达可替尼片（JXHS1800023-24）药品申请上市技术审评报告

JXHS1800023-24国家药品监督管理局药品审评中心2019年11月一、基本信息........................................................................................41.申请人信息...................................................................................42.原料药及制剂基本情况................................................................43.审评程序及审评与审核人员信息................................................54.审评经过.......................................................................................5二、核查与检验等情况........................................................................61.研制现场核查情况........................................................................62.样品检验情况...............................................................................63.申请人获得申报剂型的GMP证书情况......................................6三、综合审评意见................................................................................61.适应症/功能主治..........................................................................62.药理毒理评价...............................................................................73.原料和/或制剂评价......................................................................84.支持上市申请的关键性临床数据及评价....................................8（1）临床药理学评价：...........................................................9（2）有效性评价.....................................................................12（3）安全性评价数据.............................................................15（4）风险分析与控制.............................................................17（5）获益与风险评估.............................................................175.评价过程中发现的主要问题及处理..........................................18四、三合一审评情况..........................................................................1921.生产现场检查情况......................................................................192.抽样检验情况.............................................................................193.临床试验数据核查情况..............................................................194.技术审评的总体评价..................................................................20五、技术审评意见..............................................................................211.技术结论.....................................................................................212.上市后要求.................................................................................213.上市后风险控制.........................................................................213批准日期：2019年5月15日批准文号：H20190036H20190037达可替尼片（JXHS1800023-24）申请上市技术审评报告一、基本信息1.申请人信息名称地址RamsgateRoad,Sandwich,Kent企业名称PfizerLimitedCT139NJ,UnitedKingdomBetriebsstätteFreiburg,PfizerManufacturing生产企业Mooswaldallee1DeutschlandGmbH79090Freiburg,Germany2.原料药及制剂基本情况通用名达可替尼片英文名DacomitinibTablets(2E)-N-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-化学名基}-4-(哌啶-1-基)丁-2-一水烯胺化学结构分子式/分子量C24H25ClFN5O2·H2O/487.95√新化学实体结构特征□已有化合物的成盐或酯等□其他：4□新作用机制/靶点：药理学分类√已有作用机制/靶点：□其他：剂型及规格片剂，15mg，45mg单药用于表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺适应症/功能主治失突变或21号外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗用法用量45mg口服，每日一次受理的注册分类1.1√Ⅰ期□Ⅱ期√Ⅲ期完成的临床试验内容其他：临床试验批件号：2013L01995，2013L01996，2013L01997临床试验的合规性伦理审查批件：√有□无知情同意书：√有□无特殊审批√是□否优先审评√是□否3.审评程序及审评与审核人员信息（略）4.审评经过总局受理日期：2018年5月8日药审中心承办日期：2018年5月21日补充资料及沟通交流情况：2018年12月4日发出补充资料通知，药审补字[2018]第3376和3387号召开会议情况：2017年7月26日pre-NDA沟通会5二、核查与检验等情况1.研制现场核查情况无2.样品检验情况中国食品药品检定研究院对本品两种规格各三批制剂进行了检验，报告结果为均符合规定。3.申请人获得申报剂型的GMP证书情况不适用三、综合审评意见1.适应症/功能主治肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）为主要亚型。我国NSCLC患者表皮生长因子受体（EGFR）突变发生率较高加索人种高，目前靶向EGFR的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为具有EGFR敏感突变的晚期NSCLC的 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 治疗，已获批上市的第一代/第二代EGFR-TKI的客观缓解率相似，无进展生存期（PFS）约为10-12月，仍待进一步提高。达可替尼是由辉瑞公司研制开发的口服、选择性、三磷腺苷（ATP）竞争性、不可逆性的人表皮生长因子受体（HER，erbB）家族受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂，靶点包括EGFR的敏感突变（即EGFR第19号外显子缺失和第21号外显子L858R突变）、HER-2和HER-4。通过抑制EGFR家族的酪氨酸激酶活性，发挥抗肿瘤作用。本品自2013年在中国进入临床研发，截6至2018年5月，辉瑞公司在中国申请并获批开展了一项针对初治转移性的EGFR敏感突变的NSCLC的达可替尼对比标准吉非替尼优效的III期国际多中心临床试验A7471050（ARCHER1050研究）以及一项中国健康受试者的I期药代动力学研究A7471051。现主要依据上述两项试验数据递交中国进口上市申请。截至A7471050试验的数据分析时间，达可替尼为全球首个在初治EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者与第一代EGFR-TKI头对头比较确证PFS优效的药物。本品于2019年9月27日（本次审评期间）获美国FDA批准上市，适应症为EGFR19外显子缺失或21外显子L858R突变的初治的转移性非小细胞肺癌，用法用量为：口服，45mg每日一次（QD）。2.药理毒理评价药理作用达可替尼是人表皮生长因子受体家族（EGFR/HER1、HER2和HER4）和某些EGFR激活突变体（19号外显子缺失或21号外显子L858R置换突变）的激酶活性的不可逆抑制剂。体外试验显示，达可替尼在临床相关浓度时可抑制DDR1、EPHA6、LCK、DDR2、MNK1的活性。达可替尼呈剂量依赖性地抑制EGFR、HER2的自身磷酸化，抑制小鼠皮下接种的人异种移植肿瘤（HER家族靶标包括突变的EGFR驱动）的生长。颅内接种人异种移植肿瘤（扩增的EGFR驱动）的小鼠经口给予达可替尼，显示有抗肿瘤活性。毒理研究遗传毒性:达可替尼Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内微核试验的结果均为阴性。7生殖毒性:尚未开展生育力及早期胚胎发育毒性试验。大鼠6个月的重复给药毒性试验中，雌性大鼠经口给予达可替尼≥0.5mg/kg/天（以AUC计，约为人临床剂量45mg时的0.14倍），导致子宫颈和阴道的可逆性上皮萎缩，雄性大鼠经口给予达可替尼2mg/kg/天（以AUC计，约为人临床剂量45mg时的0.6倍），导致前列腺分泌降低。妊娠大鼠于器官形成期经口给予达可替尼5mg/kg/天（以AUC计，约为人临床剂量45mg时的1.2倍），导致着床后丢失的发生率增加、母体毒性、胎仔体重降低。破坏或耗竭EGFR的小鼠模型显示EGFR在生殖和发育过程中具有非常重要的作用，包括囊胚的植入、胎盘发育、胚胎-胎仔/出生后的存活和发育等过程。小鼠模型中胚胎-胎仔或母体的EGFR信号减弱或消除可在妊娠的不同阶段通过对胎盘发育过程的影响继而阻碍胚胎植入，引起胚胎-胎仔丢失，引起存活幼仔的发育异常、早期死亡和胚胎/新生幼仔的多器官发育不良。致癌性:尚未开展达可替尼致癌性研究。3.原料和/或制剂评价（略）4.支持上市申请的关键性临床数据及评价支持本次进口注册的主要临床数据来自2项研究结果，为：（1）A7471051：达可替尼的药代动力学特征的I期开放研究（14例中国受试者）；（2）A7471050：在表皮生长因子受体（EGFR）激活突变的受试者中进行的一项达可替尼（PF-00299804）对比吉非替尼用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗的有效性和安全性的随机、开放性、Ⅲ期研究（235例中国受试者）。8（1）临床药理学评价：A7471051：14例中国健康受试者接受达可替尼的单次给药，在单次口服45mg达可替尼后，观察到的达可替尼和去甲基活性代谢物PF-05199265的AUCinf几何均值分别为1662ng•hr/ml和468.7ng•hr/ml，Cmax分别为21.51ng/ml和5.54ng/ml，中位Tmax分别发生在给药后8和4小时左右。根据几何平均Cmax和AUCinf值的比较，PF-05199265的血浆暴露量约为原形的1/3（Cmax：0.27，AUCinf：0.29）。达可替尼的平均终末血浆t1/2是63小时。对于达可替尼，CYP2D6快代谢型与中间代谢型受试者的AUCinf和Cmax基本相似；对于PF-05199265，CYP2D6快代谢型受试者的AUCinf和Cmax均高于中间代谢型。在国际多中心III期试验中评估了19例中国NSCLC患者多次口服给药达可替尼45mgQD的PK，CYP2D6中间代谢型（n=12）和快代谢型（n=7）患者基本相似；对于PF05199265，CYP2D6快代谢型患者（n=7）的AUCtau和Cmax均高于中间代谢型受试者（n=12）。该趋势与中国健康受试者中单次给药相似。群体药动学模型分析显示，本品在亚洲人群中的CL比非亚洲人群高8.5%。基线体重、合并使用CYP2D6抑制剂、食物对本品PK参数的影响相对较大。以下是达可替尼全球研究所体现的PK数据：PK特征根据国外研究数据，在癌症患者的达可替尼研究中，在每日一次口服本品2mg至60mg（推荐剂量的0.04至1.3倍）的剂量范围内，达可替尼稳态最大血浆浓度（Cmax）和稳态AUC成比例增加。在一项实体瘤患者中进行的剂量探索临床研究中，每日一次口服本品45mg，稳态时的几何平均[变异系数（CV%）]Cmax为108ng/mL（35%），AUC0-24h为2213ng•h/mL（35%）。9在重复给药后14天内达到稳态，基于AUC估计的几何平均（CV%）蓄积比为5.7（28%）。吸收口服给药后，达可替尼的平均绝对生物利用度为80%。在癌症患者中，单次口服本品45mg后，达可替尼达到最大浓度的中位时间（Tmax）约为6.0小时（范围2.0至24小时）。随高脂肪、高热量膳食（大约800-1000卡路里；蛋白质、碳水化合物和脂肪分别提供150、250和500-600卡路里）一并服用本品对达可替尼药代动力学没有临床意义上的影响。分布达可替尼的几何平均（CV%）分布容积（Vss）为1889L（18%）。达可替尼与人血浆蛋白的体外结合率约为98%，不依赖药物浓度（250ng/mL至1000ng/mL）。消除癌症患者单次口服45mg本品后，达可替尼的平均（CV%）血浆半衰期为70小时（21%），达可替尼的几何平均（CV%）表观血浆清除率为24.9L/h（36%）。代谢肝脏代谢是达可替尼的主要清除途径，氧化作用和谷胱甘肽结合为主要代谢反应。在单次口服45mg[14C]达可替尼后，最主要的循环代谢物是O-去甲基达可替尼，其与达可替尼的体外药理学活性相似。O-去甲基达可替尼的稳态血浆谷浓度为原型化合物的7.4%至19%。体外研究表明，细胞色素P450（CYP）2D6是参与O-去甲基达可替尼形成的主要同工酶，CYP3A4参与其他次要氧化代谢物的形成。排泄10单次口服45mg[14C]放射性标记的达可替尼后，79%的放射性活度（20%为达可替尼）在粪便中回收，3%的放射性活度（达可替尼<1%）在尿液中回收。特殊人群用药本品尚无儿童与青少年人群的药代动力学数据。肾功能损害患者基于群体药代动力学分析，相对于肾功能正常（CLcr≥90mL/min；N=567）患者的药代动力学，轻度（60mL/min≤CLcr<90mL/min；N=590）和中度（30mL/min≤CLcr<60mL/min；N=218）肾功能损害未改变达可替尼的药代动力学。本品在重度肾功能损害患者中（CLcr<30mL/min；N=4）仅获得了有限的药代动力学数据。本品尚无需要血液透析患者的药代动力学数据。肝功能损害患者在一项专门的肝损害试验中，单次口服30mg本品后，与肝功能正常（N=8）的受试者相比，轻度肝功能损害（Child-PughA级；N=8）受试者的达可替尼暴露量（AUCinf和Cmax）未发生改变，中度肝功能损害（Child-PughB级；N=9）受试者的暴露量分别降低了15%和20%。基于该试验，轻度和中度肝功能损害对达可替尼的药代动力学没有临床意义上的重大影响。此外，基于对1381名患者进行的群体药代动力学分析，没有发现对达可替尼的药代动力学产生影响。该分析包括158名轻度肝功能损害患者（总胆红素≤ULN且AST>ULN，或总胆红素>1至1.5×ULN伴任何AST）和5名中度肝功能损害患者（总胆红素>1.5至3×ULN伴任何AST）。本品尚无重度肝功能损害（总胆红素>3至10×ULN伴任何AST）的药代动力学数据。11（2）有效性评价研究目的评价达可替尼对比吉非替尼作为EGFR敏感突变的初治转移性NSCLC一线治疗的疗效。试验 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 A7471050研究采用随机、开放、阳性药对照、III期国际多中心设计，共随机化了452例（中国大陆231例，中国香港4例）经组织病理确诊为局部晚期/转移性（IIIB/IV期）、EGFR敏感突变（19外显子del和21外显子L858R）的患者，以人种（日本人vs中国人vs其它东亚人vs非亚洲人）和EGFR突变类型（19delvs21L858R）作为分层因素，1:1随机接受达可替尼45mgQD或吉非替尼250mgQD治疗，每28天为一治疗周期直至疾病进展（PD）或不可耐受毒性。试验药物与用法达可替尼片，45mgQD，口服，每28天/周期。研究允许达可替尼下调剂量至30mg或15mg，如15mg仍不能耐受则治疗终止。吉非替尼片，250mgQD，口服，每28天/周期。研究设计吉非替尼组在PD后不允许交叉。疗效评价指标主要指标：独立影像（IRC）基于RECISTv1.1评价的PFS。次要指标：INV基于RECISTv1.1评价的PFS，总生存期（OS），IRC和研究者（INV）基于RECISTv1.1确定的总体最佳疗效（BOR）和缓解持续时间（DoR），由IRC和INV确定的治疗失败时间（TTF），PFS和OS的限制性平均生存时间（RMST），第30个月的总生存率。12患者汇报的终点（PRO）：患者报告的疼痛（胸部或手臂/肩膀）、呼吸困难、疲劳或咳嗽等疾病症状恶化的时间（TTD），HRQoL、疾病/治疗相关症状和一般健康状况。样本量研究以主要终点PFS进行样本量估算。估计需要约440名随机患者和至少256例PFS事件以获得90%的把握度检测到意向治疗（ITT）人群中随机分配接受达可替尼的患者与随机分配接受吉非替尼的患者之间PFS改善≥50%（即这转化为中位PFS从9.5个月改善为至少14.3个月，HR=0.667，在单侧α=0.025采用分层对数秩检验，随机分组比例为1:1，删失率约为42%）。受试者入组情况A7471050于2013年开始入组，至2015年3月完成招募，共随机化了452名患者（意向治疗人群）：中位年龄为62岁（范围：28-87）；全部均为腺癌；80.5%为IV期；大部分患者为中国人（52.0%）；64.4%为从不吸烟患者；59%为19号外显子del突变，41%为21号外显子L858R突变；30.3%为ECOGPS0分，69.7%为1分。上述因素在两组间基本均衡。治疗组之间男女患者比例略不平衡（达可替尼组35.7%男性患者vs吉非替尼组44.4%男性患者）。有效性结果及评价IRC评价的PFS根据IRC审查评估的PFS，在数据截止日期（2016年7月29日）315名患者（69.7%）发生由IRC审评确定的PFS事件，其中达可替尼组136名患者（59.9%），吉非替尼组179名患者（79.6%）。达可替尼组估计的中位PFS时间为14.7个月[95%CI：11.1，16.6]，吉非替尼组为9.2个月[95%CI：9.1，11.0]，达可替尼组与吉非替尼组相比基于分层分析的HR为0.589[95%CI：0.469，0.739；单侧p<0.0001]，对比吉非替尼，达可替尼的治疗降低了1341.1%的疾病进展或死亡风险。达可替尼组与吉非替尼组相比基于未分层分析的HR为0.582[95%CI：0.464，0.729；单侧p<0.0001]。无论性别、EGFR突变状态、ECOGPS评分以及是否吸烟患者，均观察到达可替尼组的治疗获益。但EGFR第19外显子的获益趋势好于第21外显子L858R。INV评价的PFS根据研究者评价，达可替尼组140名患者（61.7%）和吉非替尼组177名患者（78.7%）发生PFS事件。达可替尼组估计的中位PFS为16.6个月[95%CI：12.9，18.4]，吉非替尼组为11.0个月[95%CI：9.4，12.1]，HR为0.622[95%CI：0.497，0.779；单侧p<0.0001]。IRC评价的RMSTPFS达可替尼组最长PFS时间为35.1个月，吉非替尼组为33.1个月。按照预先设定的规则选择截断时间为33.1个月，截断时间为33.1个月时达可替尼和吉非替尼组之间RMST差异为4.95个月[95%CI：2.95，6.96；单侧p<0.0001]。OS结果截至2016年7月29日，两组均未达中位OS。观察到167例（36.9%）OS事件，HR为0.759[95%CI：0.559，1.031；单侧p=0.0381]。在2017年2月17日，观察到总计220例（48.7%）死亡，达可替尼组103例（45.4%）死亡，吉非替尼组117（52.0%）例死亡。达可替尼组的中位OS为34.1月，吉非替尼组26.8月，两组有7.3个月差异。基于分层分析估计的HR为0.760[95%CI：0.582，0.993]，单侧p值为0.0219。其它疗效终点方面，达可替尼组和吉非替尼组经IRC评价的BoR分别为74.9%和71.6%，CR率为5.3%和1.8%，DoR为14.8月和8.3月，TTF为11.1月和149.2月；INV评价的ORR分别为75,3%和70.2%，CR率为0.9%和0.4%，DoR为13.8月和8.3月，INV未评价TTF。PRO终点方面，基于QLQ=C30和QLQ-LC13的聚合分析，将疼痛、呼吸困难、疲劳或咳嗽的恶化时间聚合KM曲线分析，结果显示达可替尼和吉非替尼之间任何组成症状的恶化时间均未观察到统计学显著差异。（3）安全性评价数据7471050研究有451例患者接受了至少一次研究药物治疗，为本研究安全性分析人群。达可替尼组的中位治疗周期为17（范围：1-41，28天/周期），吉非替尼为13（1-38）。达可替尼组患者（78.0%）发生至少1次中断给药的患者比例也明显高于吉非替尼组患者（53.6%），达可替尼组患者（66.1%）发生剂量降低的患者比例显著高于吉非替尼组患者（8.0%），达可替尼组最常报告的导致剂量降低和暂停给药的AE（发生率≥5%患者）为痤疮样皮炎、甲沟炎和腹泻。两个治疗组均有大部分患者报告了至少1例TEAE（达可替尼组99.6%和吉非替尼组98.2%）。两治疗组的SAE（达可替尼组27.3%和吉非替尼组22.3%患者）、5级TEAE（分别为9.7%和8.9%）和因TEAE导致的永久停止治疗（17.6%和12.1%）总体发生率大体相当。两组治疗相关TEAE总体发生率相当（达可替尼组96.9%和吉非替尼组95.1%）。各报告了2例与药物相关死亡。达可替尼组报告的治疗相关AE（发生率≥20%的TEAE）为腹泻、甲沟炎、痤疮样皮炎、口腔炎、皮肤干燥、食欲减退和脱发。吉非替尼组最常报告的治疗相关TEAE为腹泻、ALT升高、AST升高、痤疮样皮炎和甲沟炎。最常报告的3级TEAE（发生率≥4%患者）为痤疮样皮炎、腹泻、甲沟炎、皮疹、斑丘疹和低钾血症。该组无超过2名患者报告4级TEAE。在吉非替15尼组中，最常报告的3级TEAE（发生率≥4%患者）为ALT升高和AST升高。该组无超过1名患者报告4级TEAE。达可替尼组（51.1%）比吉非替尼组（29.9%）更常报告3级TEAE。达可替尼组报告3级痤疮样皮炎、腹泻、甲沟炎、皮疹和斑丘疹的发生率比吉非替尼组有意义地更高。吉非替尼组3级ALT升高和AST升高发生率比达可替尼组有意义地更高。达可替尼和吉非替尼组之间未观察到4级TEAE发生率存在有意义的差异。实验室检查异常：达可替尼常见的实验室检查异常有血液学毒性，多为1-2级，除贫血发生率高于吉非替尼外，余血液学实验室异常的发生率相似。虽然血液学毒性在EGFR-TKI中不常见，且通常与肿瘤疾病背景相关，但在1050研究中达可替尼组贫血高于吉非替尼组，为44.3%对比26.1%，认为贫血发生与达可替尼相关。其它实验室检查异常包括了肝酶升高（碱性磷酸酶、ALT、AST）、胆红素升高、钙镁钾钠和血糖代谢异常（各项异常高低均有，其中血糖以升高为主，离子以降低为主），以及肌酐的升高。两者相似，其中ALT、AST和胆红素升高发生率和严重程度在吉非替尼组更高，达可替尼组胆红素升高发生率为16.4%，1例3级（0.5%）。SAE：达可替尼组27.3%患者和吉非替尼组22.3%患者报告SAE。达可替尼组最常报告的SAE（≥2.0%患者）为疾病进展、腹泻、胸腔积液和肺炎。吉非替尼组最常报告的SAE（≥2.0%患者）为疾病进展。死亡：达可替尼组22/227例（9.7%）患者和吉非替尼组20/224例（8.9%）患者报告5级AE。2个治疗组中最常报告的5级AE（≥3.0%患者）都是疾病进展（达可替尼组8例患者和吉非替尼组11例患者）。达可替尼组中报告的5级AE也包括：肺炎和呼吸衰竭（各2例患者），支气管肺曲霉病、脑梗塞、死亡、腹泻、肺部感染、脑膜转移、多器官功能障碍综合症、用药过量、非感染性肺炎和尿路感染（各1例患者）。达可替尼组报告的导致死亡的TEAE为腹泻。16总体上，A7471050研究的中国患者与达可替尼全球研究汇总的1473例患者所呈现的安全性特征一致，全人群对45mg剂量的耐受性均较差。达可替尼的主要不良反应表现为消化道毒性（腹泻、口腔炎、恶心等）、皮肤毒性（痤疮样皮炎、皮疹及手足综合征），其它重要不良反应包括甲沟炎、结膜炎、四肢及肌肉疼痛等，间质性肺病和心脏毒性（QT间期延长和左心功能不全）发生率较低但仍值得关注。主要的实验室检查异常为肝酶升高。中国患者的安全性特征与全球汇总患者一致，未见特殊的安全性风险，45mg的减量发生率高，但减量后不良反应基本可控。（4）风险分析与控制A7471050研究中过半患者不耐受达可替尼45mg的起始剂量，发生了剂量下调，45mg的耐受性差。申请人须在本品上市后进一步结合临床用药的实际药物暴露、有效性、风险控制情况和安全性结果，综合分析和研判，必要时开展剂量优化的研究，并严格执行本品的风险管理 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 ，每年度提交安全性更新报告，包括全球安全性更新数据。（5）获益与风险评估现阶段第一代EGFR-TKI仍为我国EGFR敏感突变的初治晚期NSCLC的主要治疗手段。对比标准一线治疗药物吉非替尼，达可替尼显著降低了具有EGFR敏感突变的NSCLC患者疾病进展和死亡风险，在相似的客观缓解率下，具有更持久的缓解持续时间，并观察到OS获益趋势。在患者报告的症状方面，达可替尼组症状至恶化时间略优于吉非替尼。同时在安全性方面达可替尼的主要治疗相关不良事件及发生率与本品的前期研究一致，与同类EGFR-TKI相似，患者接受达可替尼45mgQD剂量的耐受性较差，但在进行剂量调整后，仍可获益。认为在EGFR敏感突变的初治晚期NSCLC患者中，17在重点关注消化道和皮肤毒性的情况下，对比吉非替尼，接受达可替尼治疗的获益大于风险。5.评价过程中发现的主要问题及处理达可替尼45mg剂量的减量发生率过高、减量是否影响本品的临床获益以及针对剂量问题的后续考虑是本品评价过程中的主要问题。达可替尼减量情况A7471050研究达可替尼组有150例（66.1%）的患者降低了剂量，大多数减量发生在第2-4周期，其中87例（38.3%）患者最低剂量降低至30mgQD，63例（27.8%）患者最低剂量降低至15mgQD。导致减量的最主要原因为痤疮样皮炎（20.3%）、甲沟炎（16.7%）和腹泻（8.4%），其它主要原因还包括口腔炎（2.6%）、手足综合征（2.2%）和其它皮肤毒性。减量是否影响本品的临床获益在150例达可替尼组剂量降低的患者中有84例(56.0%)发生了基于IRC评估的PFS事件。根据基于IRC评估的未分层分析，达可替尼组剂量降低患者与吉非替尼组整体人群相比，PFS的HR为0.453[95%CI：0.348，0.589；单侧p<0.0001]。达可替尼组剂量降低患者估计的中位PFS为16.6个月[95%CI：14.6，18.6]，吉非替尼组为9.2个月[95%CI：9.1，11.0]，表明达可替尼组剂量降低患者与吉非替尼组相比，PFS获益结果与总体ITT人群中观察到的结果相一致。达可替尼减量的有效性分析45mg30mg15mg人数778763ORR（IRC）66.2%77.0%82.5%18DoR（IRC）10.2m13.7m30.4mPFS（IRC）9.1m12.9m31.2mOS22.0m32.6mNR虽然达可替尼组发生减量患者的缓解率和生存时间较未减量患者显示出增加和延长的趋势，但为非预设的亚组分析，且该获益是从45mg剂量不耐受后减量得来，现有证据仍然支持使用45mgQD作为初治治疗剂量。针对剂量问题的后续考虑由于A7471050研究中过半患者不耐受达可替尼45mg的起始剂量，发生了剂量下调，45mg的耐受性差。申请人须在本品上市后进一步结合临床用药的实际药物暴露、有效性、风险控制情况和安全性结果，综合分析和研判，必要时开展剂量优化的研究，并严格执行本品的风险管理计划，每年度提交安全性更新报告，包括全球安全性更新数据。四、三合一审评情况1.生产现场检查情况无2.抽样检验情况无3.临床试验数据核查情况2019年3月20日至3月27日，审核查验中心对支持本次注册的关键研究A7471050进行的现场核查。被核查研究中心：吉林省肿瘤医院、第三军医大学第一附属医院、广东省人民医院、上海市胸科医院以及昆皓睿诚医药研发（北京）有限公司开展。2019年4月2日至3日，核查中心召开了药物19临床试验数据核查评审委员会会议，该品种未发现真实性问题，但存在完整性、 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 性的问题。本次核查发现主要不合格内容为AE漏记，均为达可替尼常见相关不良事件，主要包括皮疹和手足反应、腹泻、腹痛、口腔疼痛、舌痛、食欲下降等，实验室检查异常值多为1-2级的NCS改变，未见重要的3级及以上AE漏记，未见SAE漏记。其它不合格项包括门诊开具非禁用药漏记（九味肝泰胶囊等）、未按要求中断和停止治疗和药物领取记录不完整、标本采集、保存、运送与交接方面记录的严谨性问题。核查还确认了45例次INV与IRC评价的PD时间不一致的情况，达可替尼组有23例，吉非替尼组有22例。两组均有17例IRC评价的PFS短于INV，两组缩短的中位PFS时间均为112天，方向和程度一致。评价不一致的原因包括基线靶病灶选择和对新病灶判定的差异，与常规实践相符。认为属合理差异，且在两组均衡，不太可能影响A7471050的有效性结论。A7471050研究经过核查，多数问题为规范严谨性问题，通过参考申报资料提交的其他支持性数据，评估涉及问题不影响本品安全有效性的总体评价。4.技术审评的总体评价支持本次进口注册的主要临床数据来自1项中国加入的国际多中心III期研究（A7471050），1项中国I期PK研究（A7471051）提供了支持性证据。研究结果表明，在EGFR敏感突变的初治晚期NSCLC患者中，接受达可替尼45mgQD口服治疗，对比现有吉非替尼标准治疗，能显著降低疾病进展和死亡风险，本品主要不良反应为和皮肤和消化道毒性，与现有EGFR-TKI基本一致，45mg剂量的减量发生率高，但减量未影响治疗获益。综合考虑当前初治EGFR敏感突变晚期NSCLC的临床需求和本品的临床研究数据，20认为目前数据可以支持达可替尼片45mgQD单药用于表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失突变或21号外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。五、技术审评意见1.技术结论经风险效益评估，支持本品单药用于表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失突变或21号外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。2.上市后要求1、考虑66.1%的患者不耐受达可替尼45mg的起始剂量，发生了剂量下调，请申请人在本品上市后进一步结合临床用药的实际药物暴露、有效性、风险控制情况和安全性结果，综合分析和研判，必要时开展剂量优化的研究。2、请严格执行本品风险管理计划，每年度提交安全性更新报告，包括全球安全性更新数据。3、基于更新的临床数据和分析结果，及时提交补充申请更新本品 说明书 房屋状态说明书下载罗氏说明书下载焊机说明书下载罗氏说明书下载GGD说明书下载 。3.上市后风险控制详见所附中国风险管理计划。21多泽润（达可替尼）风险管理计划概要本文为达可替尼风险管理计划（RMP）概要。RMP详细列出了达可替尼的重要风险、如何将这些风险最小化以及如何获得有关达可替尼的风险和不确定性（缺失信息）的更多信息。我们认为常规风险评估和风险最小化措施足以解决这些重要风险。达可替尼的说明书为医务人员（HCP）和患者提供了应该如何使用达可替尼的基本信息。如果出现新的重要关注点或对于当前关注点发生变化，我们将对达可替尼的RMP进行更新。I.药品及其用途达可替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，通过与肿瘤细胞受体ATP结合区域形成共价修饰，抑制酪氨酸激酶活性，阻断肿瘤细胞增殖，发挥抗肿瘤作用。达可替尼的适应症为单药用于表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失突变或21号外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗（参见批准说明书）。达可替尼为口服使用。达可替尼的推荐起始剂量为45mg，每天服用一次。更多关于达可替尼获益的审评信息可查阅CDE网站上公开的关于本产品的药品审评报告。II．与药品相关的风险及风险最小化或进一步定性风险的措施下文概述了达可替尼的重要风险、风险最小化措施、以及拟开展的进一步了解达可替尼风险的研究。药品的风险最小化措施包括：在向患者和HCP提供的说明书中明确如警告、注意事项和正确使用建议的特定信息；关于药品包装的重要建议；选择经批准的包装规格（包装中的药品数量），以确保药物正确使用。药品的法律状态-凭处方向患者供应药物以最大程度降低风险。22这些措施一起构成了常规风险最小化措施。除以上措施外，还将持续收集并定期分析有关不良事件的信息，以便在必要时立即采取行动。这些措施即为常规药物警戒活动。如有影响达可替尼安全使用的重要信息尚未获得，则应将其列在下文“缺失信息”章节中。II.A.重要风险和缺失信息列表需要对达可替尼的重要风险采取特殊风险管理措施以对其作进一步调查或最大程度降低该风险，从而确保能够安全使用该药品。重要风险包括已识别风险和潜在风险。已识别风险是有充分证据表明其与达可替尼使用有相关性的问题。潜在风险是基于已有数据认为可能与该药使用有相关性的问题，但此相关性尚未建立，还需要进一步评价。缺失信息是指目前缺失、还需要收集的关于药品安全性的信息（例如通过药品的长期使用收集）。表１.重要风险和缺失信息列表重要的已识别风险间质性肺病腹泻重要的潜在风险肝脏毒性生殖和发育毒性缺失信息重度肾损害患者重度肝损害患者II.B.重要风险和缺失信息总结表２.重要风险和缺失信息总结重要的已识别风险：间质性肺病证明该风险与达可替尼的非临床和临床研究。药物相关的证据：风险因素和风目前，对于接受达可替尼的患者，尚无诱导ILD样事件的已知风险险组：组或风险因素。23表２.重要风险和缺失信息总结风险最小化措常规风险最小化措施：施：说明书【用法用量】、【注意事项】、【不良反应】章节额外的风险最小化措施：无重要的已识别风险：腹泻证明风险与药达可替尼的非临床和临床研究。物相关的证据：风险因素和风可能导致腹泻风险增高的因素包括使用抗生素、其他药物的不良反险组：应、肠道疾病、食物不耐受，和/或癌症相关的机体消耗。风险最小化措常规风险最小化措施：施：说明书【用法用量】、【注意事项】、【不良反应】章节额外的风险最小化措施：无重要的潜在风险：肝脏毒性证明风险与药达可替尼的非临床和临床研究。物相关的证据：风险因素和风药物诱导的肝脏毒性的风险因素包括许多类型药物，例如抗菌药物、险组：作用于中枢神经系统、心血管、类风湿、抗肿瘤和内分泌的药物。虽尚未确定达可替尼治疗的特定风险组或风险因素，但在治疗前既往有肝病或肝炎史的患者面临的风险可能升高。风险最小化措常规风险最小化措施：施：说明书【用法用量】、【注意事项】、【不良反应】章节（转氨酶升高）额外的风险最小化措施：无24表２.重要风险和缺失信息总结重要的潜在风险：生殖和发育毒性证明风险与药达可替尼非临床研究、其他EGFRTKI产品的非临床研究和文献。物相关的证据：风险因素和风风险因素和风险组包括有生育潜能的妇女、孕妇和哺乳期妇女。险组：风险最小化措常规风险最小化措施：施：说明书【孕妇及哺乳期妇女用药】、【药理毒理】章节额外的风险最小化措施：无缺失信息：重度肾损害患者风险最小化措常规风险最小化措施：施：说明书【用法用量】、【药代动力学】章节额外的风险最小化措施：无缺失信息：重度肝损害患者风险最小化措常规风险最小化措施：施：说明书【用法用量】、【药代动力学】章节额外的风险最小化措施：无II.C.上市许可后的开发计划不适用。II.C.1.作为上市许可条件的研究目前没有作为上市许可条件或特定义务的达可替尼研究。25II.C.2.上市许可后开发计划中的其他研究研究A7471058:在重度肝损害受试者对比肝功能正常的受试者中评估达可替尼血浆PK和安全性的I期、开放标签、单次给药、平行组研究研究目的：主要目的是评估重度肝损害对于达可替尼单次给药的血浆PK的影响。次要目的是评价达可替尼在肝功能正常受试者和重度肝损害的受试者中单次口服给药的安全性和耐受性。26