第30章 抗高血压药

null第 22 章 抗高血压药第 22 章 抗高血压药 血压 血管内的血液对血管壁的侧压力，即血液作用于单位血管壁上的压力。  null 心脏功能 心输出量 血容量 回心血量 形成动脉血 压基本因素 外周血 受小动脉紧 管阻力 张性的影响高血压病高血压病 以动脉血压增高为主要表现的心血管疾病。 世界卫生组织公布的高血压诊断 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ，成人安静状态下血压>140／90mmHg者可诊断为高血压。null 原发性高血压 根据病因 继发性高血压 继发性高血压是某种疾病的表现，占10％，如继发性肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤等。治疗主要针对特殊病因。原发性高血压原发性高血压 约占90％，发病原因不甚明确。 在宏观上与交感神经系统、肾素—血管紧张素—醛固酮系统功能紊乱有关。nullnull 急进型 根据病情缓急 缓进型 急进型又称恶性高血压，临床较少见。 缓进型高血压根据血压水平及是否有心、脑、肾并发症，分为轻、中、重度。null高血压的分类与诊断标准 (WHO,1999） 类别 收缩压 (SBP) 舒张压 (DBP) 靶器官损害 (mmHg) (mmHg) 程度 1 级高血压 140~159 90~99 尚无器官损伤2 级高血压 160~179 100~109 已有器官损伤 （中度） 但功能尚可代偿3 级高血压 180 110 损伤的器官功能 （重度） 已失代偿中国高血压防治指南（国家卫生部，1999年10月）（轻度）高血压危象高血压危象 全身细小动脉暂时性剧烈痉挛，导致血压急剧升高(200／120mmHg以上)，出现剧烈头痛、头晕、心悸等症状，称为“高血压危象”，应迅速采取降压措施。高血压脑病高血压脑病 恼血管发生严重、持久的痉挛，使脑循环发生急剧障碍，引起脑水肿和颅内压增高，出现剧烈头痛、呕吐、抽搐、昏迷等症状，称为高血压脑病，应迅速抢救。null 据世界高血压联盟估计，到2020年，心血管疾病和卒中(中风)将成为全球首要的致死和致残原因，高血压将是引发这些事件的首要隐患。 我国现有2亿高血压患者，每年约150万人死于脑卒中，每年新增高血压患者600万，约200万人新发脑卒中。脑卒中造成的死亡已经超过各类肿瘤之和，成为我国首位死因。 null 高血压患者常见头昏、头痛、失眠等症状，持续的高血压可导致小动脉硬化及心、脑、肾并发症。 抗高血压药主要用于原发性高血压，不是针对病因的根治疗法，但能缓解症状，减慢或减少脑卒中、心力衰竭和肾功能衰竭的发生率和病死率，延长寿命，提高生存质量。null应用抗高血压药的同时配合 低盐饮食 不抽烟 减少饮酒 控制体重 培养良好的心态 会取得更好的效果。第一节 抗高血压药的分类第一节 抗高血压药的分类 抗高血压药依据作用部位或作用机制分为几类： 1．利尿降压药（如氢氯噻嗪） 2．钙通道阻断药（硝苯地平）null 3. 肾素—血管紧张素系统抑制药 (1) 血管紧张素转化酶抑制药（卡托普利、依那普利等） (2) 血管紧张素Ⅱ受体阻断药（氯沙坦等） (3) 肾素抑制药（雷米克林等）null 4. 交感神经抑制药 (1)中枢降压药（可乐定等） (2)神经节阻断药（美加明、樟磺咪芬等） (3)去甲肾上腺素能神经末梢阻断药（利血平、胍乙啶） (4)肾上腺素受体阻断药 β受体阻断药（普萘洛尔等） α受体阻断药（哌唑嗪等） α和β受体阻断药（拉贝洛尔等）null 5. 血管扩张药 (1)直接扩张血管平滑肌药（肼屈嗪、硝普钠等） (2)钾通道开放药（二氮嗪等） 第二节 常用抗高血压药第二节 常用抗高血压药 一、利尿降压药 以噻嗪类利尿药为主，以氢氯噻嗪应用最多。 降压作用温和，能加强其他降压药的作用，无耐受性，作为基础降压药广泛应用。氢氯噻嗪 (Hydmhlorothiazide) 氢氯噻嗪 (Hydmhlorothiazide) 降压机制： 初期：排Na+利尿→ 血容量↓ →心输出量↓ →血压↓ 连续用药数周后，血容量和心输出量逐渐恢复至用药前水平，血压仍持续降低。null 降压机制： 长期（3-4周后）：排Na+→小动脉平滑肌内Na+含量↓→ Na+- Ca2+双向交换 → 细胞内Ca2+↓ →血管平滑肌对NA的敏感性↓临床应用临床应用 （1） 单用，轻度高血压， （2）作为基础降压药，与其他降压药合用，中、重度高血压。 伴有心力衰竭的高血压更适用。不良反应不良反应 （1）长期用药，低血钾，应补钾，或与留钾利尿药合用。 （2）可引起血清胆固醇、甘油三酯、血糖等升高。 （3）由于代偿作用，血浆肾素活性增高，激活肾素—血管紧张素系统，可与降低肾素活性的药物合用，如β受体阻断药等。二、 肾上腺素受体阻断药二、 肾上腺素受体阻断药1 .β受体阻断药 普萘洛尔（Propranolol） 非选择性β受体阻断药，对β1、β2受体均有阻断作用。作用机制作用机制 ① 阻断心脏β1受体，使心率减慢，心肌收缩力减弱，心输出量减少。 ② 阻断肾小球旁细胞的β1受体，减少肾素分泌，抑制肾素—血管紧张素系统。作用机制作用机制 ③ 阻断外周NA能神经突触前膜β2受体，抑制正反馈，减少NA释放。 ④ 阻断中枢β受体，使兴奋性神经元活动减弱，外周交感神经张力降低。 ⑤ 促进前列环素（PGI2）生成。临床应用临床应用作用缓慢、温和，2~3周起效。不易产生耐受性。 治疗轻、中度高血压。 剂量个体差异大，小剂量开始，不宜超过300mg /d。 心输出量及肾素活性偏高者效果较好。 伴有冠心病者可减少心绞痛发作。 与利尿药或血管扩张药合用可增效。不良反应不良反应 长期用药可出现甘油三酯增加，高密度脂蛋白下降。 心衰、哮喘病人禁用。 其他β受体阻断药的特点其他β受体阻断药的特点吲哚洛尔(Pindolol) 降压作用为普萘洛尔的12.5倍。 选择性β1受体阻断药： 普拉洛尔 (Practolol) 美托洛尔 (Metoprolol) 对血管和支气 阿替洛尔 (Atenolol) 管作用很弱， 醋丁洛尔 (Acebutolol) 不良反应较少二、肾上腺素受体阻断药二、肾上腺素受体阻断药  2. α受体阻断药 哌唑嗪 (Prazosin，Minipress) 药理作用 选择性阻断突触后膜α1受体，取消NA对血管的收缩作用。 降压特点：降压特点：①起效快，作用中等偏强 ②扩张阻力血管和容量血管 ③降压时不减少肾血流量及肾小球滤过率 ④降压时反射性兴奋交感，但长期用药心率和肾素活性可恢复正常（对突触前膜α2受体作用较弱）。 临床应用 临床应用 （1）单用，轻、中度高血压。 （2）与β受体阻断药或利尿药合用，重度高血压。 （3）慢性心功能不全及变异型心绞痛。不良反应 不良反应 首剂现象： 首次用药可出现体位性低血压、晕厥、心悸等，直立体位、饥饿、低盐时较易发生。 预防：首次剂量减半，睡前服用。其他α1受体阻断剂其他α1受体阻断剂 多沙唑嗪 (Doxazosin) 特拉唑嗪 (Terazosin，Hytrin) 曲马唑嗪 (Tfimazosin)3. α、β受体阻断药 3. α、β受体阻断药 拉贝洛尔（Labetalol） 阻断β1、β2受体作用较强，阻断α1受体作用较弱。对α2受体无作用，不影响负反馈调节。因β1受体阻断，无心率加快作用。 同时阻断β1和α1受体，降压作用强、快。拉贝洛尔拉贝洛尔 治疗：各型高血压 静注，高血压危象 心绞痛 无严重不良反应。 同类其他药物： 卡维地洛 (Carvedilol) 氨磺洛尔 (Amosulalol)。三、钙通道阻断药三、钙通道阻断药 阻断电压依赖性Ca2＋通道，抑制细胞外Ca2＋内流，细胞内Ca2＋↓，血管舒张。 二氢吡啶类：硝苯地平 主要作用 尼群地平 于血管 苯烷胺类：维拉帕米 对心脏作用强 苯二氮卓类：地尔硫卓 介于两者之间硝苯地平 (Nifedipine)硝苯地平 (Nifedipine)短效二氢吡啶类。 对血管的选择性比较高 降压时，伴有反射性心率↑，心搏出量↑ 。血浆肾素↑ 。 血压波动大，已不常用。 缓释剂，血压波动小，不良反应较少，适用于长期治疗。null尼群地平nitrendipine：第二代二氢吡啶类，作用强持久。 拉西地平lacidipine（第三代）：起效慢，作用温和持久。 氨氯地平Amlodipine（络活喜，第三代)：生物利用度高（>90%），起效和缓，渐进降压，疗效持久，t1/240～50h，不增加交感活性。轻中度高血压。 四、肾素-血管紧张素系统抑制药四、肾素-血管紧张素系统抑制药 (一)血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEl ) (二) 血管紧张素Ⅱ受体阻断药null 肾素-- 血管紧张素系统 ( renin – angiotensin –– system, RAS ) （1）血液循环中存在RAS。 （2）心血管、脑、肾组织中存在独立的RAS，肾素、血管紧张素原由局部组织合成。null AngⅡ受体分ATl、AT2 、 AT3、AT4 4个亚型。 ATl分布：血管、心肌、脑、肾 肾上腺皮质球状带细胞 （分泌醛固酮 ） AngⅡ的心血管作用主要由ATl受体介导。null AngⅡ的作用： 1. 对血管和血压的作用 （1）激活血管平滑肌细胞ATl受体，血管收缩。 （2）促进外周交感神经释放NA；增加中枢交感神经放电。 （3）刺激血管平滑肌细胞和成纤维细胞增殖和血管构型重建。nullAngⅡ的作用： 2.对肾脏的作用 （1）收缩肾血管，降低肾血流量 （2）促肾上腺皮质分泌醛固酮，增加水钠滞留。 （3）直接抑制肾远曲小管Na+转运，降低Na+排泄。nullAngⅡ的作用： 3.对心脏的作用 （1）兴奋心脏，正性肌力和正性频率。 （2）促进心肌细胞肥大，引起心脏构型重建。（一）血管紧张素转化酶抑制剂( angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI )（一）血管紧张素转化酶抑制剂( angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI )作用机制作用机制 (1) 抑制循环和局部组织中的ACE， AngⅡ↓ ，血管阻力↓ 。 (2) 抑制缓激肽水解，缓激肽↑ 。 （3）抑制AngⅡ促进交感神经末梢释放NA；抑制AngⅡ促进中枢交感神经放电活动。null Ang原 肾素 AngⅠ AngⅡ 收缩血管   ACEI 抑制 ACE（激肽酶Ⅱ）   失活 缓激肽 促进NO和PGI2生成 舒张血管作用机制作用机制(4) 预防与逆转心肌肥大和血管僵硬度 (5) 减弱AngⅡ抑制远曲小管钠转运作用，减少醛固酮的分泌，减轻水钠潴留。 （6）保护血管内皮细胞，防止动脉粥样硬化。 特点特点(1) 降压时，不产生反射性心率加快和体位性低血压。 (2) 防止或逆转血管壁的增厚和心肌细胞肥大，保护心脏。 (3) 可增加糖尿病患者对胰岛素的敏感性，减慢肾小球病的发展。特点特点(4) 不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍。 (5) 增加肾血流量，保护肾脏。 (6) 不引起水钠潴留。 (7) 无耐受性和反跳现象。临床应用临床应用1. 各型高血压 原发性和肾性高血压 对血浆肾素水平高、伴有慢性心功能不全、冠心病、糖尿病肾病者更适用。 重度高血压，需合用利尿药或β受体阻断药。临床应用临床应用 2. 充血性心力衰竭 3. 急性心肌梗死的早期。 4. 糖尿病性肾病和其它肾病不良反应不良反应(1) 青霉胺样反应，如皮疹、瘙痒、味觉障碍、脱发、粒细胞减少等，可能与含—SH有关 ( 卡托普利 )。 (2) 对肾动脉阻塞、硬化患者，可致肾功能损害（舒张出球小动脉）。 (3) 血管神经性水肿。不良反应不良反应(4) 常见刺激性干咳，与缓激肽蓄积有关。 (5) 抑制醛固醇分泌，可使血钾升高，不应与保钾利尿药合用。 (6) 有致畸性，孕妇、乳妇慎用。常用药物常用药物 卡托普利（巯甲丙脯酸，Captopril） 作用较强，口服有效，首先用于临床的 ACEI。治疗糖尿病性肾病。 依那普利 (Enalapril)：作用强、起效慢、长效(24h)，不含SH，无青霉胺样反应。 福辛普利 (Fosinopril)：心脑分布多、肾脏分布少，肝肾双途径排泄。 赖诺普利 (Lisinopril) 、苯那普利 (Benazepril) 、地拉普利（Delapril）（二）血管紧张素Ⅱ受体阻断药（二）血管紧张素Ⅱ受体阻断药 选择性阻断AT1受体，松弛血管平滑肌，↑肾水盐排泄，↓血容量。 氯沙坦（Losartan） 代谢物E3174，对AT1受体的拮抗作用比母药强15~30倍。 用药后，血浆肾素活性↑ ，AngⅡ↑ 。 伴有肾病者，降压时能保证肾小球滤过率，肾血流量↑，排钠↑ 。 临床应用临床应用作用维持24h，每日服药一次。 轻、中度高血压。单用，也可与氢氯噻嗪或钙通道阻断药合用。 年老及肾功能不全者可用。 肾性高血压、心衰和肝硬化的高血压病人，血浆中AngⅡ浓度较高，宜从小剂量开始，以免发生低血压。不良反应不良反应较ACEI少。 肾功能不全时可引起高血钾。 很少有咳嗽、血管神经性水肿等卡托普利所特有的不良反应。 孕妇、乳妇慎用。null其他AT1受体拮抗药： 厄贝沙坦（Irbesertan） 缬沙坦（Valsartan） 坎地沙坦（Candesartan）五、其他抗高血压药五、其他抗高血压药（一）中枢降压药 可乐定（可乐宁，Clonidine） 为咪唑啉衍生物。作用机制作用机制激动延脑孤束核 激动延脑嘴端 次一级神经元突 腹外侧区咪唑 触后膜α2A受体 啉I1受体 协同 抑制血管运动中枢传出冲动 降低外周交感神经张力作用机制作用机制激动外周NA能神经突触前膜α2受体，引起负反馈，使递质释放减少。 大剂量激动外周血管平滑肌上α2B受体，减弱降压效应。 激动蓝斑核α2受体，中枢镇静作用。药理作用药理作用（1）外周血管阻力↓ ，心输出量↓ ，血压↓，作用中等偏强，伴有心率↓。 （2）对肾血流量和肾小球滤过率无明显影响。 （3）抑制肾素分泌。 （4）抑制胃肠道的分泌和运动。 （5）镇静作用。临床应用临床应用中度高血压，在其他药物无效时应用。 对肾性高血压或伴有溃疡病者尤为适宜。不良反应不良反应⒈ 口干、便秘、乏力、 嗜睡。用药4周后可逐渐减轻。 ⒉ 少数人有体位性低血压、眩晕、头痛及腮腺肿胀等，停药后可消失。 ⒊ 久用可致水钠潴留，与利尿药合用可防止。不良反应不良反应⒋ 长期用药不可突然停药，否则引起焦虑、失眠、血压骤升、心悸、出汗等“反跳”现象。 突触前膜α2受体敏感性降低，负反馈减弱，使NA释放过多所致。可用α受体阻断剂酚妥拉明对抗。第二代中枢降压药第二代中枢降压药 选择性激动延髓嘴端腹外侧区咪唑啉I1受体。无明显镇静和反跳现象。长期用药减轻左室肥厚和改善动脉顺应性。 咪唑啉受体激动剂： 利美尼定（Rilmenidine) 莫索尼定 (Moxonidine)（二）血管扩张药（二）血管扩张药 缺点：降压时，反射性兴奋交感神经，心输出量↑，心率↑ 。血浆肾素↑ ，水、钠潴留。 不宜单用，与利尿药和β受体阻断药合用，增强疗效，减少不良反应。 1.直接扩张血管药 2.钾通道开放剂1. 直接扩张血管药1. 直接扩张血管药肼屈嗪 ( 肼苯哒嗪，Hydralazine） 舒张小动脉，对静脉影响小。不发生体位性低血压。 中等降压作用。机制不明。 常与利尿药或β受体阻断药合用。 可引起心肌缺血，伴有冠心病者慎用。 可引起红斑狼疮样综合征，停药后可恢复，少数人致死。 硝普钠（亚硝基铁氰化钠，Sodium Nitroprusside）硝普钠（亚硝基铁氰化钠，Sodium Nitroprusside） 降压作用迅速、强大、短暂。小动脉、小静脉都扩张。 作用机制与硝酸酯类相似，药物释放NO，激活鸟苷酸环化酶，产生cGMP，血管平滑肌松弛。硝普钠硝普钠 静脉滴注，30s内起效，2min作用达高峰，停药3min内作用消失。 治疗 高血压危象 高血压脑病 迅速降压 恶性高血压 顽固性心衰 麻醉时控制性低血压，减少手术出血。硝普钠硝普钠在肝中转化为硫氰酸盐经肾排出，肾功能不全者排出减慢，可中毒，如甲状腺功能减退。 可出现低血压。 肝、肾功能不全者，不宜使用。2. 钾通道开放剂2. 钾通道开放剂开放细胞膜上ATP敏感的钾通道发挥作用。 不良反应较多，未广泛使用。 米诺地尔 ( 长压定，Minoxidil ) 二氮嗪 ( 氯苯甲噻二嗪，Diazoxide ) 吡那地尔 ( Pinacidil ) 莱马卡林 ( Lemakalim )