第45章－抗结核病药及抗麻风病药（黄仁彬）

null [分类] 1. 第一线: 异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素 (疗效好, 不良反应少, 价廉, 适用于初治首选药） 2. 第二线: 对氨基水杨酸、乙硫异烟胺、卡那霉素 (效力差, 毒性大, 价贵, 供第一线耐药时用) [分类] 1. 第一线: 异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素 (疗效好, 不良反应少, 价廉, 适用于初治首选药） 2. 第二线: 对氨基水杨酸、乙硫异烟胺、卡那霉素 (效力差, 毒性大, 价贵, 供第一线耐药时用)Chapter 45 抗结核病药及抗麻风病药 Section 1 抗结核病药药理学教研室 (Department of Pharmacology) 黄仁彬 (Huang Renbin) 13807713926 5358272，Email:huangrenbin518@163.com [抗菌谱] 结核杆菌、麻风杆菌。 对结核杆菌的杀菌作用，繁殖>静止 [作用原理] 抑制分枝菌酸的合成 [体内过程] 吸收快而完全，吸收后分布全身体液和组织，穿透力强：可透入关节腔，胸、腹水，干酪化纤维化病灶，易入细胞内。肝代谢为乙酰异烟肼，乙酰化速度分快、慢型。 [抗菌谱] 结核杆菌、麻风杆菌。 对结核杆菌的杀菌作用，繁殖>静止 [作用原理] 抑制分枝菌酸的合成 [体内过程] 吸收快而完全，吸收后分布全身体液和组织，穿透力强：可透入关节腔，胸、腹水，干酪化纤维化病灶，易入细胞内。肝代谢为乙酰异烟肼，乙酰化速度分快、慢型。异烟肼[抗药性] 最易产生 [临床应用] 各型结核, 常与其它第一线药联合使用 [不良反应] 1. 外周神经炎: 四肢麻木, 烧灼感, 键反射迟钝 机理: 与Vit.B6竞争酶系或结合成腙由尿排出, 使Vit.B6下降. 2. CNS: 兴奋、精神失常、共济失调, 因Vit.B6减少，使r-氨基丁酸生成减少. 3. 肝损害: GPT上升 [抗药性] 最易产生 [临床应用] 各型结核, 常与其它第一线药联合使用 [不良反应] 1. 外周神经炎: 四肢麻木, 烧灼感, 键反射迟钝 机理: 与Vit.B6竞争酶系或结合成腙由尿排出, 使Vit.B6下降. 2. CNS: 兴奋、精神失常、共济失调, 因Vit.B6减少，使r-氨基丁酸生成减少. 3. 肝损害: GPT上升 [抗菌谱] 结核杆菌，G+和G-球菌(金葡菌、麻风杆菌、链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌)，G-杆菌，病毒(沙眼衣原体) [作用原理] 抑制转录酶, 阻止mRNA合成(依赖DNA的RNA多聚酶)[抗菌谱] 结核杆菌，G+和G-球菌(金葡菌、麻风杆菌、链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌)，G-杆菌，病毒(沙眼衣原体) [作用原理] 抑制转录酶, 阻止mRNA合成(依赖DNA的RNA多聚酶)利福平[体内过程] 吸收快而完全，穿透力强，能进入细胞、结核空洞、痰液及胎儿。肝内代谢，可诱导肝药酶，主要从胆汁排泄，形成肠肝循环. [抗药性] 易产生 [临床应用] 各型结核，麻风病、金葡菌感染. [体内过程] 吸收快而完全，穿透力强，能进入细胞、结核空洞、痰液及胎儿。肝内代谢，可诱导肝药酶，主要从胆汁排泄，形成肠肝循环. [抗药性] 易产生 [临床应用] 各型结核，麻风病、金葡菌感染. [不良反应] 1. 胃肠道刺激: 恶心、呕吐. 2. 肝损害:肝大、黄疸 3. 过敏:药热、皮疹、血小板减少 4. 可激活肝药酶，加速皮质素、雌激素破坏 利福定 抗菌谱相似于利福平，但强三倍[不良反应] 1. 胃肠道刺激: 恶心、呕吐. 2. 肝损害:肝大、黄疸 3. 过敏:药热、皮疹、血小板减少 4. 可激活肝药酶，加速皮质素、雌激素破坏 利福定 抗菌谱相似于利福平，但强三倍[抗菌谱] 抗菌作用：<异烟肼、利福平 [作用原理] 抑制蛋白质合成 [体内过程] 穿透力弱，不易透入纤维化、干酪化及厚壁空洞，对巨噬细胞内细菌作用差 [抗菌谱] 抗菌作用：<异烟肼、利福平 [作用原理] 抑制蛋白质合成 [体内过程] 穿透力弱，不易透入纤维化、干酪化及厚壁空洞，对巨噬细胞内细菌作用差 链霉素[抗药性] 易产生 [临床应用] 结核急性期,浸润型结核 [不良反应] 耳毒性，肾毒性，过敏，神经肌接头阻断，急性毒性[抗药性] 易产生 [临床应用] 结核急性期,浸润型结核 [不良反应] 耳毒性，肾毒性，过敏，神经肌接头阻断，急性毒性[抗菌谱] 抑菌弱 [作用原理] 与PABA竞争拮抗而阻碍叶酸合成 [体内过程] 穿透力弱, 不易透入脑脊液及细胞内, 肝代谢为乙酰化与异烟肼竞争乙酰化酶, 使游离异烟肼增加 [抗药性] 不易产生[抗菌谱] 抑菌弱 [作用原理] 与PABA竞争拮抗而阻碍叶酸合成 [体内过程] 穿透力弱, 不易透入脑脊液及细胞内, 肝代谢为乙酰化与异烟肼竞争乙酰化酶, 使游离异烟肼增加 [抗药性] 不易产生对氨水杨酸钠[临床应用] 不单独使用常合用 [不良反应] 1. 胃肠道反应 2. 肾刺激: 结晶尿, 蛋白尿 3. 过敏:皮疹, 药热 4. 抑制凝血酶原生成 注: 吡嗪酰胺机理同PAS, 易耐药[临床应用] 不单独使用常合用 [不良反应] 1. 胃肠道反应 2. 肾刺激: 结晶尿, 蛋白尿 3. 过敏:皮疹, 药热 4. 抑制凝血酶原生成 注: 吡嗪酰胺机理同PAS, 易耐药药物 抗菌谱 抗菌力 穿透力 耐药性 不良反应 异烟肼 结核杆菌 强++++ 强 易 外周神经炎 (Vit.B6防治) 肝损害 利福平 G- G+菌 强+++ 强 较易 肝损害 结核杆菌 (与异烟肼合用易) 链霉素 G- G+菌 较强++ 弱 易 (略) 结核杆菌 乙胺丁醇结核杆菌 较强+++ 强 较慢 视神经炎 PAS 结核杆菌 弱+ 弱 不易 多,胃肠道反应等药物 抗菌谱 抗菌力 穿透力 耐药性 不良反应 异烟肼 结核杆菌 强++++ 强 易 外周神经炎 (Vit.B6防治) 肝损害 利福平 G- G+菌 强+++ 强 较易 肝损害 结核杆菌 (与异烟肼合用易) 链霉素 G- G+菌 较强++ 弱 易 (略) 结核杆菌 乙胺丁醇结核杆菌 较强+++ 强 较慢 视神经炎 PAS 结核杆菌 弱+ 弱 不易 多,胃肠道反应等 五种药物的比较1. 早期用药: (1) 早期主要是渗出反应, 组织破坏少, 可恢复性大。 (2) 病灶供血丰富, 药物易透入细胞 (3) 细菌生长繁殖旺盛, 代谢活跃, 对药物敏感1. 早期用药: (1) 早期主要是渗出反应, 组织破坏少, 可恢复性大。 (2) 病灶供血丰富, 药物易透入细胞 (3) 细菌生长繁殖旺盛, 代谢活跃, 对药物敏感抗结核药的用药原则2. 联合用药 (1) 抗菌机制不同, 互相补充, 增强疗效 (2) 减少药量, 减少毒性 (3) 防止和延迟抗药性发生 原则: 异烟肼+1, 2或3种 异+利(最好), 异+链, 异+PAS 空洞型粟粒性结核, 结核性脑膜炎, 常三联或四2. 联合用药 (1) 抗菌机制不同, 互相补充, 增强疗效 (2) 减少药量, 减少毒性 (3) 防止和延迟抗药性发生 原则: 异烟肼+1, 2或3种 异+利(最好), 异+链, 异+PAS 空洞型粟粒性结核, 结核性脑膜炎, 常三联或四3. 坚持长期和规律性用药 主要是增高疗效, 防止复发: 药物对生长繁殖期细菌敏感, 对静止期不敏感, 而结核杆菌可长期处于静止状态, 故需长期给药, 使全部细菌在生长期时受药物和机体抵抗力的抑制和消灭. 3. 坚持长期和规律性用药 主要是增高疗效, 防止复发: 药物对生长繁殖期细菌敏感, 对静止期不敏感, 而结核杆菌可长期处于静止状态, 故需长期给药, 使全部细菌在生长期时受药物和机体抵抗力的抑制和消灭. 分二期治疗: (1) 开始治疗阶段(3-6月) : 选用较强的药物: 不间断地联合用药. 目的: 尽快控制症状, 消灭痰菌, 稳定病变 (2) 巩固治疗阶段(1~1.5年) : 继续联合用药或单用异烟肼 目的: 巩固疗效, 避免复发, 防止恶化. 而空洞型, 干酪性肺炎, 粟粒性结核, 结核性脑膜炎, 不应少于2~3年分二期治疗: (1) 开始治疗阶段(3-6月) : 选用较强的药物: 不间断地联合用药. 目的: 尽快控制症状, 消灭痰菌, 稳定病变 (2) 巩固治疗阶段(1~1.5年) : 继续联合用药或单用异烟肼 目的: 巩固疗效, 避免复发, 防止恶化. 而空洞型, 干酪性肺炎, 粟粒性结核, 结核性脑膜炎, 不应少于2~3年4. 短程疗法: 利福平(利福定)异烟肼为基础, 加用链霉素, 乙胺丁醇或吡嗪酰胺 (6月) 优点: 痰菌转阴快, 复发率与副作用低 5. 间歇疗法: 每隔几日用药一次, 2~3次/周, 每次用药量加大 优点: 疗效相似, 减少毒性4. 短程疗法: 利福平(利福定)异烟肼为基础, 加用链霉素, 乙胺丁醇或吡嗪酰胺 (6月) 优点: 痰菌转阴快, 复发率与副作用低 5. 间歇疗法: 每隔几日用药一次, 2~3次/周, 每次用药量加大 优点: 疗效相似, 减少毒性6. 化疗失败原因: (1) 不规则或不充分治疗. (2) 单用一药或中断治疗(毒性、过敏) (3) 开始治疗阶段剂量不足 (4) 细菌产生耐药性 6. 化疗失败原因: (1) 不规则或不充分治疗. (2) 单用一药或中断治疗(毒性、过敏) (3) 开始治疗阶段剂量不足 (4) 细菌产生耐药性