffluconazoletabletsforexampletoestablishasetofsystemofdeviationinvestigationprocess.Wehopethismodelwillbethestandarddeviationsurveyinfuturelarge-scaleproductiondeviationinvestigation.Researchmethods:Thispaperusesriskmanagementmethodsandfishbonediagrammethodstoassessandanalyzevariousaspectsofthemachine，material，method，ring，measuringandsoon.Wewanttoultimatelydeterminethecriticalcontrolparameterandanalyzeitstimelinebythesemethods.Conclusions:Thedeviationoccursmainlyincompatibilityofdifferentrawmaterials.Theexperimentalresultsshowsthatdifferentproductionprocesseswillgeneratedifferentimpuritieswhichwouldleadtoreactionsaftermoistheattreatmentintheproductionprocessandtheninducethechangesofdrugquality.Weestablishastandarddeviationsurveymodelbysummarizingthedeviationinvestigationprocess.Weshouldbaseontheprinciplesofriskassessmenttoassessvariousaspectsofthehuman，machine，material，method，ringandmeasuringandsoonandtodeterminethecriticalcontrolparameters.Itisnecessarytoinvestigatethesecriticalcontrolparameterstoavoidjudgingthecauseofthedeviationbyourblindandsubjectiveexperience.Keywords:deviationinvestigation，Fluconazoledissolution目 录第1章引言 11.1研究背景 11.1.1偏差概念及分类： 11.1.2偏差管理的重要性及意义 11.1.3偏差管理的一般步骤及难点： 21.1.4我国偏差管理现状： 21.1.5常见偏差调查缺陷： 41.2研究目的及意义 51.3研究结果 5第2章研究方法 62.1生产过程偏差调查流程简介 62.2实例演示：以氟康唑片溶出度异常为例阐述偏差调查流程 72.2.1氟康唑片溶出度异常偏差的背景描述 72.2.2 氟康唑片工艺处方： 72.2.3氟康唑片工艺流程图 82.2.4氟康唑片生产工艺介绍 92.2.5溶出度概念及偏差内容的理解 92.2.6列举影响溶出度的生产工序评估 92.2.7.1起始物料检查： 112.2.7.2氟康唑片前处理工序的偏差调查 132.2.7.3氟康唑片原辅料称量、干混工序偏差调查： 152.2.7.4氟康唑片粘合剂的配制及加入工序偏差调差： 162.2.7.5氟康唑片湿混、制粒工序偏差调差： 172.2.7.6氟康唑片干燥工序偏差调差： 172.2.7.7氟康唑片整粒、总混工序偏差调查： 172.2.7.8氟康唑片压片工序偏差调查： 202.2.8对氟康唑片生产各工序调查结果进行总结分析 262.2.9氟康唑片偏差调查结果 282.2.10氟康唑片溶出度异常偏差调查结论： 292.2.11氟康唑片溶出度异常偏差的纠偏措施 29第3章结论及再验证 303.1结论:生产过程偏差调查流程 303.1.1首先要分析偏差，找出偏差出现规律，确定调查的侧重点。 303.1.2评估各个生产工序对偏差影响 303.1.3确定各工序关键控制因素 303.1.4确定调查的关键因素后，开始全面调查。 313.2验证本调查流程在其他生产偏差的应用 313.2.1阿奇霉素片粘冲偏差背景描述 313.2.2阿奇霉素片工艺处方 313.2.3阿奇霉素分散片工艺流程图： 323.2.4阿奇霉素片生产工艺介绍 333.2.5粘冲概念及影响因素 333.2.6采用鱼刺图的方法，分析生产工序各控制点 343.2.7对所列控制点进行检查，并与往年回顾性数据进行对比。 353.2.7.1阿奇霉素分散片粉碎、过筛工序偏差调查： 353.2.7.2阿奇霉素片干混工序偏差调查 363.2.7.3阿奇霉素片粘合剂加入工序偏差调查 373.2.7.4阿奇霉素片湿混、制粒工序偏差调查 373.2.7.5阿奇霉素片干燥工序偏差调查 383.2.7.6阿奇霉素片整粒、总混工序偏差调查 393.2.7.7阿奇霉素片压片工序偏差调查 393.2.8调查结果分析总结 403.2.9阿奇霉素片粘冲偏差调查结论 423.2.10阿奇霉素片粘冲纠偏措施 423.3相关讨论： 42第1章引言1.1研究背景1.1.1偏差概念及分类：根据ICH的定义，偏差是指对批准指令（生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程等）或 规定 关于下班后关闭电源的规定党章中关于入党时间的规定公务员考核规定下载规定办法文件下载宁波关于闷顶的规定 标准的任何偏离。根据偏差范围的不同，可将偏差分为OOT（outoftrend）和OOS(outofspecification)，OOT类是指通过追溯生产过程中的记录和数据，得出某一参数的系统趋势，从而制订出此项参数的正常波动范围，如果超出此范围但在标准以内即为OOT结果。OOT类生产偏差：包括由于生产条件或环境发生变化引起的偏差，如物料称量用仪器未校；生产设备使用进发生故障；操作时环境达不到 工艺洁净度、温湿度等要求；制水系统不能提供符合标准的水质；生产时停水、停电、停汽等。生产偏差还包括由生产过程和工艺执行过程引起的偏差，如某生产工序收率或物料平衡超出规定的限度范围；人为原因投错料、跑料等工作差错以及未按标准规程操作引出的失误等〔1〕。OOS是指在检验过程中出现的任何偏离标准的结果。1.1.2偏差管理的重要性及意义偏差是产生质量风险的必要条件，药品生产偏差是质量波动超出可接近范围的结果，研究偏差产生原因和各种累积、共振等效应并进行分析和采取措施，是降低质量风险的最重要的手段。在US-FDA、中国新版GMP或其他官方在例行或有因审时，不充分的偏差调查一直都是主要的GMP缺陷。在美国FDA警告信中频繁出现的就是偏差调差失败或CAPA系统无效，在2010年美国FDA交10名检查缺陷项分布中，偏差管理名列第2名，120个缺陷项。2011年度，美国FDA全球共签发14封警告信给API生产商，4家在中国，3家在印度，加拿大、英国和西班牙各1家，美国本土4家，均有偏查调查的缺陷项〔2〕。偏差管理的目的：1、在产品释放前偏差得到有效的控制；2、进行有效的质量追溯；3、防止问题的重复发生；积累公司的知识系统，增加对工艺的了解，推动技术、1质量和流程的不断革新和改进〔3〕。1.1.3偏差管理的一般步骤及难点：偏差分析实施的过程一般包括：（1）确认偏差，即按照规定好的程序，对偏差的有效性进行确认。（2）通过实验室调查对偏差进行评估，检查实验室数据的准确性，分析同一样品溶液以确认是否出现实验室错误或仪器故障，并对实验室的标准品、对照品、设备、仪器、记录等进行检查，确定偏差是否因为实验室内部的一此原因而存在；（3）如果实验室调查未发现偏差原因，进行全范围偏差调查，对实验室以外的全范围进行调查，根据样品的种类、用途、所涉及的范围来确定调查的范围和参与调查的部门，如质量保证、工程及生产等，调查应正式独立地检查所涉及的每个过程和环节，直到得出结论。（4）对偏差调查结果进行处理，调查出偏差原因后，企业相关部门研究并落实纠编措施，QA对这此措施进行审核批准，如果通过偏差调查发现中控参数、质量标准或分析方法等不适用，支持系统、设备等清洁或维护周期不合理，需要对企业的文件系统进行相应的修改，必要时应进行再验证或回顾性验证，如果为原料的质量问题，则应通知问题原料的供应商〔4〕。由于药品生产环节的复杂性，药品生产质量体系由多外环节、多个系统衔接和支撑，药品生产的原辅料采购、物料储存、取样过程、生产过程、物料运输以及成品检验各个环节隐匿着各种变异源，完全消灭变异是不可能的，偏差分析需要实验室检验技术、批检验记录、留样、批生产记录、中控指标的合理设定、生产环境的有效监测，设备清洁记录、物料控制等多个技术环节的共同支撐，只有对药品质量形成的全过程进行高效的监测，才能开展有效的偏差分析，这也是偏差调查的难点〔5〕。1.1.4我国偏差管理现状：偏差管理的理念，我国GMP发展相对比较晚，1982年中国医药工业公司制定了《药品生产管理规范》（试行稿）比美国晚近20年，1998年版的GMP中并未涉及偏差管理的内容，直到2008年1月1日实施的《药品GMP现场检查评定标准》中才首次吸纳偏差管理概念，要求生产中出现的偏差必须得到调查和记录〔6〕，但也只是提出了框架式的管理要求。2009年国家食品药品监督管理局在组织修订我车GMP的过程中，吸纳了欧盟GMP的要求，首次在规范中引入偏差管理的内容，在生产管理的各要素部门均明确提出偏差调查、处理及记录的要求。新版GMP在2011年3月1日正式实施，对硬件、软件、人员、现场的偏差都进行了具体的规定，并在质量保证系统出现的偏差处理进行了详细的规定。但目前，由于新版GMP刚刚出台中，在这之前，我国没有相应的规范性指南能够对企业进行技术指导，偏差管理的研究仍处于初步阶段〔4〕。我国药生产偏差管理存在以下两个问题有：第一、制药企业对偏差认识不足，不愿意暴露偏差，不记录，故意隐瞒偏差，多数企业认为，承认偏差等于暴露了缺点，有了偏差说明企业不能正常生产、品种的生产工艺不成熟，并且会影响GMP审查的结果〔4〕。FDA和EMEA对药品生产企业的质量系统进行审计的重点则是偏差调查，国外的检查员往往都是从偏差入手开始调差〔1〕。FDA认为没有偏差记录的生产企业要么是质量管理非常严格，要么就是故意忽略生产过程中出现的偏差。而对我国的制药企业的现场检查的过程中，很少发现企业生产记录中出现偏差问题，生产记录或检验记录中通常为“合格”或“符合规定”。这样造成实际生产和现场记录两张皮的现象，对偏差的刻意忽略，使得工艺过程中存在的问题不能被及时发现，产品出现的质量问题不能得到根本的解决，最终使实际生产过程越来越偏离预先批准的程序，等到最后产品出现问题时，都无法找出问题的根源，这样对药品生产是不利的。第二、偏差管理的程序不完整、不科学：我国目前的现状是，对于出现的偏差往往没有如何解决的规定，总是采取类似于救火的方法进行纠正，而不是调查偏差产生产原因，对于偏差的原因没有规定调查的方式，处理也没有适当的措施，更没有纠正预防偏差出现的措施，整个偏差的分析过程不完善，使得偏差的管理无法有效地进行。偏差调查是偏差管理的重要环节及步骤，当实验室调查未发现偏差原因，将由QA组织实验室以外的全范围调查。应根据样品的种类、用途、所涉及的范围来确定所调查范围和参与调查的部门，如质量保证、工程及生产等。调查应正式、独立地检查所涉及的每个过程和环节，直至得出结论。在调查过程中，要考虑问题的涉及范围，如是否涉及相同或不同产品的前几批或后几批，偏差调差过程中，依据偏差的性质，可能需要将产品停止放行或进行额外的稳定性试验等。正确全面的偏差调查，是寻找偏差发生根源的基础，只有采用科学系统的偏差调查方法，才能确保得出正确的结论，进而根据此结论制定相应的纠偏措施及改进 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ，真正做到PDCA循环，提升产品质量。持续改进是企业质量管理体系运作水平提升的动力，偏差管理能过出现分析过程偏差，找出偏差发生的根源，评估偏差风险，并以此制定纠编措施，为企业引入持续改进的机制。偏差的急时上报、系统调查、正确处理及制定改进措施是偏差管理的基本步骤及处理流程。正确偏差调查会成为企业一次改进提升的机会，但是错误的偏差调查，不但解决不了问题反而致使偏差反复出现。1.1.5常见偏差调查缺陷〔7〕：1、职责不明确，分工不明确：各级质量管理人员在偏差管理中的责任不明确，尤其在偏差调查阶段，没有形成以质量部门牵头，其他各领域组成的联合团队，经常将初级人员作为偏查调查的主体，由于初级人员没有偏差管理相关知识培训及系统知识的培训，无法在知识面上做出正确的判断。另外由于初级人员没有相应的职权进入偏差相关的领域，无法获得全面系统的信息，这都不利于最终结果的确定。最后往往初级人员的调查基本类似于查找自身问题，自我反省的状态，导致调查不能做到刨根问底，往往得出一个结论，即关闭偏差调差。最常见的偏差调差结果是操作工未按SOP进行操作，导致本次偏差的发生，解决方案是加强操作工的培训。2、偏差产生原因调查不深入：偏差调查的态度仅是尽快把调查完成，得出一个结论，经常出现调查很快得到结论的现状，甚至有此调查人员在调差前，已经根据以往经验认定了某个结果，调查不过是走个形势。3、没有系统的流程指导偏差的调差过程，往往依据调差人员的经验或习惯进行调差，同时对重复出现的问题未引起足够重视，或对于长期存在问题习以为常，未进行根本原因的查找。4、缺乏时间，资源和管理层的支持：未得到管理层足够的支技，以保证偏差调查的顺利进行，导致调查人员没有足够的时间或权限进入他希望调查的领域。5、偏差调查缺乏时效性：调查没有在接到报告的第一时间内展开，导致数据缺失。6、调查无果或为结论为假：调查的结论没有经过实验的再次确认；未合理的引用特定的数据或文件使结论看起来更有说服力；调查结论不是最终的原因，导致偏差反复出现。7、调查报告未形成纠偏和预防措施，没有系统来明确和清晰地呈现纠编和预防措施的执行情况和时效性。1.2研究目的及意义针对目前我国偏差管理现状，及偏差调查中存在问题，本文希望建立一套系统的、科学的OOT类偏差调查流程，为今后在生产过程中的偏差调查提供指导，杜绝主观主义的错误，用科学的态度解决过程问题，真正用好偏差管理这个工具，确保药品质量的稳定可靠。1.3研究结果对于生产过程中出现的偏差调查流程应分为以下4步，首先要分析偏差，找出偏差出现规律，确定调查的侧重点；其次评估各个生产工序对偏差的影响；然后确定各工序关键控制因素；最后开始偏差的全面调查。偏差：任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况。OOT：OUTOFTRENDOOS：outofspecification，第2章研究方法2.1生产过程偏差调查流程简介〔2〕（1）首先要充分理解偏差，分析偏差现象，找出偏差出现规律，确定偏差调查的方向及侧重点，并以此作为评估生产工序的依据，确定偏差调查范围。本项包括偏差发生背景的描述、品种生产工艺处方、流程图、生产工艺介绍、偏差理解及相关概念、生产工序评估〔9〕。（2）采用风险管理方法中的鱼刺图法〔9〕，以偏差现象的产生为指标，列举出需调查生产工序中可能导致偏差发出的关键控制参数〔10〕。（3）针对已选出的关键控制参数，开始全面调查，应从人、机、料、法、环五个方面查阅偏差发生批的相关生产数据资料，包括物料合规性资料检查、人员培训档案的调查、设备验证情况检查、各生产工艺参数合规性的检查，同时与往年的质量回顾数据做比较，找出变异参数。（4）针对上述变异参数进行再次实验验证，确认其对偏差的影响程度。（5）偏差调查结束后，根据偏差调查结果制定相应的纠偏措施。下面将以氟康片溶出度异常为例进行偏差调查举例：2.2实例演示：以氟康唑片溶出度异常为例阐述偏差调查流程2.2.1氟康唑片溶出度异常偏差的背景描述氟康唑片为我公司生产治疗深度真菌感染的抗菌药，该品种在我车间有两年的生产历史，2009年我车间新建后开始生产该品种，2009年至2011年共生产23批。2011年7月，我车间生产FK110709批氟康唑片在压片后进行溶出度检测时，出现了同一批次检测6片的溶出度，最低的一片溶出度为106%，最高一片的溶出度达到了140%，该问题引起公司质量管理部门的注意，因此要求对该偏差进行全面的调查。2.2.2 氟康唑片工艺处方：氟康唑 30kg乳 糖 34kg淀 粉 20kg羟丙纤维素 12kg羟丙甲纤维素 1.0kg配制批量 60万片粘合剂：3%羟丙甲纤维素60%乙醇溶液2.2.3氟康唑片工艺流程图原料 辅料前 前处 处理 理 称量 称量 干混湿混制粒烘干整粒总混压片内包外包 D级区氟康唑工艺流程图（图1）2.2.4氟康唑片生产工艺介绍取氟康片原料经80目筛粉碎，淀粉、乳糖、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素分别80目筛，按上述处方称取所需原辅料，投入湿法制粒机内，设定搅拌转速100转/分，开启搅拌20分钟，最后3分钟切碎，切碎转速1000转/分。停止切碎，将搅拌转速设定在20转/分，将配制好的羟丙甲纤维素乙醇溶液加入湿法制粒机内，分别开启搅拌及切碎（转速同上），3分钟，用20目尼龙网制粒，采用真空干燥烘箱烘干，用18目筛网整粒，加入颗粒量1%的硬脂酸镁，总混30分钟，取样，测定颗粒中氟康唑含量，根据含量拆算片重后压片，取样检测本品氟康唑的溶出度及含量。2.2.5溶出度概念及偏差内容的理解溶出度是指药物从片剂等固体制剂在规定的溶剂中溶出的速度和程度。本品溶出度检查方法为取氟康片6片，置溶出度测定仪中，加入到1mol/L的盐酸溶液中，在设定温度下，开启转篮1小时，取溶出液置紫外分光光度仪中，以氟康唑对照品为对照，在261nm处测定吸收度，计算每片的溶出度，并与标示量性比较〔11〕。本次溶出度结果为，检测6片氟康唑片，6片的氟康唑溶出度分别为106.2%、108.4%，115.3%，113.4%，115.8%，140.2%，平均值为116.55，最低一片与最高一片的溶出度结果相差34%。从上述结果中可以看出，本品的氟康唑溶出异常偏高，而且存在不均匀的情况。针对这两种情况进行分析：造成溶出度高的原因有:（1）投料过程异常，超量投料。（2）有杂质混入，干扰检测结果溶出度高低不均匀的原因有：（1）配料过程物料混合不均匀。（2）压片过程片重差异大，导致含量不均匀。（3）压片过程每片硬度差异大，导致释放度不同。针对上述情况，我们分别对生产工序及检验工序进行了影响因素分析。2.2.6列举影响溶出度的生产工序评估首先对各个工序是否存在影响进行评估（表1）表1各个生产工序影响评估表 生产工序 是否存在投料过 是否存在混合不 是否会导致片重 是否会有杂质的 程异常的可能 均匀的可能 或硬度差异大 混入 起始物料 是 － 是 原辅料粉碎、筛粉 是 是 － 是 干混 是 是 － 粘合剂加入 是 是 － 是 湿混 － 是 是 一 制粒 － － 是 － 干燥 － － 是 － 整粒、总混 是 是 是 是 压片 － － 是 －我们对以上所列的各个工序采用鱼刺图的方法，将生产过程中会影响上述特性的各个控制点一一列出〔8〕。压片 整粒、总混 干燥 制粒切碎时间切碎刀转速混合时间混合刀转速片重差异硬度脆碎度主压预压粘合剂加入速度粘合剂加入量粘合剂含量粘合剂溶解度筛网目数总混机转速总混机装载量总混时间切碎时间切碎刀转混合时间混合刀转速烘箱温度烘箱真空度烘干时间干颗粒水分辅料过筛目数粉碎时物料温度原料粉碎目数筛网目数辅料中杂质原料中杂质原料含量药片溶出度湿混 粘合剂加入投料顺序干混粉碎、过筛起始物料图2药片溶出度各工序影响因素鱼刺图2.2.7对关键控制点逐个进行检查，并与往年回顾性数据进行对比：2.2.7.1起始物料检查：本品处方组成为：氟康唑、淀粉、糊精、羟丙纤维素、羟甲纤维素五种物料。查找本批所用的这五种原辅料的检验报告显示如表2：表2 FK110709批氟康唑片原辅料调查表 名称 生产厂家 生产批号 检验单号 检测标准 有效期至 氟康唑 绍兴医药有 FCZ01009011 YK111006001 中国药典 2011年9月3 2010版二部 限公司 日 标准 乳糖 辽宁东源医 11050301 Fk110613006 中国药典 2012.07.04 2010版二部 药有限公司 标准 淀粉 河南正弘药 110209 FK110112001 中国药典 2012.01.28 用辅料有限 2010版二部 公司 标准 羟丙纤维素 辽宁奥达制 20100901 FK110510004 中国药典 2012.05.18 2010版二部 药有限公司 标准 羟丙甲纤维 辽宁奥达制 20101201 FK110220001 中国药典 2012.04.08 2010版二部 素 药有限公司 标准 通过检查供应商档案，本批所用原辅料的生产厂家均为合格供应商，同时各原辅料均为检测合格的原辅料，且在效期内。考虑到氟康唑片溶出度异常有可能与原料含量不均匀或原辅料中的杂质干扰有关，我们分别对本批所用氟康唑原料不同位置进行取样，检测含量，同时对本批所用辅料在261nm处的干扰吸收进行了检测，结果如下：（1）氟康唑原料中含量均均度检查及杂质吸收度检查[11]：表3氟康唑原料含量检测结果 检测点 含量（%） 样品1 99.3±0.07 样品2 99.3±0.00 样品3 99.3±0.14 样品4 99.2±0.07 样品5 99.3±0.14不同位置取样测定的氟康唑原料含量平均值为99.3％，RSD＝0.04％上述结果显示氟康唑原料含量均匀度符合要求，无异常情况。可以排除原料含量不均匀的情况。（2）空白辅料杂质检测：氟康唑空白样品的制备：取淀粉、糊精、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素按氟康唑片的处方比例配制干混小样100g。同时采用紫外分光光度法检测了氟康唑空白样品，仪器：紫外－可见分光光度计TU-1901 电子天平（梅特勒－托利多）试药：氟康唑对照品（中国药品生物制品鉴定所）批号：100314-200503 供含量测定用）；氟康唑空白样品（自制）：分析纯，其他试剂为分析纯。对照品溶液制备：取氟康唑对照品11.03mg，加盐酸溶液（9→100）约10ml溶解，定量至10ml。样品溶液制备：取氟康唑空白样品，依照《中国药典》2010版附录XC中溶出度测定法，以盐酸溶液（9→100）500ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟后，取溶液滤过，取续滤液，分别为样品1、样品2、样品3、样品4、样品5、样品6。空白对照的制备：取溶出介质做为空白对照。检测波长：261nm检测方法:取样品溶液、对照品溶液、空白对照依照紫外分光光度法《中国药典》2010版附录ⅣA在261nm的波长处测定吸光度〔12〕。结果见下表：表4 FK110709批氟康唑片辅料吸光度检测结果 对照吸光度 空白对照吸光度 样品1 样品2 样品3 样品4 样品5 样品6 吸光度 0.340 0 0 0 0 0 0 0从上述吸收度数值中我们可以看空白辅料混合物中无异常吸收，可以排除原辅料的干扰。2.2.7.2氟康唑片前处理工序的偏差调查（1）人员资质：查阅本岗位员工的培训档案，经过调查认为本岗位人员上岗位前经过相应培训，人员资质符合要求。（2）设备及仪器：我们查阅2011年7月9日当天上述设备的使用记录及台称称量记录，未发现异常。表5 FK110709批氟康唑片前处理岗位设备状态表 设备名称 生产厂家 设备编号 是否经过验证 目前状 本批生产过程中是 或校验 态 否有故障发生 万能粉碎机 辽宁洪远机械厂 SY100213 是 完好 否 电子台秤 梅特勒－托利多 是 完好 否 筛粉机 辽宁洪远机械厂 SY100207 是 完好 否（3）操作过程氟康唑片前处理操作为，氟康唑原料用80目筛粉碎，收率应在99.00%－100.00%，淀粉、糊精、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素过80目筛，收率应在99.00%-100.00%之间。我们查阅当时的生产记录，并与前处理岗位的标准操作规程及氟康唑工艺操作规程进行比对结果如下：表6 FK110709批氟康唑片前处理生产记录 物料名称 处理编号 处理方法 处理前重量 处理后重量 收率（%）） 氟康唑 110709 粉碎过80目筛 50.00kg 49.80kg 99.60% 淀粉 110709 过80目筛 50.00kg 49.80kg 99.60% 羟丙纤维素 110709 过80目筛 20.00kg 19.95kg 99.75% 糊精 110709 过80目筛 50.00kg 49.90kg 99.80% 羟丙甲纤维素 110709 过80目筛 20.00kg 19.90kg 99.50从上述数据中可以看出，本批所用原辅料的前处理生产记录显示原辅料的前处理所用筛网目数、收率等均在规定范围内，无异常。同时查阅相关的原辅料出入库台帐及货位卡，均能做到帐卡物一致。设备使用记录及天平使用记录也与生产记录显示内容一致。2.2.7.3氟康唑片原辅料称量、干混工序偏差调查：（1）人员资质：查阅本岗位员工的培训档案，经过调查认为本岗位人员上岗位前经过相应培训，人员资质符合要求。（2）本工序所用设备及状态：我们查阅2011年7月9日当天上述设备及电子台秤的使用记录，未发现异常。表7 FK110709批氟康唑片配料岗位设备状态 设备名称 生产厂家 设备编号 是否经过验证 目前状 本批生产过程中是 态 否有故障发生 高效湿法混合 迦南制药机械 SY100522 是 完好 否 制粒机 厂 摇摆制粒机 辽宁洪远制药机械厂 SY100221 是 完好 否 真空干燥烘箱 南京百奥制药制械厂 SY100230 是 完好 否 提升混合机 迦南制药机械厂 SY100227 是 完好 否 电子台秤 梅特勒－托力多 SY100214 是 完好 否(3)称量及干混操作记录表8 FK110709批氟康唑片原辅料称量记录 原辅料名称 处理编号 数量 称量人 复核人 氟康唑 110709 30.00kg 孙X 张XX 淀粉 110709 34.00kg 孙X 张XX 糊精 110709 20.00kg 孙X 张XX 羟丙纤维素 110709 12.00kg 孙X 张XX 羟丙甲纤维素 110709 1.00kg 孙X 张XX表9 FK110709批氟康唑片投料干混操作要点 关键控制点 工艺要求 本批生产操作 投料顺序 氟康唑、淀粉、糊精、羟丙纤维素与羟丙甲纤维素预混物 （1）氟康唑（2）淀粉（3）糊精（4）羟丙纤维素、羟丙甲纤维素预混物 混合刀转速 120转/分 120转/分 混合时间 20分钟 8：40－9：00 切碎刀转速 1000转/分 1000转/分 切碎时间 3分钟 8：57－9：00从上述生产记录显示本批干混工序的生产操作完全符合工艺要求。2.2.7.4氟康唑片粘合剂的配制及加入工序偏差调差：生产记录显示本批氟康唑片的粘合剂配制过程如下：取羟丙甲纤维素1.00kg，加入95%的乙醇溶液21.50kg搅拌，使其溶解后，再加入纯化水12.50kg，搅拌均匀，本批配制时共加入了粘合剂34.00kg。表10 FK110709批氟康唑片粘合剂加入记录 关键控制点 工艺要求 本批生产操作 羟丙甲纤维素加入量 1.00 1.00 95%乙醇加入量 21.50 21.50 纯化水加入量 12.50 12.50 粘合剂的溶解度 全部溶解 全部溶解 粘合剂加入速度 3分钟内加完 9：01－9：042.2.7.5氟康唑片湿混、制粒工序偏差调差：表11 FK110709批氟康唑片湿混、制粒工序操作记录 关键控制点 工艺要求 本批生产操作 混合刀转速 120转/分 120转/分 混合时间 3分钟 9：04－9：07 切碎刀转速 1000转/分 1000转/分 切碎时间 3分钟 9：04－9：07 制粒目数 20目筛网 20目筛网2.2.7.6氟康唑片干燥工序偏差调差：表12 FK110709批氟康唑片干燥工序操作记录 关键控制点 工艺要求 本批生产操作 烘箱温度 60 60 烘箱真空度 －0.07mpa -0.07mpa 干燥时间 6小时 11：00－17：00 干颗粒水分 4.0%－6.0% 5.2%2.2.7.7氟康唑片整粒、总混工序偏差调查：表13 FK110709批氟康唑片整粒、总混工序操作记录 关键控制点 工艺要求 本批生产操作 是否符合要求 整粒目数 18目筛 18目筛 是 外加辅料及用 颗粒量1%的硬脂酸 0.96kg硬脂酸镁 是 量 镁 总混转速 10转/分钟 10转/分钟 是 总混时间 30分钟 17：30－18：00 是 总混机装载量 应在总混容器的 总混罐容积为400L，本批颗粒总重 是 96kg，颗粒堆密度为0.50，计算的颗 30%-60%之间。 粒容积为96/0.5=192L，为总混容器 48.0% 取样检测本批配制氟康唑片的颗粒中氟康唑含量及水分，检测结果分别为30.70%，5.3%。对比2010年全年氟康唑颗粒中氟康唑含量及水分含量数据见表（14）：表14 FK110709批氟康唑片氟康唑含量及水分含量 氟康唑颗粒 氟康唑含量(%) 颗粒水分含量(%) FK100201 30.2 5.2 FK100202 30.5 4.8 FK100203 30.4 4.9 FK100204 30.5 4.8 FK100305 30.5 5.0 FK100306 30.1 5.0 FK100307 30.2 4.6 FK100308 30.4 5.3 FK100409 30.2 4.8 FK100410 30.9 4.7 FK100511 29.8 4.6 FK100512 30.2 4.8 FK100613 30.4 5.0 FK100714 30.6 4.9 FK100715 30.9 4.9 FK100716 30.7 4.7 FK100818 30.6 5.0 FK100819 30.4 4.8 FK100920 29.9 4.8 FK101021 30.8 4.7 FK101122 30.1 4.8 FK101123 30.2 5.0 FK110709 30.3 5.2 31.5 31.0 30.5 含30.0 量29.5 29.0 28.5 F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F K K K K K K K K K K K K K K K K K K K K K K K 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 0 2 2 2 2 3 3 3 3 4 4 5 5 6 7 7 7 8 8 9 0 1 1 7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4 5 6 8 9 0 1 2 3 9 批号 氟康唑含量(%) 平均值 LCL UCL 图32010年氟康唑颗粒含量趋势图 5.6 5.4 水 5.2 分 5.0 4.8 含 4.6 4.4 量 4.2 4.0 F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F K K K K K K K K K K K K K K K K K K K K K K K 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 0 2 2 2 2 3 3 3 3 4 4 5 5 6 7 7 7 8 8 9 0 1 1 7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4 5 6 8 9 0 1 2 3 9 批号 颗粒水分含量(%) 平均值 LCL UCL 图42010年氟康唑颗粒水分趋势图2010年，我公司共生产氟康唑片23批，颗粒中氟康唑含量X＝30.386，样本标准偏差为=0.3008；样本警戒限度为：LCL＝X－3＝29.484；UCL=X+3＝31.289。本批颗粒中氟康唑含量为30.3，在正常波动范围内，未见异常。通过计算，颗粒中水分含量X＝4.868，样本标准偏差为=0.176；样本警戒限度为：LCL＝X－3＝4.341；UCL=X+3＝5.395。本批颗粒水分为5.3%，在正常波动范围内，未见异常。2.2.7.8氟康唑片压片工序偏差调查：（1）人员资质：查阅本岗位员工的培训档案，经过调查认为本岗位人员上岗位前经过相应培训，人员资质符合要求。（2）本工序所用设备及状态：我们查阅2011年7月11日当天所用设备及电子台秤的使用记录，未发现异常。表15 FK110709批氟康唑片压片岗位设备状态表 设备名称 生产厂家 是否经过验证 目前状态 本批生产过程中是否有故障发生 高速旋转压片机 国药龙立有限公司 是 完好 否 电子天平 是 完好 否 筛片机 是 完好 否 硬度仪 是 完好 否 脆碎度仪 是 完好 否（3）工艺控制点表16 FK110709批氟康唑片压片岗位操作记录 关键控制点 工艺要求 本批生产操作参数 主压 30N 30N 预压 6N 6N 药片硬度 20－25 21.8 药片脆碎度 0.08%以下 0.22% 片重及片重差异 单粒差异在3%以内 平均片重0.162g，单粒范围为0.161－0.166g 含量测定 应为表示量93.0-107.0% 97.6%本批氟康唑片批量为60万片，按照N＞300，取样量为N的1/2次方+1的原则，取本批氟康唑片390片，分别测定硬度和片重、脆碎度，详见附表1、附表2、附表3：0.1740.1720.1700.1680.166片0.1640.162重0.1600.1580.1560.1540.1520.1501 25497397121145169193217241265289313337361385序号图5 FK110709批氟康唑片片重差异图片重（g）内控下限内控上限法定下限法定上限对所取样品称量每片的片重，计算平均片重为0.162，公司内控片重差异范围为±3%，内控上下限分别为0.167、0.157；法定片重差异为±6%，法定上下限分别为0.153-0.172。分析从上述图表中，本批氟康唑片片重差异符合公司内控±3%的要求，符合规定。 硬度 24 232221 每组平均值平均值平均X+3ð 20 X-3ð 19 1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 组号图6 FK110709批氟康唑片硬度差异图对本批抽取的390片氟康唑片检测硬度，通过计算样本硬度平均数为X＝21.936，样本标准偏差为=0.334；样本警戒限度为：LCL＝X－3＝20.933；UCL=X+3＝22.939.并进行数据分析从上图中我们看以本批氟康唑片硬度波动范围在可接受范围内。对比2010年全年氟康唑硬度值：2010年全年氟康唑片硬度值及趋势图（表16）:表16 2010年全年氟康唑片硬度值 氟康唑片 硬度 FK100201 22.9 FK100202 21.8 FK100203 21.0 FK100204 22.1 FK100305 21.4 FK100306 22.6 FK100307 22.8 FK100308 23.3 FK100409 20.7 FK100410 21.3 FK100511 22.4 FK100512 21.1 FK100613 20.7 FK100714 22.9 FK100715 20.9 FK100716 22.5 FK100818 22.7 FK100819 21.1 FK100920 21.8 FK101021 22.7 FK101122 23.6 FK101123 20.425.024.023.0硬22.0度21.020.019.0 FK100201F F FK K K1 1 10 0 00 0 02 3 30 0 03 5 7F F F FK K K K1 1 1 10 0 0 00 0 0 04 5 6 70 1 1 19 1 3 5批号F F FK K K1 1 10 0 00 0 18 9 11 2 28 0 2硬度平均值LCLUCL图7：2010年氟康唑片全年硬度趋势图从趋势分析可以看出：对比2010年全年氟康唑片硬度趋势图，硬度平均数为X＝21.941，样本标准偏差为=0.948；样本警戒限度为：LCL＝X－3＝19.095；UCL=X+3＝24.786.本批硬度在可接受标准内波动，符合要求。脆碎度检查：取本批氟康唑片约400片，每40片为一组，测定脆碎度〔13〕，结果见下表：表17FK110709批氟康唑片脆碎度检查结果 组号 旋转前重量（g） 旋转后重量（g） 差值 脆碎度（%） 1 6.484 6.469 0.015 0.23 2 6.476 6.462 0.014 0.21 3 6.524 6.512 0.012 0.19 4 6.496 6.480 0.016 0.25 5 6.512 6.498 0.014 0.22 6 6.540 6.523 0.017 0.26 7 6.476 6.463 0.013 0.20 8 6.500 6.484 0.016 0.24 9 6.580 6.564 0.016 0.25 10 6.476 6.463 0.013 0.200.340.30脆0.260.22碎0.18 度0.141 2 3 4 5 6 7 8 9 10组号脆碎度 平均值 LCL UCL图8：FK110709批脆碎度趋势图本批氟康唑片的脆碎度平均数X＝0.23，样本标准偏差为=0.025；样本警戒限度为：LCL＝X－3＝0.151；UCL=X+3＝0.300，本批脆碎度波动在可接受标准内，符合要求。氟康唑片含量检查：表18 FK110709批氟康唑片与2010年全年氟康唑片含量进行对比表 批号 氟康唑片含量(%) FK100201 98.8 FK100202 100.5 FK100203 97.8 FK100204 96.7 FK100305 101.1 FK100306 96.8 FK100307 99.8 FK100308 99.1 FK100409 99.4 FK100410 98.1 FK100511 97.7 FK100512 98.3 FK100613 99.4 FK100714 97.3 FK100715 98 FK100716 99.1 FK100818 101.1 FK100819 98.9 FK100920 100.3 FK101021 97.9 FK101122 98.6 FK101123 99.4 FK110709 97.62010年氟康唑片含量104102氟康唑片含量1009896949290氟康唑片含量(%)平均值LCLUCLFK100201FK100202FK100203FK100204FK100305FK100306FK100307FK100308FK100409FK100410FK100511FK100512FK100613FK100714FK100715FK100716FK100818FK100819FK100920FK101021FK101122FK101123FK110709批号图9：2010年氟康唑片含量趋势图2010年全年氟康唑片平均含量平均数为X＝98.8，样本标准偏差为=1.279；样本警戒限度为：LCL＝X－3＝94.985；UCL=X+3＝102.660。本批氟康唑片含量为97.6%，在可接受标准内波动，符合要求。氟康唑片含量均匀度检测：由于FK110709批氟康唑片溶出度出现了异常偏高和溶出度差异大的情况，所以应对氟康唑片的含量均匀度进行检查。取FK110709批氟康唑片10片，依照《中国药典》2010版附录VD中高效液相色谱法〔14〕操作规程测定每片的氟康唑含量，结果见表（19）：表19 FK110709批氟康唑片10片氟康唑含量测定结果 样品编号 含量 样品1 97.8 样品2 98.1 样品3 97.7 样品4 97.6 样品5 97.6 样品6 98.0 样品7 97.9 样品8 97.8 样品9 98.0 样品10 97.8X=97.83，S=0.170，A=100-X=2.17，A+1.8S=2.47＜15.0，所以本批含量均匀度符合要求。分析含量均匀度检测结果未发现含量异常偏高的情况，且含量均匀度也符合要求。2.2.8对氟康唑片生产各工序调查结果进行总结分析:表20 FK110709批氟康唑片各工序调查结果分析 生产工序 是否存在投料过 是否存在混合不 是否会导致片重 是否会有杂质的 程异常的可能 均匀的可能 或硬度差异大 混入 起始物料 不存在 － 不存在（但原料接近效期） 原辅料粉碎、筛粉 不存在 不存在 － 不存在 干混 不存在 不存在 － 粘合剂加入 不存在 不存在 － 不存在 湿混 － 不存在 否 一 制粒 － － 否 － 干燥 － － 否 － 整粒、总混 不存在 不存在 否 不存在 压片 － － 否 －通过分析，认为生产过程正常，投料及生产过程均符合文件规定。但是FK110709批氟康唑片的含量均匀度检查结果，与本批的溶出度检查结果存在较大差距。由于氟康唑片溶出度检查方法为紫外分光光度法，专属性较差，干扰因素较多，所以设计实验对比高效液相法与紫外分光光度法的检查结果。取FK110709批氟康唑片6片，测定氟康唑片溶出度。仪器：紫外－可见分光光度计TU-1901 电子天平（梅特勒－托利多）试药：氟康唑对照品（中国药品生物制品鉴定所）批号100314-200503： 供含量测定用）；氟康唑空白样品（自制）：分析纯，其他试剂为分析纯。对照品溶液制备：另精密称取经105℃干燥至恒重的氟康唑对照品适量，加盐酸液（0.1mol/L）定量稀释成每1ml中含300μg的溶液。供试品溶液制备：取本品6片，置转蓝内，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法）〔15〕，加入0.1mol/L盐酸液500ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml滤过，取续滤液作为供试品溶液；空白样品的制备：0.1mol/L盐酸液滤过，即得空白样品溶液。检测波长：261nm在261nm的波长处测定吸收度，计算出每片的溶出量。表21 FK110709批氟康唑片溶出度检查结果 样品编号 溶出度（%） 样品1 110.4 样品2 103.6 样品3 114.2 样品4 108.7 样品5 130.4 样品6 104.3取溶出度最高和溶出度最低的样品溶液2与样品溶液5，按含量测定项中的测定方法，用高效液相法测定两个样品溶液中氟康唑含量，检测结果分别为101%、103%，针对液相检测结果与紫外分光光度法检测结果相差较大的情况，分析认为FK110709批氟康唑片中存在某中杂质干扰了溶出度检测结果，导致溶出度出现虚高的情况。调查2010年全年氟康唑片溶出度数据结果进行分析：溶出度对比图120.0115.0110.0溶出度105.0100.095.0溶出度平均值LCLUCL90.085.0批号图10: 2010年氟康唑片溶出度趋势图对比2010年全年氟康唑片溶出度数据，X＝104.6，样本标准偏差为=2.176；样本警戒限度为：LCL＝X－3＝98.086；UCL=X+3＝111.141。FK110709批氟康唑片溶出度为116.6，已超过正常偏差范围。2.2.9氟康唑片偏差调查结果此次偏差分析结果显示，FK110709批氟康唑片的生产过程正常，生产所用设备均已经过验证，且处于完好状态。前处理、配料、压片岗位员工均经过培训上岗，人员资质符合要求。氟康唑片生产工艺资料、岗位SOP等文件资料齐全。前处理、配料、压片岗位的房间温湿度、压差等在规定范文内，符合要求。配料过程所用物料，均为检测合格原辅料，且在检验效期内，但氟康唑原料为近效期原料。针对上述检查结果，取另一批号为FCA01105012批原料与FK110709批氟康唑片所用的FCZ01009011，按照氟康唑片配制工艺制备小试样品1kg，并检测溶出度结果见表（22）：表22 不同原料制备氟康唑片溶出度对比表 原料批号 样品1 样品2 样品3 样品4 样品5 样品6 平均值 FCZ01105012 103.2 101.4 99.8 102.6 105.8 102.4 102.5 FCZ01009011 107.3 116.8 115.7 109.4 138.4 112.7 116.7实验结果证明，FCZ01009011批氟康唑原料所配制的氟康唑片溶出度平均值为116.7，任然高与2010年溶出度的UCL=X+3＝111.141，且出现最高值与最低值溶出度相差31.1%。FCZ01105012批氟康唑原料所配制的氟康唑片溶出度平均值为102.5，最高值与最低值溶出度相差6%。根据实验结果判定，FCZ01105012批氟康唑原料为导致FK110709批氟康唑片溶出度异常的原因。2.2.10氟康唑片溶出度异常偏差调查结论：本次偏差调查结果显示，FCZ01009011批氟康唑原料虽然按照质量标准检测合格，但是在配料过程中经过湿热处理后，产生了新的杂质，该杂质在261nm处有吸收干扰了氟康唑片溶出的检测，导致氟康唑片的溶出异常偏高，且高低差异大。2.2.11氟康唑片溶出度异常偏差的纠偏措施1、停止使用FCZ01009011批氟康唑原料，并对本批原料作销毁处理。2、对FK110709批氟康唑片作销毁处理。3、检查所有在库原辅料，是否还有近效期物料。4、由于需做近一步实验确认本次氟康唑片溶出度异常增高，是否为偶然事件，还是为氟康唑在长期储存过程中发生变质引起，所以对目前在库氟康唑原料的检验项增加一项检验，即将取氟康唑原料模拟氟康唑片配制工艺制备，然后在261nm处检测氟康唑含量，是否存在异常数据异常的检测。第3章结论及再验证3.1结论:生产过程偏差调查流程当偏差类型确认为OOT类生产偏差时，应分为以下几步进行全面偏差调查：3.1.1首先要分析偏差，找出偏差出现规律，确定调查的侧重点。优良药品的生产过程是培训合格的操作工，在生产设施完备的厂房内，将质量优良的起始物料，按照经过验证的生产工艺，使用完好的生产设备，加工成预定用途的合格药品。人、机、料、法、环任何一方面出现漂移，都会影响最终药品质量，出现偏差。当偏差出现时，应对偏差进行充分的理解，确定偏差调查的方向及侧重点。如本文中出现的氟康唑片溶出度异常的偏差，首先应了解溶出度检测的目的是检查药品在规定的条件下，有效成分的释放速度及释放量。溶出度过低存在两种情况：（1）药品中有效成分含量低，导致溶出度达不到要求；针对这种情况，我们进行偏差调查时应重点关注投料及物料平衡的检查。（2）药品中有效成分含量合格，但是不能在规定时间及条件下溶出，这时我们进行偏差调查时，应以影响有效成分溶出为主要侧重点；当溶出度过高且数值差距大时，我们进行偏差调查时除重点关注投料及物料平衡的检查外，应关注任何导致有效成分不均匀的操作。3.1.2评估各个生产工序对偏差影响确定了偏差分析的方向后，用影响偏差的因素来评估各个生产工序，确定偏差调查范围，如本文中，我们用是否存在投料异常的可能、是否存在混合不均匀的可能、是否会导致片重或硬度差异大、是否存在杂质混入4个问题来确定进行偏差调查的生产工序。3.1.3确定各工序关键控制因素确定了调查工序后，采用鱼刺图的方法，以偏差为结果，列出需调查的各个工序的关键控制因素。如本文中，以药品溶出度为结果，列举出起始物料、前处理、干混、湿混、制粒、总混、压片等工序的关键控制因素。3.1.4确定调查的关键因素后，开始全面调查。在确定关键因素后，即可以进入全面调查阶段。全面调查阶段可按照人员培训、设备验证及设备状态、物料检测、文件记录、厂房设施五方面进行。在对上述五个方面的关键控制因素进行调查时，主要采用调取各个关键控制因素的纠偏限度及警戒限度，寻找出该次偏差生产批的变化或变异参数，最后再次试验确定其对该偏差的影响程度，用以判断是否为偏差产生的主要原因。3.2验证本调查流程在其他生产偏差的应用以阿奇霉素分散片粘冲偏差为例，运用本文建立的偏差调查流程进行分析。3.2.1阿奇霉素片粘冲偏差背景描述阿奇霉素片为我公司生产的大环内酯类抗生素，该品种在我车间有1.5年生产历史，2011年全年共生产阿奇霉素80批。2012年10月我车间生产的121181-121185批阿奇霉素片在压片过程中出现粘冲现象。这5批阿奇霉素颗粒在加入到压片机上开车压片不到一分钟，出现所有片面粘冲情况，对上下冲头检查发现所有上下冲均附有一层白膜。依照本文建立的偏差调查流程对阿奇霉素片粘冲进行偏差分析：3.2.2阿奇霉素片工艺处方表23 阿奇霉素片处方表 阿奇霉素 62.5kg 预胶化淀粉 7.5kg 微晶纤维素 17.5kg 交联聚乙烯吡咯烷酮 5kg 硬脂酸镁(外加)适量 颗粒量1% 聚维酮K30 1.25kg3.2.3阿奇霉素分散片工艺流程图：原辅料过筛混合湿润剂 整粒压片内包材 铝塑包装材 外包D级区图11：阿奇霉素分散片工艺流程图3.2.4阿奇霉素片生产工艺介绍取阿奇霉素、交联聚乙烯吡咯烷酮粉碎过80目筛，预胶化淀粉、微晶纤维素，过80目筛，按上述处方称取所需原辅料，投入湿法制粒机内，设定搅拌转速100转/分钟，开启搅拌30分钟，最后3分钟切碎，切碎转速1000转/分。停止切碎，将搅拌转速设定在20转/分，加入聚维酮K30水溶液，分别开启搅拌及切碎（转速同上），10分钟，用20目尼龙网制粒，沸腾床烘干后，，用18目筛网整粒，加入颗粒量1%的硬脂酸镁，总混30分钟，取样，测定颗粒中阿奇霉素含量，根据含量拆算片重后压片。3.2.5粘冲概念及影响因素粘冲是指压片时片剂表面细粉被冲头和冲模黏附，致使片面不光、不平有凹痕，刻字冲头更容易发生粘冲现象。片剂产生粘冲原因分析〔16〕：1、冲头表面损坏或表面光洁度降低，也可能有防锈油或润滑油、新冲模表面粗糙或刻字太深有棱角。2、颗粒含水量过多或颗粒干湿不均而造成粘冲。3、润滑剂用量不足。4、原辅料细度差异大。5、混合不均匀。6、物料细粉过多。7、环境湿度过大、湿度过高。9、操作室温度过高易产生粘冲。10、湿度过低，静电吸附，导致粘冲。我们用上述10个影响因素来对生产工序进行评估.表24 各生产工序评估表 原辅料前处理 干混 湿混 干燥 总混 压片 是否会导致颗粒含水量不匀 － － 是 是 是 － 是否会导致润滑剂用量不足 － － － － 是 － 是否导致原辅料细度差异大 是 － － － － － 是否导致混合不均匀 － 是 是 － 是 － 是否导致细粉过多 － － 是 是 是 － 环境湿度是否导致粘冲 － － － － － 是 环境温度是否导致粘冲 － － － － － 是 冲头表面损坏 － － － － － 是3.2.6采用鱼刺图的方法，分析生产工序各控制点。 压片 整粒、总混 干燥 湿混、制 粒 环境温湿度 筛网目数 物料温度 筛网目数 冲头质量 总混机转速 进风风量 切碎刀转速 转速 主压 总混机装载量 烘干时间 混合刀转速 预压 总混时间 干颗粒水分 混合时间 粘冲 粘合剂加入速度 切碎时间 辅料过筛目数 粘合剂加入量 切碎刀转 粘合剂含量 混合时间 原料粉碎目数 粘合剂溶解度 混合刀转速 湿混 粘合剂加入 干混 粉碎、过筛图12：生产工序中导致粘冲的因素列举图3.2.7对所列控制点进行检查，并与往年回顾性数据进行对比。3.2.7.1阿奇霉素分散片粉碎、过筛工序偏差调查：（1）人员资质：该岗位从事121181-121185批阿奇霉素片粉碎、过筛操作的员工为李云龙、张千两位员工，查阅这两位员工的培训档案，结果显示，均经过GMP基本知识、阿奇霉素片配料岗位标准操作法、前处理岗位标准操作规程、粉碎机、筛粉机标准操作规程的培训，资质符合要求。（2）设备及仪器：我们查阅2011年11月15日，前处理岗位粉碎机、筛粉机的使用记录及台称称量记录，未发现异常，设备运行正常，均在验证周期内。（3）操作过程查阅阿奇霉素片121181-121185批前处理记录显示，阿奇霉素原料、交联聚乙烯吡咯烷酮用80目筛粉碎，预胶化淀粉、羟丙纤维素过80目筛，符合阿奇霉素片工艺要求，收率等均在规定范围内，无异常。3.2.7.2阿奇霉素片干混工序偏差调查（1）人员资质：该岗位从事121181-121185批阿奇霉素片配料岗位操作的员工为张雄杰、李博文两位员工，查阅这两位员工的培训档案，结果显示，均经过GMP基本知识、阿奇霉素片配料岗位标准操作法、湿法混合制粒机、沸腾干燥制粒机标准操作规程的培训，资质符合要求。（2）设备及仪器：我们查阅2011年11月16-11月20日，配料岗位的湿法混合制粒机、沸腾干燥制粒机的使用记录及台称称量记录，未发现异常，设备运行正常，均在验证周期内。（3）操作过程查阅阿奇霉素片121181-121185批配料记录，具体参数见表。表25 阿奇霉素片121181-121185批投料干混操作要点 关键控制点 工艺要求 121181 121182 121183 121184 121185 投料顺序 阿奇霉素 阿奇霉素 阿奇霉素 阿奇霉素 阿奇霉素 阿奇霉素 微晶纤维素 微晶纤维素 微晶纤维素 微晶纤维素 微晶纤维素 微晶纤维素 预胶化淀粉 预胶化淀粉 预胶化淀粉 预胶化淀粉 预胶化淀粉 预胶化淀粉 交联聚乙烯 交联聚乙烯 交联聚乙烯 交联聚乙烯 交联聚乙烯 交联聚乙烯 吡咯烷酮 吡咯烷酮 吡咯烷酮 吡咯烷酮 吡咯烷酮 吡咯烷酮 混合刀转速 120转/分 120转/分 120转/分 120转/分 120转/分 120转/分 混合时间 30分钟 8:35-9:05 8.30-9:00 8:40-9:10 8:37-9:07 8：40－9：10 切碎刀转速 1000转/分 1000转/分 1000转/分 1000转/分 1000转/分 1000转/分 切碎时间 3分钟 9:02-9:05 8:57-9:00 9:07-9:10 9:04-9:07 9：07－9：10从上述生产记录显示121181-121185批阿奇霉素片投料顺序符合工艺要求，干混时间、混合刀转速、切碎刀转速均符合要求，未见异常。3.2.7.3阿奇霉素片粘合剂加入工序偏差调查查阅121181-121185批阿奇霉素生产记录，阿奇霉素片的粘合剂配制过程如下：表26 121181-121185批阿奇霉素片粘合剂加入记录 关键控制点 工艺要求 121181 121182 121183 121184 121185 聚维酮K30加入量 1.25kg 1.25kg 1.25kg 1.25kg 1.25kg 1.25kg 纯化水加入量 25.00kg 25.00kg 25.00kg 25.00kg 25.00kg 25.00kg 粘合剂的溶解 全部溶 全部溶解 全部溶解 全部溶解 全部溶解 全部溶解 度 解 粘合剂加入速 5分钟内 9:06-9:11 9:01-9:06 9:11-9:16 9:08-9:13 9：11－9： 度 加完 16上述记录显示阿奇霉素片121181-121185批粘合剂加入量、配制方法符合工艺要求无异常。3.2.7.4阿奇霉素片湿混、制粒工序偏差调查表27 121181-121185批阿奇霉素湿混、制粒工序操作记录 关键控制点 工艺要求 121181 121182 121183 121184 121185 混合刀转速 120转/分 120转/分 120转/分 120转/分 120转/分 120转/分 混合时间 10分钟 9:11-9:21 9:07-9:17 9:17-9:27 9:14-9:24 9:17-9:27 切碎刀转速 1000转/分 1000转/分 1000转/分 1000转/分 1000转/分 1000转/分 切碎时间 10分钟 9:11-9:21 9:07-9:17 9:17-9:27 9:14-9:24 9:17-9:27 制粒目数 20目筛网 20目筛网 20目筛网 20目筛网 20目筛网 20目筛网从上述记录可以看出，121181-121185批阿奇霉素片湿混及制粒过程正常，制粒筛网目数、切碎刀转速、切碎时间、混合刀转速、混合时间均符合工艺要求。3.2.7.5阿奇霉素片干燥工序偏差调查表28 121181-121185批阿奇霉素片干燥工序操作记录 关键控制 工艺要 121181 121182 121183 121184 121185 点 求 物料终点温度 33-35℃ 33℃ 34℃ 33℃ 33℃ 35℃ 沸腾床风量 6000 6000 6000 6000 6000 6000 干燥时间 30分钟 10:05-10:35 10:00-10:30 10:20-10:49 10:15-10:46 10:21-10:50 干颗粒水 4.0%－ 4.8% 4.3% 4.7% 4.7% 4.2% 分 6.0% 从121181-121185批阿奇霉素片干燥记录中，可以看出干燥过程正常，物料进风温度、进风风量、烘干时间、干颗粒水分符合工艺要求，未发现异常。同时取这5批阿奇霉素颗粒的水分数据与2011年全年阿奇霉素颗粒水分数据对比见附图（13），并做趋势图。5.55.0水4.5分含4.0量阿奇霉素颗粒水分含量 平均值 UCLLCL3.51611162126313641465156616671768186批号图13：2010年阿奇霉素颗粒水分趋势图通过计算，颗粒中水分含量X＝4.5，样本标准偏差为=0.249；样本警戒限度为：LCL＝X－3＝3.751；UCL=X+3＝5.246。121181-121185批阿奇霉素颗粒水分分别为4.8%、4.3%、4.7%、4.7%、4.2%，在正常波动范围内，未见异常。3.2.7.6阿奇霉素片整粒、总混工序偏差调查表29 121181-121185批阿奇霉素片整粒、总混工序操作记录 关键控制点 工艺要求 121181 121182 121183 121184 121185 整粒目数 18目 18目 18目 18目 18目 18目 外加辅料及用量 颗粒量1% 0.92kg 0.93kg 0.93kg 0.93kg 0.92kg 总混转速 10转/分钟 10转/分钟 10转/分钟 10转/分钟 10转/分钟 10转/分钟 总混时间 总混30分钟 11:30:12:00 11:40-12:10 11:42-:12:12 11:45-12:15 11:40-12:10 总混机装载量 容器的30%-60% 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定从121181-121185批阿奇霉素片整粒、总混记录中，可以看出整粒筛网目数、总混机转速、总混机装载量、总混时间，均符合工艺要求，未发现异常。3.2.7.7阿奇霉素片压片工序偏差调查（1）人员资质：该岗位从事121181-121185批阿奇霉素片压片岗位操作的员工为李翠蕊、张博两位员工，查阅这两位员工的培训档案，结果显示，均经过GMP基本知识、阿奇霉素片压片岗位标准操作法、压片机标准操作规程、洁净区卫生知识等培训，资质符合要求。（2）设备及仪器：我们查阅2011年11月16-11月20日，压片岗位的高速旋转压片机、电子天平、筛片机、硬度仪、脆碎度仪的使用记录，未发现异常，设备运行正常，均在验证周期内。（3）操作过程查阅阿奇霉素片121181-121185批压片记录，具体参数见表。表30 阿奇霉素片121181-121185批压片操作要点 关键控制点 工艺要求 121181 121182 121183 121184 121185 环境温度 18-26℃ 20℃ 19℃ 20℃ 20℃ 18℃ 21℃ 21℃ 21℃ 21℃ 20℃ 环境湿度 45-65% 22% 22% 26% 22% 26% 20% 20% 24% 22% 26% 压片机转速 20转/分钟 20转/分钟 20转/分钟 20转/分钟 20转/分钟 20转/分钟 主压 9N 9N 9N 9N 9N 9N 预压 30N 30N 30N 30N 30N 30N 冲头质量 光滑，无异物 符合要求 符合要求 符合要求 符合要求 符合要求从上述生产记录显示121181-121185批阿奇霉素片压片过程环境湿度低于工艺要求的45-65%的范围。3.2.8调查结果分析总结：对阿奇霉素片121181-121185批各生产工序调查结果进行分析总结：表31 阿奇霉素片121181-121185批阿奇霉素片偏差调查结果汇总表 原辅料前处理 干混 湿混 干燥 总混 压片 是否导致颗粒含水量不匀 － － 否 否 否 － 润滑剂用量是否不足 － － － － 否 － 原辅料细度是否差异大 否 － － － － － 是否混合不均匀 － 否 否 － 否 － 是否细粉过多 － － 否 否 否 － 环境湿度是否变化 是 是 是 是 是 是 环境温度是否变化 否 否 否 否 否 否 冲头表面是否损坏 － － － － － 否对这5批阿奇霉素片生产过程进行总结分析发现压片间湿度低于工艺要求的45-65%，由于冬天天气干燥，导致房间内湿度下降，在这5批试压过程中房间的湿度在20-26%之间。我们将压片间湿度升至55%±5%范围，再次对121181-121185批阿奇霉素颗粒压片，压片过程正常，未见粘冲想象。通过对阿奇霉素片粘冲的调查，结果证明当压片环境湿度过低时，阿奇霉素片压片过程会出现粘冲现象。片剂粘冲大多由于颗粒水分太高或环境湿度太高，导致粘冲，但是此次调查结果显示，当房间湿度在20%-26%时，阿奇霉素片出现粘冲现象，但是当湿度升至50%以上时，同一批物料再次压片时，粘冲想象消失。长期以来，压片湿度越高、粘冲现象越严重，这是所有车间技术人员的共识，但此次掉查结果完全与我们常识相反。由于2011年全年我车间共生产阿奇霉素片82批，且冬季也未出粘冲现象，调阅2011年11月-12月生产安排，发现2011年11、12月未安排阿奇霉素片的生产。3.2.9阿奇霉素片粘冲偏差调查结论：121181-121185批阿奇霉素片投料、混合、制粒、干燥、总混生产过程正常，但压片间湿度在26%左右，低于工艺规定的45%-65%的下限，就产生此次偏差的主要原因。3.2.10阿奇霉素片粘冲纠偏措施：阿奇霉素片压片过程环境湿度必须保持在工艺规定的45%-65%的范围内，特别是冬季空调系统应开启加湿模式，保证压片间的湿度在规定的范围内。3.3相关讨论：（1）本文中建立的偏差调查流程适用于为已进行了实验室调查，确认为生产过程偏差的偏差调查。（2）FK110709批氟康唑片使用了批号为FCZ01009011原料氟康唑，导致溶出度异常，这种影响仅本批原料存在质量问题导致溶出度异常，还是氟康唑原料在储藏过程中发生变质，影响了氟康唑片的溶出度，还需近一步试验研究及长期试验数据的积累分析，并已此确定氟康唑原料的储存效期是否需进行修改。（3）在本次偏差调查过程中，从2010年全年氟康唑片溶出度趋势图中可以看出，氟康唑片长期存在溶出度高于100%的情况，全年平均溶出度为104.6%，但是氟康唑片含量的平均值仅为98.8%，我们查阅氟康唑片含量及溶出度检查方法，发现氟康唑片的含量测定采用高效液相色谱法进行检测，而氟康唑片的溶出度检查，则采用紫外分光光度法进行检测，由于紫外分光光度法检测专属性较差，可以判断检测方法的差异是导致溶出度检测结果与含量测定结果差异的主要原因。同时查阅氟康唑原料检查标准，发现在原料检查项目中有关物质检查一项，主要是针对除氟康唑以外在260nm处有吸收的其他物质的检查，该标准要求氟康唑原料中有关物质不得高于氟康唑的1.0%，我们也查阅的偏差批使用的氟康唑原料的有关物质，其含量仅为0.55%，在规定范围内。但是为何在制成制剂后，260nm处有吸收的有关物质总量会增加4%，甚至出现含量不均一的情况左右还需近一步进行试验研究。建议在氟康唑片的检查标准中加入260nm处杂质检查，同时统计每批氟康唑片杂质含量数据、溶出度数据，以及氟康唑原料中有关物质含量数据、氟康唑储存时间，找到这几者之间的关系，从而修订氟康唑原料药的检查标准，杜绝不合格原料造成的损失。（4）为何出现氟康唑原料接近效期才使用的原则，库存管理是否违反了先进先出原则，需近一步调查。（5）阿奇霉素片压片过程中湿度的最佳范围还需进行近一步试验确认。参考文献[1]黎阳，中国药事2009年第23卷第2期，198-200[2]温艳华，生产过程中的偏差调查实例分析，2012年09月13日[3] 王亚清，偏差管理培训讲义，苏州大冢，2011-08-12[4]刘放、冯国忠，我国药品生产偏差的现状及解决对策，中国制药装备，2011年6月，第6辑[5]沈德华，药品生产偏差研究。2011年09月http://www.docin.com/p-416482773.html nbsp[6]国家食品药品监督管理局，药品GMP现场检查评定标准（S）.2007[7]季铁军，偏差管理培训，2011.8http://wenku.baidu.com/view/067d1886ec3a87c24028c471.html[8]邓艳，偏差与调查培训讲义，2001-07-29http://www.docin.com/p-242815301.html[9]吴军，偏差处理培训讲义，2008.08http://www.docin.com/p-414732385.html[10]赵红菊，基于风险管理开展药品GMP认证现场检查。WWW.doc88.com[11]国家药典委员会编，中国药典二部；化学工业出版社，2010年版，第548页[12]国家药典委员会编，中国药典二部；化学工业出版社，2010年版，附录23[13]国家药典委员会编，中国药典二部；化学工业出版社，2010年版，附录89[14]国家药典委员会编，中国药典二部；化学工业出版社，2010年版，附录29[15]国家药典委员会编，中国药典二部；化学工业出版社，2010年版，附录85[16]骆华星，范涯，压片中粘冲的原因与对策，《药学进展》，2009年，第3卷（第6期），第279页附 录附表1 FK110709批氟康唑片片重检查表 序号 片重（g） 序号 片重（g） 序号 片重（g） 1 0.164 131 0.162 261 0.166 2 0.162 132 0.164 262 0.162 3 0.164 133 0.160 263 0.163 4 0.164 134 0.161 264 0.164 5 0.162 135 0.160 265 0.163 6 0.162 136 0.161 266 0.161 7 0.165 137 0.165 267 0.160 8 0.163 138 0.164 268 0.163 9 0.164 139 0.162 269 0.166 10 0.161 140 0.160 270 0.162 11 0.162 141 0.165 271 0.164 12 0.160 142 0.164 272 0.163 13 0.161 143 0.164 273 0.160 14 0.162 144 0.161 274 0.162 15 0.159 145 0.166 275 0.163 16 0.160 146 0.166 276 0.165 17 0.163 147 0.162 277 0.167 18 0.164 148 0.159 278 0.165 19 0.163 149 0.162 279 0.161 20 0.165 150 0.163 280 0.165 21 0.160 151 0.162 281 0.165 22 0.160 152 0.160 282 0.158 23 0.163 153 0.165 283 0.162 24 0.163 154 0.160 284 0.159 25 0.163 155 0.161 285 0.163 26 0.164 156 0.166 286 0.160 27 0.163 157 0.161 287 0.163 28 0.165 158 0.162 288 0.165 29 0.160 159 0.160 289 0.164 30 0.161 160 0.163 290 0.161 31 0.162 161 0.159 291 0.163 32 0.164 162 0.166 292 0.162 33 0.161 163 0.164 293 0.160 34 0.164 164 0.161 294 0.164 35 0.165 165 0.159 295 0.163 36 0.165 166 0.164 296 0.162 37 0.161 167 0.161 297 0.166 38 0.162 168 0.163 298 0.165 39 0.161 169 0.165 299 0.162 40 0.160 170 0.164 300 0.163 41 0.162 171 0.162 301 0.165 42 0.163 172 0.160 302 0.159 43 0.164 173 0.163 303 0.162 44 0.165 174 0.165 304 0.159 45 0.165 175 0.163 305 0.160 46 0.163 176 0.165 306 0.163 47 0.163 177 0.166 307 0.164 48 0.164 178 0.162 308 0.159 49 0.162 179 0.160 309 0.161 50 0.160 180 0.164 310 0.163 51 0.161 181 0.163 311 0.161 52 0.165 182 0.159 312 0.160 53 0.162 183 0.160 313 0.163 54 0.160 184 0.162 314 0.165 55 0.166 185 0.166 315 0.161 56 0.163 186 0.160 316 0.165 57 0.167 187 0.162 317 0.164 58 0.165 188 0.160 318 0.163 59 0.165 189 0.163 319 0.161 60 0.162 190 0.159 320 0.164 61 0.163 191 0.161 321 0.163 62 0.159 192 0.166 322 0.163 63 0.162 193 0.163 323 0.166 64 0.163 194 0.162 324 0.159 65 0.160 195 0.163 325 0.164 66 0.161 196 0.165 326 0.162 67 0.164 197 0.165 327 0.164 68 0.163 198 0.162 328 0.163 69 0.162 199 0.163 329 0.159 70 0.161 200 0.165 330 0.163 71 0.164 201 0.161 331 0.159 72 0.162 202 0.161 332 0.163 73 0.164 203 0.165 333 0.163 74 0.159 204 0.164 334 0.158 75 0.162 205 0.163 335 0.161 76 0.159 206 0.165 336 0.166 77 0.162 207 0.159 337 0.163 78 0.164 208 0.158 338 0.160 79 0.165 209 0.161 339 0.163 80 0.161 210 0.160 340 0.162 81 0.164 211 0.159 341 0.162 82 0.159 212 0.163 342 0.161 83 0.162 213 0.163 343 0.165 84 0.162 214 0.165 344 0.163 85 0.160 215 0.163 345 0.164 86 0.158 216 0.160 346 0.162 87 0.162 217 0.163 347 0.166 88 0.159 218 0.161 348 0.164 89 0.161 219 0.164 349 0.166 90 0.166 220 0.163 350 0.159 91 0.162 221 0.162 351 0.160 92 0.163 222 0.165 352 0.163 93 0.160 223 0.159 353 0.165 94 0.165 224 0.164 354 0.160 95 0.165 225 0.166 355 0.161 96 0.163 226 0.159 356 0.160 97 0.163 227 0.163 357 0.165 98 0.160 228 0.161 358 0.164 99 0.159 229 0.164 359 0.162 100 0.165 230 0.160 360 0.159 101 0.162 231 0.162 361 0.165 102 0.160 232 0.164 362 0.160 103 0.163 233 0.164 363 0.161 104 0.163 234 0.161 364 0.163 105 0.159 235 0.158 365 0.160 106 0.163 236 0.163 366 0.160 107 0.162 237 0.165 367 0.163 108 0.164 238 0.159 368 0.161 109 0.165 239 0.166 369 0.160 110 0.164 240 0.163 370 0.164 111 0.160 241 0.164 371 0.159 112 0.158 242 0.161 372 0.163 113 0.165 243 0.158 373 0.162 114 0.163 244 0.161 374 0.159 115 0.161 245 0.165 375 0.164 116 0.163 246 0.162 376 0.160 117 0.160 247 0.164 377 0.162 118 0.164 248 0.163 378 0.162 119 0.163 249 0.165 379 0.159 120 0.163 250 0.161 380 0.163 121 0.160 251 0.161 381 0.164 122 0.163 252 0.160 382 0.164 123 0.166 253 0.163 383 0.162 124 0.159 254 0.160 384 0.167 125 0.160 255 0.164 385 0.163 126 0.163 256 0.165 386 0.162 127 0.159 257 0.161 387 0.164 128 0.165 258 0.166 388 0.167 129 0.158 259 0.163 389 0.162 130 0.165 260 0.163 390 0.164附表2 FK110709批氟康唑片硬度检查表 序号 硬度（牛顿） 序号 硬度（牛顿） 序号 硬度（牛顿） 1 20.8 131 22.9 261 22.3 2 22.3 132 24.0 262 22.3 3 22.7 133 22.5 263 22.9 4 23.0 134 20.5 264 20.1 5 21.6 135 21.0 265 22.5 6 22.0 136 20.5 266 20.6 7 22.3 137 20.4 267 22.1 8 21.5 138 21.3 268 20.8 9 22.4 139 22.6 269 23.1 10 21.8 140 21.5 270 20.8 11 19.8 141 22.3 271 23.8 12 22.7 142 23.1 272 20.5 13 20.4 143 20.2 273 22.8 14 23.5 144 22.4 274 24.0 15 22.8 145 21.3 275 21.5 16 22.2 146 20.8 276 21.0 17 22.5 147 20.5 277 23.1 18 20.4 148 23.1 278 21.8 19 20.6 149 20.2 279 21.6 20 22.3 150 20.8 280 21.7 21 19.8 151 22.8 281 23.3 22 21.4 152 22.7 282 20.9 23 21.6 153 23.4 283 22.5 24 22.7 154 21.9 284 22.1 25 22.9 155 21.6 285 23.1 26 20.0 156 21.4 286 22.4 27 21.7 157 21.6 287 23.9 28 22.4 158 22.3 288 22.5 29 21.6 159 21.3 289 23.4 30 22.6 160 21.7 290 21.4 31 23.4 161 22.5 291 21.9 32 21.6 162 23.1 292 23.6 33 22.0 163 23.6 293 20.4 34 21.6 164 23.2 294 22.1 35 23.3 165 22.8 295 23.6 36 21.3 166 23.8 296 20.7 37 21.9 167 21.7 297 23.0 38 22.7 168 22.5 298 23.5 39 21.2 169 20.5 299 22.6 40 21.8 170 23.1 300 24.0 41 22.1 171 21.6 301 21.9 42 22.7 172 22.3 302 21.8 43 20.6 173 20.9 303 23.4 44 21.5 174 21.7 304 23.5 45 23.1 175 22.8 305 22.0 46 21.9 176 23.1 306 23.4 47 23.8 177 22.1 307 22.2 48 23.6 178 21.8 308 21.7 49 22.8 179 22.4 309 22.2 50 23.0 180 23.1 310 21.8 51 21.7 181 23.3 311 22.7 52 22.3 182 21.1 312 22.5 53 21.4 183 22.8 313 22.2 54 23.5 184 21.4 314 22.6 55 21.1 185 20.8 315 20.1 56 21.6 186 20.3 316 23.4 57 20.7 187 20.5 317 20.6 58 21.2 188 21.4 318 21.5 59 22.6 189 23.1 319 22.2 60 20.7 190 20.9 320 21.2 61 23.4 191 21.1 321 22.0 62 21.0 192 23.1 322 22.6 63 21.4 193 21.4 323 22.5 64 22.1 194 20.5 324 20.3 65 21.7 195 22.8 325 23.1 66 23.9 196 23.4 326 20.1 67 23.0 197 21.9 327 22.1 68 22.5 198 22.4 328 22.0 69 21.8 199 20.9 329 21.1 70 21.3 200 21.5 330 22.8 71 23.4 201 21.3 331 21.0 72 22.3 202 21.5 332 22.1 73 20.1 203 21.8 333 21.6 74 21.4 204 22.7 334 22.0 75 21.0 205 21.9 335 21.8 76 21.2 206 22.2 336 22.3 77 22.8 207 21.7 337 21.8 78 21.3 208 22.4 338 21.4 79 22.1 209 22.5 339 22.3 80 21.3 210 21.1 340 21.8 81 21.9 211 22.0 341 21.7 82 23.7 212 20.9 342 21.8 83 23.9 213 22.8 343 21.1 84 20.2 214 20.6 344 23.5 85 23.0 215 20.1 345 20.0 86 23.4 216 23.9 346 23.1 87 20.2 217 20.0 347 23.7 88 22.2 218 23.0 348 21.9 89 20.6 219 20.1 349 21.1 90 20.9 220 22.3 350 21.8 91 23.0 221 23.1 351 22.9 92 20.1 222 20.2 352 20.2 93 20.5 223 23.2 353 20.9 94 21.4 224 21.0 354 22.6 95 20.9 225 20.8 355 21.9 96 20.1 226 20.5 356 21.7 97 22.9 227 23.0 357 23.1 98 22.8 228 21.4 358 20.5 99 22.1 229 22.7 359 23.9 100 23.0 230 21.1 360 22.2 101 21.8 231 22.7 361 20.9 102 23.5 232 20.0 362 21.7 103 20.9 233 20.9 363 22.1 104 23.4 234 23.1 364 22.1 105 22.9 235 20.8 365 20.7 106 20.8 236 21.0 366 21.8 107 23.0 237 23.7 367 23.4 108 20.3 238 21.7 368 21.9 109 20.7 239 20.3 369 20.8 110 21.9 240 22.0 370 21.7 111 20.9 241 24 371 23.1 112 22.9 242 23.8 372 20.2 113 20.5 243 21.8 373 21.7 114 20.6 244 21.2 374 21.6 115 21.7 245 22.8 375 23.4 116 23.0 246 22.5 376 21.9 117 21.8 247 22.5 377 20.6 118 20.4 248 23.1 378 23.8 119 20.6 249 23.4 379 24.0 120 21.9 250 21.8 380 20.8 121 20.7 251 21.2 381 20.0 122 21.4 252 21.0 382 20.3 123 23.5 253 23.9 383 22.4 124 21.9 254 20.7 384 22.8 125 21.1 255 22.5 385 22.0 126 21.6 256 23.4 386 23.1 127 23.5 257 21.8 387 21.7 128 20.6 258 20.0 388 21.5 129 20.8 259 21.4 389 21.0 130 22.6 260 20.5 390 21.7附表3 每组硬度测量记录 组号 最大值 最小值 平均值 标准差 R 1 23.0 20.8 22.04 0.64 2.2 2 23.5 19.8 21.72 1.28 3.7 3 22.9 19.8 21.67 1.07 3.1 4 23.4 21.2 22.08 0.79 2.2 5 23.8 20.6 22.51 0.99 3.2 6 23.5 20.7 21.68 0.89 2.8 7 23.9 21 22.21 0.96 2.9 8 23.4 20.1 21.69 0.96 3.3 9 23.9 20.2 22 1.46 3.7 10 23 20.1 21.68 1.22 2.9 11 23.5 20.3 21.92 1.21 3.2 12 23 20.4 21.43 0.98 2.6 13 23.5 20.6 21.77 1.09 2.9 14 24 20.4 21.72 1.22 3.6 15 23.1 20.2 21.47 1.15 2.9 16 23.4 21.3 22.07 0.70 2.1 17 23.8 20.5 22.68 0.97 3.3 18 23.1 20.9 22.18 0.71 2.2 19 23.3 20.3 21.56 1.10 3 20 23.4 20.5 21.9 0.99 2.9 21 22.7 21.1 21.91 0.53 1.6 22 23.9 20 21.57 1.41 3.9 23 23.2 20.2 21.7 1.17 3 24 23.7 20 21.62 1.24 3.7 25 24 21.2 22.69 0.91 2.8 26 23.9 20 21.64 1.27 3.9 27 23.1 20.1 21.75 1.07 3 28 24 20.5 22.18 1.18 3.5 29 23.9 20.9 22.55 0.92 3 30 24 20.4 22.54 1.25 3.6 31 23.5 21.7 22.39 0.74 1.8 32 23.4 20.1 21.9 1.03 3.3 33 23.1 20.1 21.86 1.03 3 34 22.3 21 21.81 0.40 1.3 35 20 21.97 1.16 3.7 20 36 23.9 20.2 21.99 1.19 3.7 37 23.4 20.7 21.71 0.80 2.7 38 24 20.2 22.11 1.38 3.8 39 23.1 20 21.65 1.01 3.1 附表4 2011年全年阿奇霉素片水分含量 批号 水分含量 批号 水分含量 批号 水分含量 110101 4.2 110214 4.7 110327 4.6 110102 4.3 110215 4.2 110328 4.9 110103 4.5 110216 4.3 110329 4.4 110204 4.8 110217 4.7 110330 4.4 110205 4.1 110318 4.0 110331 4.9 110206 4.9 110319 4.8 110332 4.3 110207 4.8 110320 4.6 110333 4.5 110208 4.7 110321 4.2 110334 4.6 110209 5.0 110322 4.5 110335 4.7 110210 4.7 110323 4.7 110436 4.4 110211 4.6 110324 4.2 110437 4.6 110212 4.5 110325 4.5 110438 4.6 110213 4.4 110326 4.0 110439 4.7 110440 4.3 110862 4.3 110857 4.5 110441 4.2 110863 4.8 110858 4.1 110442 4.3 110964 4.6 110859 4.9 110443 4.9 110965 4.7 110860 4.1 110444 4.1 110966 4.5 110861 4.1 110445 4.3 110967 4.7 111079 4.5 110446 4.1 110968 4.8 111080 4.4 110447 4.7 110969 4.9 111081 4.8 110448 4.6 110970 4.5 111082 4.3 110549 4.5 110971 4.6 121181 4.8 110550 4.3 110972 4.6 121182 4.3 110551 4.3 110973 4.8 121183 4.7 110552 4.1 110974 4.4 121184 4.7 110553 4.2 110975 4.6 121185 4.2 110754 4.3 111076 4.6 110755 4.6 111077 4.5 110856 4.5 111078 4.5