齐鲁医学原始EGFR耐药后的治疗策略徐玉清教授

理想or现实EGFRTKI耐药后的治疗策略哈尔滨医科大学附属第二医院徐玉清EGFRTKIs改变了NSCLC的治疗模式T.Mok,YLWu,etal.NEJM2009亚组间治疗交互检验p<0.0001EGFR突变亚组EGFR无突变亚组吉非替尼(n=132)卡铂紫杉醇(n=129)13271311130129377210108103吉非替尼卡铂紫杉醇处风险:9142100851410002158吉非替尼(n=91)卡铂紫杉醇(n=85)HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p<0.0001吉非替尼事件数,97(73.5%)卡铂紫杉醇事件数,111(86.0%)HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)p<0.0001吉非替尼事件数,88(96.7%)卡铂紫杉醇事件数,70(82.4%)048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存概率048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存概率月月ITT人群协变量的Cox 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 EGFRTKIs还改变了NSCLC的病程EGFR突变病例TKI治疗mOS达30月即使EGFR-TKIs具有良好的临床疗效，但仍无法避免耐药治疗前治疗后14天治疗后9个月治疗后12个月EGFRTKIs敏感：30%-40%亚裔患者存在EGFR敏感性突变80%EGFR突变的患者接受EGFR-TKIs治疗可获得疾病缓解耐药：即便如此，中位PFS也仅9-12个月左右大多数患者均会发生获得性耐药EGFR-TKIs获得性耐药定义EGFR-TKIs获得性耐药标准（2010JCO）1、既往接受EGFR-TKI（如吉非替尼、厄罗替尼）单药治疗2、同时满足以下两点：A、肿瘤存在EGFR敏感性突变（如G719X,外显子19突变,L858R,L861Q)B、EGFRTKI治疗客观临床获益，满足以下两点i.疗效PR或CR（RECIST或WHO）,或ii.接受吉非替尼或厄罗替尼治疗后临床获益明显且临床疗效（SD)持续（≥6个月）3、在诊断PD（RECIST或WHO）前至少30天内患者持续接受吉非替尼或厄罗替尼治疗4、中止吉非替尼或厄罗替尼治疗后，开始新的治疗前未接受过全身抗肿瘤治疗DavidJackman,etal.JCO2010EGFRTKIs耐药机制EGFR基因二次突变，T790M（50-60%）MET扩增（20%）其他K-Ras突变其他酪氨酸激酶激活(e.g.IGF1R激活，HER2突变）EMT（PDGFR）EGFRTKI耐药机制：EGFR二次突变&其他致癌基因激活Kim-SonH,etal.ClinLungCancer,2009PF299804：EGFRT790M抑制剂CelllinesGefitinibPF299EGFRStatusA549>10>10WTH441>104WTCalu-31.4.0063WTH1819.42.0029WTH1781>10.28WTGCC827.008.002DeletionsCC4006.050.004DeletionsPC9.023.002DeletionsH3255.075.007L858RH1975>10.44T790MPF299804体外对NSCLC细胞株的抑制率Study1017:EGFR突变患者（含T790M突变）的疗效仅一位患者出现肿瘤增大(0.6%)所有EGFR突变患者肿瘤均出现缩小两位肿瘤缩小>30%的患者无法确认疗效(早期退组)200–20–40–60–80–100Exon19deletionL858RExon18and/or20Bestchangefrombaseline(%)n=33evaluable18+20PRMokTetal.LBA18presentationatthe35thESMO,2010PF299804一线治疗含EGFR突变的NSCLC患者30METBaselineGefitinibresistantEngelmanJA,etal.Science2007;316:1039-43.MET扩增通过ERBB3信号通路导致吉非替尼耐药PFS1.00.40.20024810MonthsAfterDiagnosis12Erlotinib+ARQ197:4.3mos(n=58)Erlotinib+placebo:2.2mos(n=59)60.80.6PFSHR:0.71(95%CI:0.46-1.10;P=.12)AdjustedHR:0.61(95%CI:0.47-0.98;P<.05)OS1.00.40.200261214MosFromRandomization16Erlotinib+ARQ197:9.9mos(n=58)Erlotinib+placebo:6.8mos(n=59)80.80.6OSHR:0.71(95%CI:0.6-1.3;P=.18)AdjustedHR:0.58(95%CI:0.34-0.99;P<.05)18104Met单抗对Met高表达患者（IHC2+,3+）有效；低表达患者无获益（IHC0,1+)理想：EGFRTKIs耐药后的个体化治疗？？确诊EGFRTKI耐药耐药原因/机制明确T790M二次突变第二代EGFR-TKIseg.PF299804第三代EGFR-TKIeg.WZ4002c-MET扩增MET抑制剂+EGFR-TKIs耐药机制不明IGF1R激活化疗或继续EGFRTKIPI3K抑制剂+EGFRTKIHDAC抑制剂+EGFRTKI化疗IGF1R抑制剂+EGFRTKIEGFRTKIs但是,所有这些药物目前均在临床试验阶段将来:至少2-3年现实:目前，如何选择合理策略治疗EGFRTKIs耐药的患者???WilliamPao*andJuliannChmielecki‡，NatRev。2010耐药机制未明:化疗vs靶向药物化疗药物仅作用肿瘤细胞疗效有限不良反应大多靶点药物抗血管+抗增殖疗效有待确定不良反应可耐受vs细胞增殖转移血管新生凋亡ShcPI3-KRafMEKK-1MEKMKK-7JNKERKRasmTORGrb2AKTSos-1恶性肿瘤信号通路ShcPI3-KRafMEKK-1MEKMKK-7JNKERKRasmTORGrb2AKTSos-1肿瘤信号通路CourtesyofI.SerebriiskiiandE.Golemis,FoxChaseCancerCenter.Sos-1RasMEKK-1MEKShcPI3-KRafMKK-7Grb2AKTJNKERKWhere’stheTarget?耐药机制未明时的治疗策略：考虑患者毒性反应的同时，尽可能多的抑制酪氨酸激酶活性ToxicityEfficacyHightoxicity,lowefficacyLowtoxicity,highefficacy多靶点药物的选择：疗效与毒性的平衡KinaseInhibitionSunitinib(IC50,mM)[1,5]Motesanib(IC50,mM)[2]Sorafenib(IC50,mM)[3]PTK/ZK(IC50,mM)[4]Vandetanib(IC50,mM)[5]Pazopanib(IC50,mM)[5,6]VEGFR-122--77160010VEGFR-24#390374030VEGFR-317620*62011047PDGFR--84----PDGFR-β39#--57*580110084Raf--9163600[7]----c-Kit1#868730>20,00074FLT38--58----EGFR>10,000>3000>10,000>10,000500--RET224[8]5947[9]--130[10]--AssayInvitrobiochemicalkinaseassay,exceptwhereindicatedas#(cellularassay)*Murine-basedproteinused.1.MendelDB,etal.ClinCancerRes.2003;9:327-337.2.Herbst,etal.EORTC-NCI-AACR2004.3.WilhelmSM,etal.CancerRes.2004:64;7099-7109.4.WoodJM,etal.CancerRes.2000;60:2178-2189.5.ChowL,etal.JClinOncol.2007;25:884-896.6.PodarK,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2006;103:19478-19483.7.Hess-StumppH,etal.ChemBioChem.2005;6:550-557.8.KimD,etal.JClinEndocrinolMetab.2006;91:4070-4076.9.CarlomagnoF,etal.JNatlCancerInst.2006;98:326-334.10.CarlomagnoF,etal.CancerRes.2002;62:7284-7290.多靶点药物列表在同等浓度下，舒尼替尼对酪氨酸激酶抑制率高MW,Karaman,etal.naturebio,20082006－2010ASCO：索坦治疗NSCLC的研究SockinskiMA,etal.ASCO2006Abstract7001.ReckM,etal.ASCO2007Abstract18057.BrahmerJT,etal.ASCO2007Abstract7542.NovelloS,etal.ASCO2010Abstract7581.LiuX,etal.ASCO2010Abstracte18139.GuP,etal.ASCO2010Abstracte18145.年份第一作者例数研究期别索坦 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 治疗摘要号2006Socinski63II单药复治70012007Reck13I联合顺铂吉西他滨一线180572007Brahmer47II单药复治754220092010Novello4764II单药复治脑转移807775812010刘晓晴13－单药四线以上e181392010韩宝惠22II单药复治e181452010960Ⅲ联合厄罗替尼三线、四线索坦治疗晚期NSCLC的临床研究[1]－Socinski2006－索坦50mg/d4/2(N=63)入组患者确诊的晚期NSCLCECOGPS0-1既往接受1-2次化疗近期无严重咯血无脑转移观察终点肿瘤缓解情况PFSOS安全性PR9.5%SD43%中位PFS11.3周中位OS23.9周绝大部分不良反应为轻中度仅3例患者垂出现肺/脑出血研究结论：索坦单药治疗晚期NSCLC的耐受良好，且活性与已获准药物相似SockinskiMA,etal.ASCO2006Abstract7001.索坦治疗晚期NSCLC的临床研究[3]－Brahmer2007－PR2%SD>3个月17%中位PFS12.1周绝大部分不良反应为轻中度充血性心衰、消化道出血、低镁血症及低氧呼吸衰竭各1例研究结论：对于复治NSCLC患者，索坦连续给药治疗的安全性可接受，并初步证实了活性，这些数据支持索坦与其他方法联合治疗NSCLCBrahmerJT,etal.ASCO2007Abstract7542.索坦37.5mg/d4周/周期(N=47)入组患者IIIB/IV期NSCLC既往1-2次化疗ECOGPS0-2无脑转移近期无严重咯血足够器官功能主要终点：ORR次要终点：PFSOS安全性中位年龄60岁；男(%)：57；ECOGPS0/1/2(%)：49/49/2腺/鳞/其他(%)：53/15/32；中位索坦治疗周期：3(1-10)索坦治疗晚期NSCLC的临床研究[4]－Novello2010－25%患者减量至25mg/d3-4级：乏力8%，消化不良9%，严重神经毒性9%没有出现颅内出血研究结论：初步结果证实索坦的连续给要方案对于脑转移的NSCLC患者具有一定的治疗效果NovelloS,etal.ASCO2010Abstract7581.索坦37.5mg/d4周/周期(N=64)入组患者晚期脑转移NSCLC既往2次全身治疗既往接受WBRT治疗观察终点肿瘤缓解情况PFSOS安全性中位年龄61岁；男(%)：61；ECOGPS0-1/2(n)：63/1既往全身治疗(%)：83，中位索坦治疗周期：2(1-13)SD27%SD(可测量脑转移病灶)26%[6/23]中位PFS9.4周中位OS26周颅内PR4%[1/23]索坦治疗晚期NSCLC的临床研究[5]－刘晓晴2010－PR23.1%SD46.2%索坦25-50mg/d4/2(N=13)入组患者确诊的晚期NSCLCECOGPS1-3既往接受3次化疗观察终点肿瘤缓解情况PFSOS安全性中位年龄58岁；男(n)：6；腺/BAC：12/1ECOGPS1/2/3(n)：7/5/1绝大部分不良反应为轻中度3-4级高血压、贫血、血小板减少、味觉减退各1例研究结论：既往接受过多次(包括化疗和EGFR-TKI)治疗的晚期NSCLC患者仍可能从索坦治疗中获益，并且耐受性良好LiuX,etal.ASCO2010Abstracte18139.临床获益的患者特征分布PR患者N=9中位年龄(范围)(岁)53(29-73)男性(%)78吸烟(%)78组织学类型：腺癌/鳞癌89/11疾病分期：IIIB/IV22/78TKI治疗：厄洛替尼/吉非替尼/无(%)22/22/56中位缓解持续时间(范围)(周)44(4-180)GuP,etal.MedOncol2010.PR9%SD32%索坦治疗晚期NSCLC的临床研究[6]－韩宝惠2010－SunitinibinCombinationwithErlotinibfortheTreatmentofAdvanced/MetastaticNon-SmallCellLungCancer(NSCLC):APhaseIIIStudyGVScagliotti,1MKrzakowski,2ASzczesna,3JStrausz,4AMakhson,5MReck,6LTye,7PSelaru,7RCChao,7RGovindan81UniversityofTurin,DepartmentofClinicalandBiologicalSciences,Orbassano(Turin),Italy;2TheMariaSklodowska-CurieMemorialCancerCenterInstituteofOncology,Warsaw,Poland;3RegionalLungDiseasesHospital,Otwock,Poland;4KoranyiNationalInstituteforPulmonologyBudapest,Hungary;5MoscowCityClinicalHospitalofOncology,Moscow,RussianFederation;6HospitalGrosshansdorf,DepartmentofThoracicOncology,Grosshansdorf,Germany;7PfizerOncology,ClinicalDevelopment,LaJolla,CA,USA;8WashingtonUniversitySchoolofMedicine,StLouis,MO,USAAbstractNo.LBA6随机安慰剂+厄洛替尼150mg/天NCT00457392舒尼替尼37.5mg/天+厄洛替尼150mg/天Ⅱ/Ⅲ期的NSCLC分层因素吸烟史既往使用贝伐单抗EGFR状态主要终点:OSSUN1087研究设计PFS*研究者 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 †单侧(分层对数秩检验SU=舒尼替尼;E=厄洛替尼;P=安慰剂1.00.80.60.40.200481216202428月4801406635187248012156391893事件数SU+EP+ESU+EP+E中位数,月(95%CI)3.6(3.00,3.70)2.0(1.90,3.00)HR(95%CI)0.803(0.690,0.935)P值†0.0023PFS95%CI两组基本无重复，提示PFS方面SU+E显著优于单用E无进展生存率舒尼替尼厄洛替尼显著降低20%的进展风险ORR舒尼替尼+厄洛替尼(n=480)安慰剂+厄洛替尼(n=480)ORR,%(95%CI)*10.6(8.01,13.73)6.9(4.78,9.52)双侧，P-值0.0471最佳疗效,%完全缓解部分缓解疾病稳定疾病进展未评估†1.09.632.332.524.506.928.147.917.2中位数(范围)缓解期,周‡39.6(31.3,48.9)32.3(24.2,48.0)*完全缓解+部分缓解†包括没有评价，未测定和未确定‡完全缓解和部分缓解患者的计算OS生存率1.00.80.60.40.20061218243036月4802981838828048028417089291事件数SU+EP+ESU+EP+E中位数,月(95%CI)9.0(8.4,10.2)8.5(7.4,9.8)HR(95%CI)0.922(0.797−1.067)P值†0.1388†单侧(分层对数秩检验)SU=舒尼替尼;E=厄洛替尼;P=安慰剂舒尼替尼治疗难治性（Ⅲ/Ⅳ期）NSCLC仍可获得理想的疗效*:舒尼替尼+厄洛替尼#厄罗替尼SocinskiMAetal.JClinOncol2008;26:650-656GuP,etal.MedOncol2010.ScagliottiGV,etal.,etal.AnnOncol2010;23(S8):viii1-viii12.LBA6.0102030405060SocinskietalSUN1087Han,etal.52.5%42.3%*41%N=63N=437N=22舒尼替尼治疗难治性晚期NSCLCDCR超过41%舒尼替尼治疗未经选择的难治性晚期NSCLCmPFS超过11.3周（Doc**8.5周）01020Socinski,etalHan,etalSUN1087N=63N=437N=2211.3w15.4w*11.8wSUN1087亚组分析：亚裔患者另一个Gefitinib？？？亚组分析:OS01234HR倾向于舒尼替尼+厄洛替尼倾向于性安慰剂+厄洛替尼非鳞:腺癌,大细胞或气管肺泡癌HR:HR率舒尼替尼+厄洛替尼　vs.厄洛替尼(n=960)持续吸烟者(n=774)永不吸烟者(n=186)既往贝伐单抗治疗(N=96)既往无贝伐单抗治疗　(n=864)年龄<65years(n=606)年龄≥65years(n=354)男性(n=581)女性(n=379）亚裔(N=92)欧洲(n=699)北美(n=101)南美(n=68)ECOGPS0(n=359)ECOGPS1(n=598)以前有1化疗(n=680)以前有>　1化疗(n=269)IIIB　期(n=74)IV　期(n=886)鳞状细胞癌，组织学(n=270)非鳞状细胞癌，组织学(n=568)HR(95%CI)0.927(0.801,1.072)0.944(0.805,1.106)0.870(0.606,1.248)0.725(0.457,1.148)0.956(0.820,1.114)0.845(0.703,1.016)1.089(0.857,1.385)0.814(0.678,0.978)1.096(0.863,1.393)0.567(0.333,0.965)1.060(0.896,1.254)0.574(0.365,0.902)0.826(0.476,1.434)0.888(0.693,1.139)0.948(0.792,1.135)0.954(0.804,1.133)0.833(0.631,1.101)1.118(0.644,1.943)0.916(0.788,1.065)0.935(0.718,1.219)0.943(0.777,1.143)Sunitinib+Erlotinib(n=52)Erlotinib(n=51)Survivalstatus(n%)DiedAlive/censored24(46.2)28(53.8)36(70.6)15(29.4)Survivaltime(months)50%(median)--(13.40,--)9.4(7.20,15.40)Survivalprobabilityat1year(95%CI)0.68(0.535,0.792)0.43(0.292,0.559)Hazardratio(sunitinib+erlotinibvs.erlotinib)95%CIforhazardratioP-value0.5320.310,0.9140.0101SUN1087亚裔人群分析：OSSunitinib+Erlotinib(n=52)Erlotinib(n=51)Bestoverallresponse(n%)CompleteresponsePartialresponseStablediseaseProgressivediseaseNotevaluable*1(1.9)19(36.5)14(26.9)17(32.7)1(1.9)07(13.7)14(27.5)25(49.0)5(9.8)Objectiveresponserate(%)95%CIP-value20(38.5)(25.30,52.98)0.00837(13.7)(5.70,26.26)SUN1087亚裔人群分析：ORR舒尼替尼联合厄罗替尼二线治疗NSCLCORR接近40%多靶点药物NSCLC的差异单药治疗NSCLC：舒尼替尼&索拉非尼索拉非尼N=51舒尼替尼N=61PR0%(0/51)11.1%(7/63)出现肿瘤缩小的患者28.8%(28/51)70%(44/63)肿瘤缩小>30%的患者7.8%(4/51)24%(15/63)中位SD维持时间14.6周22.1周同样是单药2线以上治疗NSCLC的II期临床试验舒尼替尼对肿瘤的近期疗效可能优于索拉非尼舒尼替尼SD维持时间更长sorafenibsunitinib不良反应：舒尼替尼&索拉非尼文献药物1-2级毒性反应3-4级毒性反应Gatzemeieretal.[51]索拉非尼腹泻（40%）手足皮肤反应（10%）手足皮肤反应（27%）高血压（4%）乏力（27）恶心（25）Socinskietal.[53]舒尼替尼虚弱/乏力（68%）乏力/虚弱（21%）厌食（40%）恶心（7%）呼吸困难（37%）呕吐（7%）咳嗽（35%）腹痛（7%）恶心（33%）高血压（5%）粘膜炎（32%）味觉障碍（25%）腹泻（21%）呕吐（19%）便秘（19%）EGFRTKI耐药治疗策略总结大多数使用EGFRTKIs均无法避免获得性耐药耐药机制：T790M突变、c-MET扩增、其他优势：靶点明确，对症下药劣势：取材困难，将来方向耐药机制不明多靶点药物独具优势化疗劣势：靶点未明，优势人群？耐药机制明确个体化治疗优势：靶点广/亲和力高：舒尼替尼双重作用：抗血管+抗增殖疗效：单药抗肿瘤有效理想现实医者弘毅，任重而道远