替莫唑胺联合全脑放疗治疗脑转移瘤疗效观察

替莫唑胺联合全脑放疗治疗脑转移瘤疗效观察研究背景研究设计研究目的受试者人群选择治疗方法随访研究结果病例分享1.研究背景脑转移瘤概况脑转移瘤是成人最常见的颅内肿瘤据美国国家癌症研究所（NCI）2000年的资料，癌症患者20-40%最终会发生脑转移—60～80%脑转移来源于肺癌—50～70%脑转移来源于NSCLC生存期：—支持治疗和皮质激素治疗：1-2个月脑转移瘤的治疗及预后手术治疗放射治疗●全脑放疗（WBRT）是主要治疗模式中位生存期：3-6个月；肿瘤控制率：45%-60%●立体定向放射外科（SRS）/放射治疗（SRT）●三维适形放疗（3DCRT）/调强放疗（IMRT）化学治疗分子靶向治疗脑转移瘤的主要预后因素:RTOG-RPA分级GasparL,etal.IJROBP1997RTOG采用RPA方法，对1200例脑转移患者进行了预后因素 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 ，根据患者的年龄、KPS、原发肿瘤控制情况和是否存在颅外转移，将患者的预后分为三个等级RTOG=RadiationTherapyOncologyGroupRPA=recursivepartitioninganalysis化疗的应用脑转移瘤疗效不理想，化疗受到越来越多的关注血脑屏障、严重的神经不良反应让许多化疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 的疗效不佳替莫唑胺—新一代烷化剂生理pH条件下，替莫唑胺可自发性转化为MTIC，MTIC经肿瘤DNA甲基化发挥细胞毒作用MTIC：5-(3-甲基三氮烯-1)咪唑-4-酰胺NNONNCNH2NOCH3生理pH自发性水解NNONNCNH2NHCH3ONNCNH2NH2替莫唑胺MTICAIC甲基化重盐离子+NN–CH3替莫唑胺—药代动力学Figure2.Plasma(○)andCSF(□)concentration-timeprofilesoftemozolomide.替莫唑胺对血脑屏障的穿透性很好脑脊液中药物浓度在用药结束后2.5h达到峰值脑脊液/血浆浓度比为(0.33±0.06)中枢浓度大约是血浆浓度30%替莫唑胺用于恶性胶质瘤2005,Stupp等报道替莫唑胺(TMZ)Ⅲ期临床试验：与单放组相比，术后放疗联 合同 劳动合同范本免费下载装修合同范本免费下载租赁合同免费下载房屋买卖合同下载劳务合同范本下载 期和辅助TMZ提高了GB患者的MST(14.6月vs12.1月)、2年PFS(10.7%vs1.5%)和2年OS(26.5%vs10.4%，P<0.001)放化组3/4级血液毒性反应为7%（同步化疗）和14%（辅助化疗），而单放组则无3/4级毒性反应发生2009,Stupp等报道该研究的长期结果，证明TMZ联合放疗具有长期生存获益（5y-OS9.8％vs1.9％，P<0.0001）放疗联合替莫唑胺用于脑转移瘤KouvarisJR等的II期临床研究将33例脑转移瘤患者进行全脑放疗联合同期及辅助替莫唑胺治疗中位OS：12个月中位RFS：11个月6程TMZ辅助化疗后客观缓解率为：57.6%，其中肺癌脑转移的患者为78.6%放疗联合替莫唑胺用于脑转移瘤AddeoR等给予27例脑转移瘤患者全脑放疗联合替莫唑胺治疗中位OS：13个月中位PFS：9个月放疗联合替莫唑胺用于脑转移瘤AntonadouD等报道一项全脑放疗联合同期及辅助替莫唑胺治疗脑转移瘤患者的随机对照Ⅱ期临床研究TMZ+RTRTP客观缓解率96%67%.017中位生存期8.6个月7.0个月.4472.研究设计这是一个由研究者发起的单中心、前瞻性、单臂、II期临床研究课 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 ，该课题由发起单位-深圳市人民医院肿瘤研究所负责试验设计、患者登记、数据处理、质量控制和保证3.研究目的主要观察终点：●中位生存时间●1年总生存率次要观察终点：●颅内病灶的近期反应率●无颅内进展时间及1年无颅内进展率●替莫唑胺的毒副反应●神经系统症状缓解率4.受试者人群选择主要入选标准组织学或细胞学证实为非小细胞肺癌，经过治疗（包括手术、化疗或靶向治疗）后出现≥3个新诊断的脑转移病灶，但原发病灶已控制（包括原发病灶已切除或原发病灶虽未切除但得到药物治疗达PR/CR≥2个月），且无颅外转移病灶存在或颅外转移病灶得到控制≥2个月；无硬/软脑膜转移；年龄18-70岁，性别不限；KPS≥70分；无颅脑放疗史；从未接受过替莫唑胺化疗；中性粒细胞计数≥1.5×10^9/L，血小板计数≥100×10^9/L，血红蛋白≥80g/L血尿素氮和肌酐<1.5倍实验室正常值上限……主要排除标准除非小细胞肺癌之外的其他病理类型的脑转移瘤；颅内转移灶明显较大或压迫重要器官需要采用手术或立体定向放疗者；颅外原发灶未控制；同时发生颅外转移；之前存在的颅外转移灶未控制；曾对脑转移灶实施放疗或手术者；既往参加过其它临床试验，仍未终止试验的患者；……5.治疗方法治疗方案全脑放疗+替莫唑胺（TMZ）三维适形放疗技术:CTV-brain30Gy/10F同期TMZ化疗:75mg/(㎡•d)化疗，连用14天辅助TMZ化疗:第1周期150mg/(㎡•d),连用5d,停23d2-6周期200mg/(㎡•d),连用5d,停23d，每28d为一个疗程6.随访随访起止时间治疗开始直至患者死亡随访内容颅脑MRI检查、神经系统功能水平评价等随访频度每2个月随访一次，观察患者颅内病灶的反应率，颅内肿瘤进展时间（TTP）和总生存时间筛选期同期放化疗期入组患者TMZ辅助化疗辅助化疗期休息研究流程图随访TMZ75mg/m2qd4周2周24周4周TMZ150-200mg/m2,D1-5，Q28d(C1-6)WBRT30Gy/10F对于应用分子靶向药物或其余维持化疗药物，原发或颅外转移病灶稳定的新发脑转移患者，入组后在毒副反应可控状况下继续原有治疗方案，该研究结束后，再根据患者病情是否进展决定新的治疗方案入组患者在未完成研究中规定疗程出现颅内转移灶、原发或颅外转移病灶进展情况、或出现不可耐受的毒性视为终止治疗研究按照临床研究样本量估值，入组病人数不能少于30例，预计入组40例患者7.研究结果研究数据一般临床资料：研究入组时间：2013.03.01~2015.09.01入组患者40例，4例患者目前接受治疗未纳入统计，3例患者因较严重毒副反应终止治疗，2例患者因治疗期间疾病进展退出研究31例非小细胞肺癌脑转移患者（腺癌23例鳞癌7例腺鳞癌1例）男性17例、女性14例年龄32~70岁（中位53岁）转移瘤个数3-11个，中位4个，总数147个，3个病灶10人，4个病灶5人RPAI级12例，RPAII级19例随访时间拟截至2016.10.1现统计时间暂截至2016.3.1内容例数备注性别男17女14EGFR有无突变有10均有分子靶向治疗无21原发灶情况带瘤稳定20无瘤稳定11合并颅外转移灶有17肝、骨、肾上腺双肺、纵膈淋巴结无14内容例数备注RPA分级I12II19近期疗效CR6(19.3%)ORR74.1%PR17SD5PD3病理腺癌23鳞癌7腺鳞癌1截止2016年3月1日，31例患者中，16例患者出现颅内进展：原病灶进展8例，新发病灶5例，原发病灶进展同时伴有新发病灶3例，其中7例行伽马刀局部治疗，3例行手术治疗，其余行对症治疗死亡23例：5例死于因颅内病灶进展出现的脑疝，其余死于因合并肝、骨及全身其余部位转移的全身衰竭入组前31例患者中25例伴有神经系统症状（头痛、恶心、呕吐、记忆力减退、认知障碍等），以NCICTCv4.0标准评估神经功能评分经治疗后12例患者明显改善（评分等级下降2分），8例患者稍有改善（评分等级下降1分），神经系统缓解率为80%1年总生存率（OS）为64.5%中位生存时间13个月1年无颅内进展率（PFS）为63.1%中位无颅内进展时间为11.5个月毒副反应根据毒副反应分级的病例数01234血液学毒性3级毒性予以用药后均可缓解白细胞减少50血小板减少70胃肠道毒性应用止吐药物后可缓解恶心呕吐60腹泻以NCICTCv4.0标准评估TMZ毒副反应替莫唑胺同步放化疗的II期临床研究研究（年）研究方案人群中位生存期中位无疾病进展时间疗效Antonadou（2002）实验组患者（n=25）,放疗剂量相同，放疗期间接受替莫唑胺75mg/m2/天，口服同步治疗，辅助治疗替莫唑胺200mg/m2/天，持续5天，每28天为一个周期），持续6周期.对照组患者（n=23）接受40Gy放疗，分2组进行，每组20Gy,分割剂量为2Gy。48例肺癌/乳腺癌脑转移患者8.6个月vs.7.0个月9例患者完全缓解，14例患者部分缓解，客观有效率96%。（对照组ORR：67%）Gamboa-Vignolle（2012）实验组：TMZ+WBI组（n=28）,放疗剂量相同，放疗期间接受替莫唑胺200mg/天，D1,3,5，300mg/天，D2,4，2周对照组：单独WBI组（n=27），30Gyin10fractions，超过2周54例肺癌/乳腺癌脑转移患者8.1个月vs.8.0个月11.8个月vs.5.6个月客观缓解率：78.6%vs.48.1%Addeo（2008）WBRT30Gy,3Gy/天，5dayseachweekfor2weeks，同步替莫唑胺(75mg/m2/day)，10天；同步放化疗结束后继续口服替莫唑胺75mg/m2perdayfor21daysevery4weeks,forupto12cycles 确诊脑转移患者12例乳腺癌,15例NSCLC8.8个月6个月在27名患者中，完全缓解2人（7.4%），部分缓解11人(40.7%)，疾病稳定6人(22.2%)，疾病控制率为70.3%。III期临床试验，全脑放疗+SRS与加用TMZ或ETN随机对照研究研究设计生存率曲线显示三组生存时间未及明显差异，而且令人吃惊的是WBRT+SRS生存时间更长13.4个月作者认为：这与该组接受更多标准方案化疗，原发灶以及颅外转移病灶得到更好控制有关TMZ对颅外病灶的作用有限2013年发表在IntJRadiatOncolBiolPhys上的信分析了上述试验结论，相信研究的可靠性，对既往那些疗效很好的研究提出了质疑，结果的差异可能与入组病例选择偏倚以及诸多生物治疗药物的应用有关Webelievethattheresultsoftheaforementionedstudies(ie,RTOG0320,ECOGE1F03,andScheringPloughPO3247)takencollectivelysuggestapooreroutcomeforpatentswithNSCLCbrainmetastaseswhenTMZisgivenconcurrentlywithWBRTcomparedwithWBRTalone.Anexplanationoftheseresultsmightincludepatientselectionissuesand/ornegativebiologicaltherapeuticinteractions回复认为：由于局部控制较前大大提高，后续研究的患者更容易因为颅外转移原因死亡，因此在今后试验设计中需要在充分考虑针对颅外病灶治疗方案同时，优化脑转移瘤患者的治疗计划7.病例分享病例分析患者韩X，男性，46岁2013.1.11诊断右大腿软组织肉瘤（脂肪肉瘤）就诊于北京积水潭医院行手术治疗，后多次复发并伴有双肺转移，行4次手术切除，化疗多程，我科予以右大腿局部行放射治疗后目前控制良好，肺部病灶稳定2015.4.28因“头疼伴右颞视野缩小”于南山区人民医院行头颅增强MR提示颅内左侧顶枕叶单发转移瘤术前体格检查：右颞视野缩小，KPS评分60分2015.4.28南山区人民医院头颅增强MR2015.5.5我院神经外科全麻下行开颅脑内肿瘤切除术术后病理：转移性肉瘤术后复查头颅MRI提示肿瘤全切2015.5.11术后复查提示肿瘤全切下一步治疗方案等待观察WBRTWBRT+SRSSRSIMRT联合TMZRadiosurgeryorSurgerywithorwithoutWBRTTheEORTCtrial(Kocher,JCO2011;29:134-41)RSor手术+WBRT:较高的脑病灶控制率，总生存无差异WBRT:30Gy/10次，359例病人随机分组(199RS,160手术)术腔应用SRS研究患者数(病灶数)治疗方案体积边缘1年整体生存期1年LC1年DC避免行WBRT治疗意义Hatford(2013)47(49)SRS10Gy(8-20)11.5ml(1.1-36)2mm52.5%85.5%(10.2月)43.8%58.4%>2cm预测有更差的LC及DCChoi(2012)112(120)SRS/SRT20Gy(12-30)/1-5f8.5ml(0.08-66.8)0,2mm62%90.5%(6月)46%(6月)72%2mm边缘增加了LCKelly(2012)17(18)SRS/SRT18Gy(15-18),25Gy/5f,30Gy/10f3.49ml(0.53-10.8)0-mm93%89%(7.4月)65%(7.4月)--No≥3级毒性Soltys(2008)72(76)18.6Gy(15-30)9.8ml(0.1-66.8)0-2mm57%79%(5.7月)47%(10.2月)81%术腔单独应用SRS/SRT的回顾性研究LC:治疗病灶的控制。DC：远处脑转移病灶的控制NCCN指南：1-3个转移化疗推荐脑转移瘤的治疗推荐无证据支持目前颅内近距离放疗或组织局部化疗能使患者生存受益。对于新的化疗药物的推荐全脑放疗合并替莫唑胺治疗（理论推荐等级：Level2）根据患者的个体情况，可以考虑使用替莫唑胺或者福莫替汀作为系统治疗药物（理论推荐等级：Level3）新型分子靶向药物表皮生长因子受体抑制剂（吉非替尼）可应用于非小细胞肺癌脑转移（Level3）全脑放疗联合化疗目前没有强有力证据显示生存获益，但能够提高有效率，特别是NSCLC。对于转移瘤患者进行化疗，能够改善神经系统功能及生活质量。治疗选择医生建议：行术后放化疗预防复发转移外科医生理由：患者病灶虽然单发，但位于矢状窦，手术尽可能全切，但此处结构限制有复发风险放疗科会诊意见：病理提示分化较差肉瘤，RPA2级，复发风险较高，建议放化疗；同时也向患者交代全脑放疗（局部推量）有引起认知功能损害风险，也可考虑局部瘤灶立体定向放疗技术；也有文献建议等待观察，复发后再行放疗患者意见：暂时无法接受放射性损伤，考虑定期观察2015.6.29因再次“头痛、双侧视野缺损”行MR：颅内双侧顶枕叶转移瘤2015.7.6我院神经外科全麻下开颅行转移瘤切除术术后病理：转移性肉瘤术后复查头颅MRI提示肿瘤全切2015.7.16术后复查提示肿瘤全切图像融合技术指导放疗靶区勾画T1W增强FLAIR/T2W图像融合勾画靶区后CT图像层面显示应用CT/MR图像融合技术指导调强放疗靶区计划设计，并对各相应危及器官进行剂量限制以减轻放疗后遗症调强放疗：不 规则 编码规则下载淘宝规则下载天猫规则下载麻将竞赛规则pdf麻将竞赛规则pdf 靶区的剂量均匀性较好危及器官得到合理保护设计瘤腔及MR/T2FLAIR异常信号区剂量PGTV50Gy/20次全脑PTV40Gy/20次脑干、晶体、视神经、脊髓剂量均在耐受范围之内同期化疗方案患者身高173cm体重65kg体表面积1.75m2替莫唑胺剂量：75mg/(m2·d)x1.75m22015.7.20开始执行同期放化疗计划。放疗期间同期口服替莫唑胺140mgqd×28d化疗，同时给与脱水及止吐等药物减轻放化疗反应毒副反应期间复查血常规提示白细胞减少症（WBC3.6X10^9/L）未予以处理恶心、呕吐反应较轻，予以口服止吐药物症状均能缓解毒副反应轻微疗效观察2015.8.27复查头颅MRTMZ辅助化疗用药方案2015.8.20结束同期放化疗2015.09.18开始化疗，5/28方案第1周期TMZ用量为300mg/d×5d，即150mg/(m2·d)第2周期开始剂量增至340mg/d×5d，即200mg/(m2·d)服药期间定期复查血常规、肝肾功能按期（每3月）复查头颅增强MRI其余治疗患者2015.8复查胸腹部增强CT提示双肺有两处病灶较前增大后至北京大学深圳医院肿瘤内科行8周期卡培他滨d1-14+长春瑞滨d8同时于继续行替莫唑胺辅助化疗（340mgd23--27，200mg/m2·d）目前肺部病灶稳定疗效观察2015.12.05复查头颅MR毒副反应替莫唑胺辅助化疗至2016.3.20完成6周期3-4级的血液学毒性，最低时粒细胞减少症（1.2x10^9/L），血小板减少症（50x10^9/L），中度贫血（76g/L）予以对症治疗及暂停全身化疗后好转，口服TMZ未中断2-3级呕吐反应，应用止吐药物（恩丹西酮）后可缓解病例总结该患者病理诊断、临床分期及RPA分级均提示患者预后不佳目前肿瘤控制良好，多学科合作取得了较好的疗效，同时提示该病理类型对放化疗较为敏感某些部位脑转移瘤，调强放疗可取得立体定向放疗类似疗效在严密监控处理化疗反应的前提下，替莫唑胺联合其余化疗方案治疗伴有颅外转移病灶的脑转移瘤患者具备一定可行性患者自出现脑转移治疗至今已生存近1年未诉明显头痛、头晕、恶心、呕吐症状，视野缺损症状减轻并未出现明显的认知功能受损拟近日我科门诊继续复查头颅MR患者近况患者照片用于病例分享已征得患者本人同意谢谢！