抑酸治疗

抑酸治疗:不良反应知多少 今年5月27日的《美国医学会杂志》(JAMA)发 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 了美国波士顿贝斯以色列女执事(Beth Israel Deaconess)医疗中心赫齐格(Herzig)等的一项大样本前瞻性研究结果,该研究显示,质子泵抑制剂(PPI)抑酸治疗与医院获得性肺炎发病危险升高有关。在该研究中,接受抑酸治疗患者的医院获得性肺炎的发生率高于未服用抑酸药者(4.9%对2.0%)。多因素 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 显示,抑酸治疗与医院获得性肺炎危险增加相关(比值比为1.3),其中PPI与医院获得性肺炎显著相关(比值比为1.3)。 PPI及组胺2受体拮抗剂(H2RA)等抑酸剂是消化性溃疡、应激性溃疡及反流性疾病等的重要用药,其安全性良好。但抑酸的同时是否会对胃肠道微环境、机体的其他代谢产生影响,进而引起某些不良反应? 需要指出的是,抑酸治疗引发的不良反应相关研究仍在进行中,仍需要积累更多证据。希望通过我们的介绍,使广大读者深入了解抑酸剂的方方面面,在临床中更加合理地应用抑酸治疗,同时也关注和及时总结临床中可能出现的相关不良反应。 抑酸治疗与肺炎 抑酸剂可改变胃内正常菌群,导致致病菌定殖,流行病学研究也提示抑酸治疗与肺炎发生相关。 对于接受机械通气治疗的患者,口咽部和胃内细菌定殖可能会诱发革兰阴性菌肺炎。 一些研究证实,使用抑酸剂与肺炎的发生存在相关性,但有关社区获得性肺炎的数据仍有待积累。 临床中,在给肺炎高危患者使用组胺2受体拮抗剂(H2RA)或者PPI时应谨慎。 PPI与胃内细菌定殖 通常情况下,胃内除幽门螺杆菌(Hp)外无细菌定殖。但当胃酸浓度降低时,可在胃内发现细菌,其原因可能与咽下的细菌未被胃酸杀死,或确实发生细菌在胃内定殖有关。如果胃内pH值高于4,胃抽吸液中可发现乳酸杆菌和链球菌;当pH值高于5时,其他种属的细菌也可能繁殖。服用PPI患者仍然在较多的时间内胃内pH值<4,因此,对于大多数病例,胃内很难发现革兰阴性菌,其菌群也与口咽部菌群类似。但对于Hp感染患者,在服用PPI时,抑酸作用比无Hp感染者更为复杂,因而发生胃内细菌定殖危险更高。 抑酸治疗与机械通气患者的肺炎 接受机械通气的患者,由于需要长期插管,其口咽腔、鼻窦和胃内常有致病菌定殖。H2RA 和PPI等抑酸剂常被用来应对应激性溃疡,但抑酸治疗可导致胃内革兰阴性菌生长,由于PPI抑酸作用强于H2RA,所以其导致的胃内致病菌定殖更严重。另外对机械通气患者进行的研究提示,选择性应用抗生素对抗胃内细菌,可预防肺炎。 于是人们提出用胃黏膜保护剂硫糖铝来预防机械通气患者的应激性溃疡,然而研究结果不一致。 在一项荟萃分析中,H2RA治疗与无治疗相比,前者有导致肺炎发病率升高趋势[比值比(OR) =1.25],但H2RA治疗在预防出血方面有明显的益处(OR=0.58)。硫糖铝在预防明显出血方面作用较弱(OR=0.89)。 但该荟萃分析在方法学上存在局限性,如临床试验中的许多受试者都有鼻胃管,而这本身可通过破坏括约肌屏障而诱发肺炎;肠内营养在大多数研究中都未设置对照,这也是一个混杂因素。 胃内容量增加是机械通气患者发生反流和误吸的一个因素。给予硫糖铝时,需要每6小时经 鼻胃管注入30 ml药物,给予抑酸剂时,次数需要更多,液体量更大。为探讨这一混杂因素的影响,有研究者 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 一项多中心随机对照临床试验。结果显示,需要机械通气的重症患者接受雷尼替丁抑酸治疗后,在预防上消化道出血方面优于硫糖铝,雷尼替丁组的肺炎发生率、死亡率未升高,ICU住院时间未增加。 在静脉内应用PPI时代,PPI可提高胃内pH值,但也可明显减小胃液分泌量,前者有利于细菌定殖,后者分泌量又可降低误吸危险。 在最近的指南中,强调应激性溃疡高危患者需要接受限制性抑酸治疗,这在减少出血和与抑酸有关的并发症方面可能是重要的一步。 抑酸治疗与社区获得性肺炎 最近几项在成年人中进行的研究显示,抑酸剂治疗与社区获得性肺炎危险升高有关。在一项对荷兰初级医疗保健机构患者数据库分析的研究中,19459例患者接受了首次处方的抑酸剂(PPI或者H2RA)治疗。在暴露于抑酸剂的患者中,185例在使用抑酸剂期间首次发生肺炎,292例在停止使用后发生,发病率为2.5例/100患者-年,而不服药者为0.6例/100患者-年。一项仅在接受抑酸治疗患者中进行的巢式病例-对照研究显示,当前使用抑酸剂与肺炎危险轻度升高有关(校正的OR=1.27)。 糖尿病、心衰、肺病、免疫抑制剂使用史或者先前使用过抗生素的患者,更易发生肺炎。既往患有肺病和同时接受免疫抑制剂治疗的老年患者肺炎风险最高。但这项研究无法 证明 住所证明下载场所使用证明下载诊断证明下载住所证明下载爱问住所证明下载爱问 因果关系。 丹麦学者将7642例首次因肺炎出院的患者与34176名年龄和性别匹配的健康对照进行比较。结果显示,肺炎与目前使用PPI之间的校正OR为 1.5,与H2RA的相关性相对较小(OR=1.10)。最近使用PPI(过去7天内)与肺炎相关性最高,如果在很早以前使用PPI则风险降低。 但这与常理不符合,因为PPI在给药5天后才达到稳态,理论上长期使用PPI才会导致明显的胃内定殖。研究者无法得出剂量-效应的相关性,故无法得出PPI治疗与肺炎明确的因果关系。 最近还在儿童中进行了小规模研究,91例接受抑酸治疗的胃食管反流病(GERD)儿童患者与95名正常儿童接受4个月随访,接受抑酸剂治疗患儿中有11例(12%)发生肺炎,而对照者中只有2例(2%)。由于GERD本身也会诱发肺部感染,特别是对低龄儿童,因而无法确定肺部感染是因为疾病还是抑酸治疗所致。 PPI与维生素和铁 胃黏膜可分泌维生素(Vit)C,PPI治疗可以降低胃液中Vit C的浓度及具有抗氧化作用的抗坏血酸的含量,从而继发作用于胃内亚硝酸盐,导致胃液中亚硝酸盐水平升高。一些证据表明,PPI可以减少食物中Vit C的生物利用度。存在Hp感染可增强PPI对VitC及亚硝酸盐的影响。 PPI可减少Vit B12的吸收。对于因基因变异导致奥美拉唑代谢缓慢患者、萎缩性胃炎高危的Hp阳性胃炎患者和服用大剂量奥美拉唑多年患者,PPI治疗有可能会降低其血清中VitB12的水平。PPI治疗因抑制胃酸分泌,升高胃内pH值,可导致食物中非血红蛋白铁的吸收减少。对于需要增加铁吸收的铁缺乏症患者,PPI治疗可能会延缓铁池的补充。 对胃液维生素C的影响 健康自愿受试者接受40 mg奥美拉唑4周疗程,在末次给药后2 小时,所有受试者胃内pH值显著升高,中位数从治疗前的1.4上升至治疗后的7.2(P<0.001);奥美拉唑亦降低空腹胃液内VitC浓度,从治疗前的5 μm/L降至治疗后的3 μm/L(P<0.005);对活性型抗坏血酸浓度的影响更显著,其从3.8 μm/L降至0.7 μm/L,从而显著降低这种活性型抗坏血酸在VitC中的比例;这种空腹胃液内pH值和抗坏血酸浓度的变化也影响了胃液内亚硝酸盐浓度, 其从0升至13 μg/ml(P = 0.001)。 另一项研究中,9例受试者感染Hp,11例无感染,结果显示,空腹胃液VitC总量仅在Hp感染者中显著降低,但两组总VitC中活性型抗坏血酸所占的比例均显著降低。 进一步研究显示,Hp感染者在接受奥美拉唑(40 mg/d,4周)末次给药24小时后,胃内pH值高于未感染者(7.8对3.0,P<0.0001);空腹胃液VitC总水平,从治疗前的3.7μg/ml 降至1.8 μg/ml(P<0.009),而未感染者不变;空腹胃液活性型抗坏血酸水平,从治疗前2.0 μg/ml降至治疗后1.2 μg/ml,10例中5例检测不到活性型抗坏血酸,未感染组上述指标变化不明显。 奥美拉唑对Hp阳性与阴性受试者胃内亚硝酸盐的影响亦有不同。两组均接受硝酸盐的生理剂量,前者胃内亚硝酸盐升幅比后者大。胃内pH值升高的水平与胃内亚硝酸盐升高的水平(同时给予硝酸盐)呈正相关。 上述研究显示,奥美拉唑导致胃液内VitC总浓度和其活性型抗坏血酸比例降低,机制是基于VitC在中性pH值环境下相对不稳定。当pH>4时,脱氢抗坏血酸可被迅速水解为2, 3-二酮古洛糖酸,后者不能逆转成抗坏血酸,故导致VitC总量丢失。之所以对Hp感染者影响更显著,首先是因为在Hp存在下,奥美拉唑使胃内pH值升幅更明显,这将促使VitC不稳定而降解;其次,奥美拉唑治疗使得胃炎向胃体蔓延,可直接导致VitC的破坏。 胃液VitC的变化具有一定临床意义,因为VitC可阻止细菌所致的亚硝酸盐向致癌性的N-亚硝基化合物转化。相关研究显示,接受奥美拉唑治疗患者胃液细菌计数增加,在Hp阳性受试者中增加更加明显。因此,VitC的减少易导致N-亚硝基化合物的产生,继而促使胃癌发生。在Hp存在下,奥美拉唑诱导的这些作用最明显,包括pH值升高、亚硝酸盐增加、VitC减少和细菌计数增加。这支持在PPI长期治疗前先将Hp根除的策略。 对循环维生素C的影响 奥美拉唑还会引起血清VitC浓度降低,这在Hp感染受试者中也更明显。由于人体完全需要从食物中摄入VitC。与胃黏膜分泌的VitC一样,摄入的VitC在胃内pH值升高时,也不能逆转为具有生物活性的VitC。对Hp感染者,这种影响也更明显。 另外,对于Hp感染者,奥美拉唑治疗使得胃炎向胃体蔓延,可增加VitC代谢和促进其全身消耗。这也支持PPI长期治疗前先将Hp根除的策略,特别对于年龄大或虚弱的受试者,他们更可能出现VitC缺乏。 对维生素B12的影响 VitB12存在于食物蛋白中,摄入后,需要从蛋白中游离出来才能与R蛋白和内因子结合,在回肠末端被吸收。胃酸可促进VitB12从食物蛋白中游离出来。因此,在理论上PPI 抑制胃酸分泌可降低食物中VitB12的生物利用度。 许多相关研究证实上述理论。一项研究中,健康受试者服用奥美拉唑(20 mg/d或40 mg/d)2周,结果显示,受试者VitB12吸收减少,小剂量组吸收率从3.2%降至0.9 %,大剂量组从3.4% 降至0.4 %。长期研究显示,在治疗的最初3年,VitB12浓度在正常范围内,但治疗时间进一步延长,则VitB12浓度呈显著下降趋势。而在另一项研究中,在25例服用奥美拉唑(20~60 mg/d,18~56月)的卓-艾综合征患者中,长期随访未发现血清VitB12水平降低。 有研究者在长期接受奥美拉唑治疗患者中研究CYP2C19基因多态性与血清VitB12水平的关系。CYP2C19基因变异可抑制奥美拉唑代谢,增加其血清浓度和制酸效果。 在接受奥美拉唑(20 mg/d)长期(>1年)治疗的68例患者,与无基因变异组(49例)相比,基因变异组(19例),血清VitB12水平较低(305 pmol/L对246 pmol/L,P = 0.01)。 另有研究显示,49例Hp阳性胃食管反流病患者接受奥美拉唑治疗平均61个月,15例患者发生萎缩性胃炎,其血清VitB12水平显著降低,从340 μm/L降至285 μm/L;34例 未发生萎缩性胃炎者的血清VitB12水平保持不变。 以上研究提示,对于某些患者,如因基因变异导致奥美拉唑代谢缓慢患者、萎缩性胃炎高危的Hp阳性胃炎患者和服用大剂量奥美拉唑多年患者,PPI治疗可导致循环VitB12水平降低。目前还缺乏对所有接受PPI治疗患者进行常规VitB12监测的证据。 对铁吸收的影响 胃酸在非血红蛋白铁吸收中起重要作用。胃酸促使铁盐从食物中分离,也使高铁还原为可溶性更高的亚铁形式,与抗坏血酸、糖和胺形成复合物,促进其在十二指肠吸收。 体外研究显示,从面包中释放出的铁(核素示踪)的增加与酸度(pH<2.5)增加呈线性关系。在体研究证实,铁吸收与胃液释放食物铁的能力密切相关。在一项控制饮食的血色病患者试验中,通过西咪替丁抑制胃酸分泌,导致非血红素铁吸收显著减少。 最近一项研究显示,PPI可使膳食中非血红蛋白铁的吸收约减少一半。PPI治疗也显著减少血色病患者每年的放血量(从2.5 L降至0.5 L)。 虽然目前上述研究均未显示在正常情况下PPI治疗可导致患者发生铁缺乏症。但是,对于需要增加铁吸收的铁缺乏症患者,PPI治疗可能会延缓铁池的补充。 PPI对骨折的影响 在丹麦进行的研究显示,过去1年内使用PPI的所有骨折危险校正比值比(OR)=1.18,未发现剂量效应关系。 在英国进行的研究显示,使用PPI>1年的髋关节骨折危险校正的OR为1.44,疗程及每日剂量与骨折危险显著相关,每日用药多于1.75次达1年以上者的校正OR=2.65。 在加拿大进行的针对脊椎、腕关节和髋关节骨折患者的研究显示,连续使用PPI≥1年的骨折危险校正OR=0.99,≥7年时相关性更大(OR=1.92)。 支持抑酸治疗与骨折可能存在因果关系的证据:三项研究某些阳性结果一致,英国及加拿大研究有剂量和(或)疗程效应关系,抑酸可能会导致钙吸收减少,某些研究中骨折与组胺2受体拮抗剂(H2RA)相关。 抑酸治疗与骨折因果关系尚不能确证的原因包括:相关性强度较弱(OR<2),丹麦研究中缺少剂量效应关系,缺少可证明其机制的研究证据,无法评价混杂因素。 警示:与其他药物一样,PPI应当用于合适的适应证,所用剂量和疗程不能超过达到预期转归所需要的(Am J Gastroenterol 2009,104:S21)。 抑酸治疗与骨折相关的观察性研究 胃酸和近端十二指肠的弱酸环境对于人体吸收食物中的钙是必须的。大量接受PPI等抑酸治疗的患者因其胃内pH值的升高,可能出现钙吸收障碍,继而出现骨折危险升高。研究者检索了1950-2008年期间有关PPI、H2RA治疗与骨折发生的相关文献,最终确定了三项相关研究。 第一项研究是丹麦学者2006年发表在《国际钙化组织》(Calcif Tissue Int)杂志上的一项大样本病例对照研究。 该研究纳入2000年丹麦所有骨折患者(共124655例),随机抽取与骨折患者年龄、性别匹配的373962名对照(每例患者配3名对照)者。分析PPI、H2RA及其他抗酸药治疗与骨折的相关性,还对溃疡、非类固醇类抗炎药治疗、组胺1受体拮抗剂(H1RA)治疗、胃切除、以前有骨折及激素治疗等混杂因素进行校正,并对药物累积剂量进行分层分析。结果显示,在1年内接受PPI治疗者骨折危险轻度增加(校正OR=1.18),其中髋关节骨折危险校正OR为1.45,脊柱骨折危险校正OR为1.60。 1年以前接受过PPI或其他抗酸药治疗不增加骨折危险(OR分别为1.01和1.02),接受过H2RA治疗者骨折危险降低。 在1年内接受过PPI治疗的患者中,PPI总剂量及平均每日剂量与骨折危险无剂量效应 关系。 第二项研究是美国学者2006年发表在《美国医学会杂志》(JAMA)上的一项大样本病例对照研究。 该研究数据来自英国初级医疗研究数据库1987-2003年的资料。研究共纳入2722例接受PPI 治疗≥1年的髋关节骨折患者及10834例未接受抑酸治疗的髋关节骨折患者,还纳入135386名年龄、性别匹配的对照者。对PPI治疗与髋关节骨折危险相关性进行分析。 结果显示,接受PPI治疗≥1年的髋关节骨折危险校正OR为1.44。对接收PPI治疗时间长短进行分层分析显示,PPI治疗时间越长,髋关节骨折危险越大,治疗1年者的OR为1.22,2年者为1.41,3年者为1.54,4年者为1.59。以上结果均有统计学意义。 第三项研究是加拿大学者2008年发表在《加拿大医学会杂志》(CAMJ)上的一项病例对照研究。 该研究共纳入1996-2004年期间加拿大马尼托巴健康数据库中年龄≥50岁有脊柱或髋关节或腕关节骨折的患者(15792例),每例患者也配3名对照者(47289名)。 该研究显示,接受PPI治疗超过1年、2年、3年、4年、5年、6年和7年的骨折危险OR分别为0.99、0.94、0.92、1.05、1.16、1.28和1.92(P=0.11)。对髋关节骨折危险进行分析显示,接受PPI治疗≥7年的OR为4.55(P=0.002)。该研究还显示,服用H2RA降低骨折危险。 对PPI治疗与骨折危险观察性研究的评价 观察性研究可显示暴露(PPI治疗)与转归(骨折)间相关性,但不能证明这种因果关系的确立。在对抑酸治疗与骨折危险的观察性研究中可能的因果关系进行评价时,须考虑以下几方面: 相关性强度PPI研究中PPI治疗与骨折相关性强度较低,校正的总OR=1.18、1.44及0.99 (但连续使用PPI≥7年为1.92。 连贯性加拿大研究显示连续暴露PPI≥7年后其与骨折存在相关性,证明存在连贯性。如果PPI治疗的确会导致骨折,且通过一种与它们抗分泌作用相关的机制,则对其他抗酸药物也会观察到一致的结果。但事实结果不一致。 特异性未获得支持。 时间相关性存在。 生物学梯度一项研究显示,随着PPI剂量的加大,骨折明显增多,但在其他大规模研究中未发现该结果。英国的研究评价了PPI治疗的持续时间,发现与骨折的相关性的确随着PPI治疗持续时间的延长而显著增强,而加拿大研究仅在长期(≥7年)连续使用PPI后发现其与骨折的显著相关性。 可行性一项随机交叉研究显示,每日20 mg奥美拉唑治疗1周会降低空腹服用碳酸钙老年女性的钙吸收。另一项研究中,在接受含有1 g钙和2 g磷酸盐饮食的正常受试者中,3天60 mg的奥美拉唑也会降低血钙和24小时尿钙排泄量。 但也有研究显示,40 mg奥美拉唑治疗1周并未减少食物中的钙吸收。一项大鼠研究证实,胃切除术的确会导致骨丢失,但奥美拉唑所致的4~8周的显著胃酸抑制,未对骨骼造成影响。 一致性对PPI和骨折之间相关性研究的解释,不会与关于骨折的已知事实产生严重的冲突。 实验室证据PPI在小规模的人类实验性研究中,是否会降低钙吸收结论不一致。PPI 治疗不影响大鼠模型的骨骼,而其他实验性研究则报告,PPI可能会降低骨再吸收。 相似性其他影响钙吸收的因素也会导致骨病(如Vit D摄入)。如果PPI使钙吸收减少,有可能也属于这种情况。另外,这些研究均未对Vit D这一影响骨折的重要混杂因素进行分