顺-2，3-二（1-溴乙基 ）-2-己烯二酸二乙酯的合成

顺-2，3-二（1-溴乙基 ）-2-己烯二酸二乙酯的合成 顺-2，3-二(1-溴乙基 )-2-己烯二酸二乙酯的合成 及其在碱性亲核试剂条件下的消除反应研究 1 汤雁波，黄龙江，于德泉* 中国协和医科大学药物研究所～北京,100050, E-mail: dqyu@imm.ac.cn 摘 要:以 2-溴丁酸乙酯,4,为起始原料～经缩合和溴化反应得到了顺-2～3-二,1-溴乙 基 ,-2-己烯二酸二乙酯,6,。化合物 6 及其衍生物 8 在碱性亲核试剂作用下～都得到了 三个立体异构体的混合物。本研究为α-溴代己烯二酸衍生物在碱性亲核试剂条件下的消除 反应研究提供了借鉴。 关键词:顺-2～3-二,1-溴乙基 ,-2-己烯二酸二乙酯 合成 消除反应 Mitsunori Oda 等人报道[1]，3，7-二溴-1-环庚烯-1，2-二羧酸酯(1)以苯为溶剂在三乙 胺作用下回流可以脱去两分子 HBr 得到 1，3，6-环庚三烯-1，2-二羧酸酯(2)(Scheme 1)。 Br 3 3 2 2 CO2Me CO2Me Et3N benzene 1 1 CO2Me CO2Me 6 7 Br 2 1 Scheme , ,，,，,-环庚三烯-,，,-二羧酸酯的制备 为考察该反应在形成直链三烯中的适用性，我们拟合成化合物 6 即顺-2，3-二(1-溴乙 基 )-2-己烯二酸二乙酯，并实验该化合物在该反应条件下是否能够得到类似结果。化合物 6 合成路线如 Scheme 2 所示。 Br O O O 1. LDA NBS O O O O 2.CuI O 4 CClBr Br O O 6 5 Scheme , 顺-2，3-二(1-溴乙基 )-2-己烯二酸二乙酯的合成路线 1 本课题得到高等学校博士学科点专项科研基金(20030023036)和国家自然科学基金(20372086)资助。 1 1. 实验结果与讨论 我们参照文献方法[2,3]，合成了化合物 5 和 6。为验证化合物 5 和 6 是否为顺式结构，我 们对化合物 5 的酯基部分进行脱乙基，并成功地得到了酸酐 7[4]，从而证实化合物 5 和 6 为 顺式结构。此外，我们还发现，以化合物 7 进行溴化，其产率(二溴化物，68%)要远高于 化合物 5 的溴化产率(单溴:二溴化物=1:1，合并产率 46%)。当我们试图以三乙胺对化 合物 8 脱 HBr 时未能得到预期产物 9，而是得到了极性很大呈褐色的的复杂的混合物。以碘 化钾(丙酮为溶剂)作为亲核试剂[5]，化合物 8 脱去一分子溴得到了三个顺反异构化合物 10a， 和 10c 的混合物，其总产率为 75%。(Scheme 3)。 10b Br O O O O 3 NEt NBS 1. OH- O O O O O 2. H+ benzene O O O Br O 5 7 8 9 acetone NaI O O O O O O + + O O O 10a 10b 10c Scheme , 当以三乙胺对化合物 6 进行脱 HBr 时，未能得到化合物 12，得到的是脱去一分子溴后 的顺反异构化合物 11a，11b 和 11c 的混合物，由核磁共振氢谱初步推断 11a : 11b : 11c = 20 : 30 : 50，其总产率为 90%(Scheme 4)。 O O Br O O O O O O NEt3 + + O O O O benzene O O Br O O 6 11a 11b 11c O NEt3 benzene O O O 12 Scheme , 2 1. 实验部分 2.1 仪器及试剂 质谱仪:ZAB-2F 型测定 EI 核磁共振仪:Vrian Mercury-300(300MHz) 柱层析:硅胶 H，均采用减压和剃度洗脱的方法 所用试剂均为分析纯，溶剂均经无水处理。 2.2 实验操作过程 2.2.1 化合物 5 的制备 2-溴丁酸乙酯 8.04g 溶于 10mlDMF 中，于-78?滴加于 24ml 2M 的 LDA 中，在此温度下 搅拌 1h，然后向反应液中加入 3.82g CuI，自然升温至 0?，加入饱和 NH4Cl 溶液。反应液 用乙醚萃取(50ml×4)，合并乙醚层，无水 NaSO4 干燥，减压蒸出乙醚，残余物进行柱层 析，得油状物 2.40g，产率 51%。1H NMR(CDCl3)δ(ppm): 4.20(q, 4H, J=7.2Hz), 2.35(q, 1H, J=7.5Hz), 1.27(t, 6H, J=7.2Hz), 1.05(t, 6H, J=7.5Hz);EI-MS m/z: 228(M+)。 2.2.2 化合物 6 的制备 1.70g 化合物 5 溶于 60ml CCl4 中，加入 2.78g NBS 和 40mg 过氧化苯甲酰，回流搅拌 18h。反应液降至室温后，滤除反应液中的固体，滤饼以 CCl4 洗涤，合并滤液，并以水洗三 次，无水 NaSO4 干燥，减压蒸出溶媒，残余物进行柱层析，得油状物 1.19g(单溴:二溴化 物=1:1)，合并产率 46%。1H NMR(CDCl3)δ(ppm): 5.07 (q, 2H, J=6.9Hz), 4.20(q, 4H, J=7.2Hz), 1.89(t, 6H, J=6.9Hz), 1.28(t, 6H, J=7.2Hz);EI-MS m/z: 386(M+)。 2.2.3 化合物 7 的制备 2.0g 化合物 5、0.70g NaOH 加入到 10ml CH3OH、20ml THF 和 10ml H2O 组成的混合溶 剂中，回流搅拌 5h。反应液降至室温后，以 1N 稀盐酸酸化，乙醚萃取 3 次，合并乙醚层， 减压蒸出溶媒，得无色油状物 1.30g，产率 96%。1H NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.48(q, 4H, J=7.5z), 1.19(t, 6H, J=7.5Hz);EI-MS m/z: 154(M+)。 2.2.4 化合物 8 的制备 1.0g 化合物 7 溶于 50mlCCl4 中，加入 2.31g NBS 和 35mg 过氧化苯甲酰，回流搅拌 8h。 滤除反应液中的固体，滤饼以 CCl4 洗涤，合并滤液，并以水洗三次，无水 NaSO4 干燥，减 压蒸出溶媒，残余物进行柱层析，得油状物 1.37g，产率 68%。1H NMR(CDCl3)δ(ppm): 5.19(q, 1H, J=6.9Hz), 5.10(q, 1H, J=7.2Hz), 5.00(q, 1H, J=7.2Hz), 2.05(d, 3H, J=7.2Hz), 2.04(d, 3H, J=6.9Hz) , 2.03(d, 3H, J=7.2Hz);EI-MS m/z: 312(M+)。 2.2.5 化合物 7 在碘化钠作用下的消除反应 0.328g 化合物 6 溶于 15ml 丙酮，加入 0.436g KI，室温搅拌 2h。滤除反应液中的固体， 滤饼以丙酮洗涤，合并滤液，?35?减压蒸除溶媒，残余物进行柱层析，得白色针状晶体 120g，产率 75%。Mp: 150?分解;1H NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.14(q, 1H, J=8.1Hz), 7.00(q, 3 1H, J=7.2Hz), 6.77(q, 1H, J=7.2Hz), 2.44(d, 3H, J=8.1Hz), 2.36(d, 3H, J=7.2Hz), 2.14(d, 3H, J=7.2Hz);EI-MS m/z: 152(M+)。 2.2.6 化合物 6 在三乙胺作用下的消除反应 134mg 化合物 6、0.3ml 三乙胺溶于 5ml 苯中，回流搅拌 24h。反应液降至室温后，依次 以 0.1M 盐酸洗，NaHCO3 溶液洗，水洗。无水 NaSO4 干燥，减压蒸除溶媒，得棕黄色油状物 70mg，产率 90%。1H NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.09(q, 1H, J=7.2Hz), 6.97(q, 1H, J=6.9Hz), 6.16(q, 1H, J=7.2Hz), 6.05(q, 1H, J=7.2Hz), 4.14(q, J=7.2, OCH2), 2.15(d, 3H, J=7.2Hz), 2.04(d, 3H, J=7.2Hz), 1.79(d, 3H, J=6.9Hz), 1.67(d, 3H, J=6.9Hz), 1.22(t, J=7.2Hz);EI-MS m/z: 226(M+)。 参考文献 [1] Mitsunori Oda， Shuichi Hayashi， Shengli Zuo， et al. An Improved Method for Preparing Dimethyl Cyclohepta-1,3,5-triene-3,4-dicarboxylate [J]. Synth. Commun. 2001，31(3):387-393. [2] H. Hagiwara，T. Sugioka，H. Uda. Dialkyl-substituted Maleates from ，–Bromoesters[J]. Synth. Commun. 1984，14(13):1193-1198. [3] Anil M. Deshpende, Arvind A. Natu, Narshinha P. Argade. A New Strategy for the Synthesis of Furan-3,4-dicarboxylic Acid [J]. Synthesis. 2002, (8):1010-1012. [4] Sivaprakasam Mangaleswaran, Narshinha P. Argade. An Efficient Synthesis of Dimethylmaleic Anhydride [J]. Synthesis. 2002, (7):865-868. [5] Jorg Liebe, Werner Tochtermann, Johannes Weiss. Reaktionen des [6]Paracyclophan-8,9- discarbonsaurediethylesters : cis-1,2-Addition von Brom und Osmiumtetroxid an ein Benzolderivat [J]. Tetrahedron Lett. 1983, 24(25):2549-2552. Synthesis and Study on Elimination Reaction of cis-2,3-Bis-(1-bromo-ethyl)-but-2-enedioic Acid Diethyl Ester Tang Yanbo, Huang Longjiang, Yu Dequan* Institute of Materia Medica, Peking Union Medical College, Beijing (100050) Abstract cis-2,3-Bis-(1-bromo-ethyl)-but-2-enedioic acid diethyl ester(6) was synthesized from 2-bromo-butyric acid ethyl ester through condensation and bromization reactions. The elimination reaction of Compound 6 and its derivative compound 8 under basic conditions were studied. The research could be make reference to this kind of reactions. Keywords: cis-2,3-Bis-(1-bromo-ethyl)-but-2-enedioic Acid Diethyl Ester, synthesis, elimination reaction 4