2012ACR狼疮性肾炎指南中文版

美国风湿病学会ACR）发布了狼疮性肾炎LN）筛查、治疗和管理的首个指南。指南发表在2012年6月一期的《关节炎 护理 卵巢癌的护理查房优质护理服务内容doc优质护理服务内容肺癌的护理常规消毒供应室优质护理 与研究》ArthritisCarRsarch）杂志，最初是在2011年ACR年会上提出的。本指南的主要作者、洛杉矶加州大学医学院医学教授、风湿病科主任BraH.Hahn博士，2012年狼疮性肾炎指南是一个重大的进步，因为该指南阐释了LN的总体治疗，而不只是短期治疗。引言：在美国大约有35%的成人系统性红斑狼疮患者在确诊时即有LN的临床表现，大约有50%60%的系统性红斑狼疮患者在10年内发展成为LN，高达30％的LN病例在诊断15年内进展为终末期肾脏疾病。LN显著减少了系统性红斑狼疮患者的10年生存率由92%下降至88%）。肾功能损害仍然是系统性红斑狼疮患者死亡率最重要的预测因素。方法：通过任务小组、工作组、核心研究专家组三级组成协作团队，系统广泛地讨论研究1966年以来有关LN的各种RCT临床试验、荟萃分析及专家共识，经过多级多次投票讨论，最后制定出11条推荐意见：I狼疮肾炎的定义按推荐要求，狼疮肾炎的定义为临床和实验室表现符合ACR标准持续蛋白尿>0.5g天或尿试纸检测超过3+，和或细胞管型包括红细胞管型[RBCs],血红蛋白、颗粒、管状或混合型）一篇关于ACR标准的综述推荐用即时尿蛋白肌酐比值>0.5能代替24小时尿蛋白测定，用尿沉渣阳性代替细胞管型>5个红细胞高倍视野，不伴感染时>5个白细胞高倍视野，或细胞管型仅为红细胞或白细胞管型）(1)。一个附加的也许是最好的标准是肾活检标本证实免疫复合物介导的肾小球肾炎符合狼疮肾炎表现。最后，为了这些推荐的实行，核心执行小组同意狼疮肾炎的诊断必须在风湿病学家或肾病学家的看来是合适的。II肾活检和组织学专责小组推荐所有的具有狼疮肾炎活动证据及未治疗的患者需进行过肾活检除非有强烈反指征），以按照目前ISNRPS分型对肾小球病变进行分型证据等级C）(13,14)表1）。另外，活检还可以对疾病的活动度、慢性化程度及小管和血管病变进行评估。最后，活检可鉴别其他额外的或替代的肾脏疾病，比如与用药、低血容量或低血压有关的肾小管坏死。对具有表2中特征的患者高度推荐进行肾活检。专责小组推荐治疗在很大程度上要基于ISNRPSLN分型(13–15)。因此，以下推荐是根据狼疮肾炎组织学分型而提出的。专责小组同意I型免疫荧光显示轻微系膜免疫复合物沉积，光镜正常）和II型光镜下系膜区细胞增多或基质增宽，伴免疫荧光检测示免疫复合物沉积局限在系膜区）通常不必用免疫抑制剂治疗证据等级C）。通常，III型内皮下免疫复合物沉积，<50%小球出现增生改变国内好象倾向于说成是累及）和IV型内皮下免疫复合物沉积，>=50%小球出现增生性改变）需要用糖皮质激素和免疫抑制剂积极治疗。当V型上皮下免疫复合物沉积，肾小球毛细血管基膜增厚）同时存在III或IV型改变时需和III或IV型一样治疗。单纯V型纯膜性狼疮肾炎）会出现某些不同，正如在下面第VI部分所述。组织学分型为VI型>=90%肾小球硬化）通常建议准备肾脏替代治疗，而不是应用免疫抑制剂治疗。A和C指病变表现为活动或慢性的；慢性变程度越高，肾炎对免疫抑制治疗的反应的可能性就越小(15,16)。然而，到目前为止发表的LN试验中，A或C分类不在入选标准之中，因此，在推荐中未予考虑。III.辅助治疗专家组推荐所有伴有肾炎的SLE患者，除非有禁忌症，都需使用羟氯喹作基础治疗证据等级C）。这个结论是基于一个前瞻性研究17），该研究显示与那些改用安慰剂的SLE患者相比，持续使用羟氯喹具有较低的复发率；最近的横断面和前瞻性研究资料(18,19)也显示接受羟氯喹治疗的SLE患者，可显著降低疾病进展，包括肾脏病变。另外，使用羟氯喹可降低SLE的血栓相关事件(20,21)。所有24小时尿蛋白定量超过0.5克或相当程度的的即时尿蛋白肌酐比值）的狼疮肾炎患者需使用可降低肾小球内压力的RAS拮抗剂非糖尿病肾病，证据等级A）。在非糖尿病肾病患者，使用ACEI或ARB类药物可使尿蛋白水平降低30%左右，并显著延缓血肌酐水平的升高及进展到ESRD的时间22）。这类药物禁用于妊娠患者。对联合应用ACEIARB的治疗充满争议。在保护CKD患者肾功能方面，ACEI或ARB治疗优于单用钙拮抗剂和利尿剂(24)。专家组推荐密切关注高血压的控制，目标为<=13080mmHg非糖尿病肾病，证据等级A）。推荐目标是基于前瞻性研究及mta分析。这些资料表明与更高血压目标或控制不佳相比，此目标与延缓肾病进展密切相关。专家组也推荐对伴有低密度脂蛋白>100mgdl的患者使用他汀类药物治疗证据等级C）(25)。注意当肾小球滤过率<60mlminut1.73m2(相当于血肌酐水平>1.5mgdl或133umolL)是动脉粥样硬化进展的危险因素(22)。SLE本身也是动脉粥样硬化进展的非独立危险因素(26)最后，专家组推荐有活动性或曾患狼疮肾炎的育龄期妇女需咨询与疾病及治疗有关的妊娠风险。证据等级C）IV：关于ISN分级IIIIV狼疮性肾炎病人的诱导缓解治疗的建议任务小组Thtaskforcpanl）建议吗替麦考酚酯MMF）每日口服总量2—3g）或静脉环磷酰胺联合糖皮质激素A级证据）图2）。基于最近高质量的荟萃分析和专家意见，吗替麦考酚酯和环磷酰胺被认为是同等的。MMF的长期研究不如CYC的长期研究那样多；数据显示MMF每日总剂量3g总共6个月的诱导疗法后低剂量MMF维持3年显示良好的效果。在现今为止的人种研究里MMF有相似的疗效白种人，亚洲人，非裔美国人，拉丁西班牙美国人）。Aspra狼疮管理研究ALMS）比较狼疮性肾炎对MMF加糖皮质激素的反应的试验在白人、亚洲人和其他人种主要是非裔美国人和拉美裔人）中疗效相似。任务小组建议与非亚裔人相比亚裔人产生相似的疗效需要MMF的剂量要低C级证据）。因此内科医生对非亚裔应以每日3g的最高剂量为目标，而亚裔人则为每日2g。最近一项研究表明台湾人低剂量治疗产生了很好的反应。有证据显示患狼疮性肾炎的非裔美国人和拉美裔人对静脉环磷酰胺的疗效不如白种人或亚裔人好。对于非裔美国人或拉美裔人MMF霉酚酸MPA）可能是诱导缓解的首先选择的 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 。MMF具体剂量要视临床情况而定：分级IIIIV级而无细胞性新月体形成以及无蛋白尿、血肌酐水平稳定的无法获得肾脏病理的病人，任务小组认为每日总剂量2g和3g都可以接受，而对于分级IIIIV级、有细胞性新月体的病人和有蛋白尿、肌酐最近显著升高的患者，每日总剂量3g更有益。有证据显示MPA和保有肠衣的麦考酚酯钠相较于MMF产生恶心和腹泻的可能性更小，但这也存在争议，并且精确的等同剂量尚未确定。使用其他MMF制剂的研究正在进行中。核心研究专家组ThCorExprtPanl）推荐MMF和MPA在狼疮性肾炎诱导缓解方面似乎是等同的，每日总剂量1440—2160mg的MPA约等于每日总剂量2000—3000mg的MMF。一些研究者建议应测量MMF的活性代谢物MPA的血清峰浓度一个剂量后1小时）和谷浓度，并指导SLE的治疗。然而现在还没有足够的数据对监测血药水平的监测提出建议。任务小组Thtaskforcpanl）推荐2中静脉环磷酰胺的方案：1）低剂量“欧洲狼疮”环磷酰胺法每2周一次静脉注射500mg，总共6次），而后每日口服硫唑嘌呤AZA）或每日口服MMF维持B级证据），2）高剂量环磷酰胺每月1次静脉注射500—1000mgm2，总共6次），MMF或AZA维持治疗A级证据）图2）。先前的研究显示30个月的高剂量静脉环磷酰胺“国际健康机构”方案），即开始每月1次总共6次，然后每季度1次总共2年，在预防肾脏病爆发方面较6个月短疗程法更有效。然而，现今更多的大于3—6个月的方案加上AZA或MMF维持显示了良好的远期疗效。有限的比较每日口服环磷酰胺和高剂量静脉注射疗法的前瞻性试验显示相似的疗效和毒性。如果用环磷酰胺治疗，核心研究专家组ThCorExprtPanl）推荐对有西欧或南欧血统北京的白种人使用低剂量“欧洲—狼疮”静脉环磷酰胺B级证据）。欧洲研究的病人中，在疗效方面低剂量和高剂量是等同的，低剂量组发生严重感染的几率小。低剂量和高剂量方案尚未在非白种人的种族中做过比较。十年的随访对比低剂量和高剂量方案显示在狼疮性肾炎的爆发、终末期肾脏病和血肌酐的倍增发生率相似。任务小组Thtaskforcpanl）推荐大剂量静脉激素冲击PulsIVglucocorticoids）每日500—1000mg甲强龙3次）联合免疫抑制剂疗法，而后每日口服激素0.5–1mgkgd），然后逐渐减量至最小必须量来控制疾病C级证据）。基于专家意见推荐初始用大剂量激素冲击诱导缓解治疗；最近一些前瞻性研究已经在初始治疗时应用大剂量激素冲击750mgd甲强龙×3），而另外一些则没有用甲强龙冲击。目前没有足够的数据来提供一个具体的激素减量方法，因为肾炎和肾外表现个体差异很大。关于每月应用甲强龙和每月静脉环磷酰胺的疗效没有一致的结果。一个长期的随访研究提示联合每月静脉甲强龙和静脉环磷酰胺比单独静脉环磷酰胺有益。虽然AZA被用来治疗狼疮性肾炎，任务小组Thtaskforcpanl）并未推荐其作为诱导缓解治疗的首选用药。在一项研究中显示AZA诱导缓解疗效不如环磷酰胺联合标准剂量的糖皮质激素。长期1—5年的治疗）来看，在预防狼疮性肾炎爆发AZA作为诱导缓解及维持用药疗效不如环磷酰胺诱导，环磷酰胺在延缓慢性肾脏病理损害进展。专业组推荐大多数病人在环磷酰胺或MMF诱导缓解治疗后随访6个月再作出治疗方案的调整而不是调整糖皮质激素剂量，除非有明确证据表明病情加重3月蛋白尿或血肌酐升高50%或更多；A级证据）。最近的一项研究顾性地分析了一项高质量的研究显示环磷酰胺或MMF诱导缓解治疗8周后，蛋白尿减少25%和或C3和或C4血清水平正常化的狼疮性肾炎病人显示肾脏较好的反应。相似地，治疗后6个月血清肌酐和蛋白尿减少至1g24h提示远期预后良好。大约有严重狼疮性肾炎的50%的SLE病人显示MMF或环磷酰胺治疗6个月后肾脏病指标明确好转，对治疗有反应的比例在12—24个月的治疗中增至了65—80%。在年轻的患有狼疮性肾炎的SLE患者中生育问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 常受到关注。在一次讨论中，任务小组Thtaskforcpanl）对那些希望保留生育能力的病人推荐MMF优于环磷酰胺，因为高剂量环磷酰胺会导致男性和女性永久的不育性腺毒性A级证据）。在一项研究中，用高剂量环磷酰胺每月500—1000mgm2静脉×6月，其中一些每季度治疗一次再治疗18个月）患有狼疮性肾炎的女性发展成与年龄相关的永久的闭经：＜25岁有12%发生，＜30岁有27%，≥31有62%。此外，当女性年龄＞25岁用大剂量环磷酰胺治疗6个月后累积量4.4—10g），有17%的病人发生持续性闭经，而额外每一季度的治疗组有64%发生。因此，6个月高剂量静脉环磷酰胺与10%年轻女性持续不育有关，在年龄更大的女性中比例更大。6个月的环磷酰胺加上每季度1个剂量的治疗，发生不育的比例更高。在欧洲—狼疮狼疮性肾炎试验中，4.5%病人在低剂量时环磷酰胺500mg静脉每2周×6,累积量3g）发生绝经，而高剂量组有4.3%发生。以500mgm2开始的高剂量，根据WBC最低基数向上调整剂量，并每月1次×6。任务小组Thtaskforcpanl）对接受环磷酰胺治疗的SLE患者是否应用亮丙瑞林作为保护生育力的方法还没有已知结果。他们也观察到MMF可致畸美国FDAD级）。因此，内科医生在开MMF或MPA处方前应确定患者没有怀孕，并且应停药至少6周才能尝试怀孕。V部分IV型狼疮性肾炎或IVV型伴细胞新月体形成狼疮性肾炎诱导治疗的建议专业小组委员会推荐对于此种类型的狼疮性肾炎的诱导治疗应用环磷酰胺或骁悉联合高剂量静脉糖皮质激素冲击和初始高剂量糖皮质激素1mgkgd口服(表2)。为了达到指南推荐的目的，肾活检标本出现任一新月体都认为是新月体型狼疮性肾炎。最近，专家们支持对于细胞新月体型狼疮性肾炎应用高剂量静脉环磷酰胺。一般来讲，新月体的形成预示即使采取合适的治疗预后也不佳。一项最近在中国进行的顾性研究显示在IV型新月体型LN中骁悉1g一天两次）至少和高剂量的环磷酰胺一样有效。前瞻性，国际化研究或北美进行的试验在这部分病人中没有提示。妊娠妇女的新月体型LN的治疗推荐将在X部分阐述。VI部分V型单纯型膜性肾病LN诱导治疗的建议专业小组委员会推荐肾病综合征范围蛋白尿的单纯型V型LN初始治疗为泼尼松0.5mgkgd）联合MMF23g日证据级别A）表3）。在对V型LN的顾性分析显示MMF23gd口服联合泼尼松顿服平均27mgd）治疗6个月与静脉环磷酰胺0.51mgkg月静脉注射，连用6个月）联合口服泼尼松疗效类似，在治疗6个月后030%病人存在肾病综合征水平蛋白尿。其他关于膜性肾病的治疗方案也被报道，然而，专业小组委员会对这些治疗的推荐并未达成一致意见。例如，在一个前瞻性的试验中，3个治疗组被对比：隔日一次泼尼松40mgm2隔日一次口服）8周后减量，一年内减至10mgm2或隔日一次泼尼松联合静脉环磷酰胺5001000mgm2每2月一次共6次，或隔日一次泼尼松联合环孢素5mgkg共11月。单独应用泼尼松组27%获得缓解，接受环磷酰胺治疗组60%获得缓解，接受312个月环孢素治疗83%获得缓解。在第一年治疗后随访期36个月），环磷酰胺组肾脏复发明显低于环孢素组。VII部分对诱导治疗有效的患者的维持性治疗专业小组委员会推荐硫唑嘌呤或骁悉作为维持性治疗。2个最近的前瞻性试验研究了LN诱导治疗后的维持治疗。在较大范围的研究中，其中包括美国、西欧、中国、阿根廷和墨西哥，病人应用6个月高剂量的环磷酰胺或骁悉缓解后被随机分组，应用硫唑嘌呤2mgkgd或MMF2g日。泼尼松最大剂量10mg.在超过3年的随访，骁悉治疗失败比硫唑嘌呤要好失败终点包括死亡、终末期肾脏病、血清肌酐上升1倍、肾病复发），并在复合得分的每个单元数据要好。硫唑嘌呤严重副作用比骁悉出现的多，在西欧和南欧进行较小的研究中，所有病人接受小剂量的环磷酰胺，不管初始治疗反应如何，维持治疗随机分为硫唑嘌呤组，目标剂量2mgKgd或MMF组，目标剂量2gd.。在4年的随访时间里两组预后没有任何有意义的差别，包括死亡，肾脏病复发，终末期肾脏病，及血肌酐上升2倍以上。专业小组委员会对于维持治疗阶段减药方案并没有提议，目前为止，也没有足够的数据来指导临床医生对硫唑嘌呤或骁悉如何减量或停药。Ⅷ部分诱导失败患者更换治疗方案的推荐对于那些6个月治疗失败基于临床医师的判断）的患者，委员会建议进行CYC与MMF之间的转换，同时给予IV中建议的激素冲击治疗3天证据级别C）【图2】。环磷酰胺低剂量或高剂量均可用于IV中提到的白种人群。但有证据显示上述方案治疗有效性的证据强度不如诱导缓解方案。委员会还提到对于6个月诱导治疗肾炎失败或恶化以及环磷酰胺与AZA治疗方案的可转换使用证据级别C）。在本次讨论中委员会未对神经钙蛋白抑制剂的使用达成共识。然而，有证据认为神经钙蛋白抑制剂可作为难治性狼疮性肾炎诱导药物，并显示其治疗的有效性。非盲法实验认为狼疮性肾炎对利妥昔单抗的治疗存在反应。然而在前瞻、随机及安慰剂对照的实验中显示，治疗1年后利妥昔单抗和安慰剂之间并无显著差异以MMF和糖皮质激素为基础治疗）。开放的及新近的前瞻性临床研究的证据支持可使用环孢菌素和他克莫司治疗LN；进一步的前瞻性临床实验正在进行。最近的一个临床研究显示他克莫司治疗狼疮性肾炎，6个月完全或部分缓解的疗效与高剂量的环磷酰胺IV）相当。在另一项进行了长达4年的临床研究显示，接受维持治疗的患者中，使用环孢菌素或硫唑嘌呤在防止狼疮性肾炎复发方面疗效相似。如果患者接受3个月的糖皮质激素加环磷酰胺或骁悉治疗后病情加重，专家委员会建议临床医生可选用已讨论过的任何一种方案证据级别C）。尽管有关骁悉与神经钙蛋白抑制剂以及利妥昔单抗与骁悉的联合方案已在研究中，并有可能用于使用推荐诱导治疗失败的患者。但其证据强度不足，且难以成为本次讨论议题。新近被FDA获准治疗SLE的贝利木单抗并未在狼疮性肾炎的治疗进行研究。活动性系统性红斑狼疮患者接受IV中贝利木单抗或安慰剂治疗，另外同时接受糖皮质激素或免疫抑制剂治疗。治疗52周后，贝利木单抗10mgkgmonth）组患者的缓解比例显著高于安慰剂组。尽管 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 中未对狼疮性肾炎做出评价，大约1418%的患者24小时尿蛋白基线水平大于2g。在事后的分析中贝利木单抗10mgkgmonth）组治疗53周后尿蛋白P＜0.0631）及肾脏病发作均有缓解倾向P＜0.03）。FDA建议该药应用于那些具有活动性病变的系统性红斑狼疮患者，而无论先前使用过何种方案。Ⅸ部分确认SLE患者中血管性病变及肾脏异常系统性红斑狼疮患者肾脏组织中可存在多种类型的血管性病变，包括血管炎、纤维性坏死引起小动脉的狭窄“温和的”血管病变）、血栓性微血管病以及肾静脉的血栓。总之，血管炎是上述狼疮性肾炎中最常见的病变。温和的血管病变与高血压显著相关，系统性红斑狼疮与高血压谁先谁后并不清楚。TMA与TTP相关，专家委员会推荐针对TMA的治疗首选血浆置换。Ⅹ部分妊娠患者的狼疮性肾炎的管理专家委员会推荐了几种管理妊娠女性的狼疮患者的方法证据级别C）【图4】。狼疮前期的患者如无系统性或肾脏疾病活动的证据，则没有必要给予针对肾炎的治疗。那些具有轻度系统性活动病变的患者给予羟氯喹治疗；该方案可减轻妊娠患者的狼疮活动。如果出现临床上的肾炎活动或重要肾外病变的活动，临床医生则可给予必要剂量的糖皮质激素控制病情，必要时可增加硫唑嘌呤。高剂量的糖皮质激素治疗可使母亲出现并发症的风险增加如高血压和糖尿病。骁悉、环磷酰胺以及甲氨蝶呤应禁止使用，因这些药物可增加胎儿的畸形率。尽管硫唑嘌呤被列入D类药物应用于妊娠患者，且交叉设计分析显示该药导致胎儿异常的危险性较低，其在妊娠患者的使用剂量不应超过2mgkg。对于那些出现持续性肾炎活动，且具有明确或可疑的Ⅲ或Ⅳ型伴有新月体的患者，可考虑28周后分娩以获得能活胎儿。Ⅺ部分狼疮性肾炎活动的检测专家委员会已在表3中列出狼疮检测的建议，该建议由专家表决产生证据级别C）。有关治疗狼疮性肾炎的药物及生物制剂的检测已在别处提及【参考文献76】讨论该 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 改进了评价指南的方法学，描述ACR指南建议，即狼疮性肾炎的定义、治疗及检测。以往的指南多是给予大体的治疗原则，而该指南则更加关注肾炎病变，包括早期患者非常规药物的使用。指南中包含了使用骁悉、糖皮质激素、利妥昔单抗等药物的实验数据，同时也阐明特殊情况下药物使用情况，如妊娠患者。该报告的局限之处在于没有就缓解、复发及有效的定义达成一致。本次报告的数据并未给出有关激素使用剂量及免疫抑制剂减量策略。尽管一些新的治疗方法已在SLE患者的治疗中使用，但这些方法对于狼疮性肾炎的治疗数据尚未发表。而这些方面仍需积极的研究以提高狼疮性肾炎的治疗效果，同时也有助于将来更新指南。肾炎仍然是系统性狼疮的严重并发症之一，系统性狼疮患者人数在1982至1995年间逐年增加，直至2004年进展至终末期肾衰的发生率仍未出现衰减迹象。虽然新的治疗方法得到应用，但疗效仍不尽人意。在美国南部及非洲裔美国人中年轻人其标化后的终末期肾衰发生率仍居高不下。我们寄希望于学会制定指南以降低这种趋势。且能更好地评价那些接受指南推荐治疗方案的患者是否尽可能少的发展至终末期肾衰。鉴于狼疮性肾炎有一个近乎致死性的预后，所以我们还有很长的路要走。有了这些指南推荐，我们将为提高疗效并减少发病率和死亡率而继续奋斗。图2：IIIIV型狼疮的诱导治疗，MMF霉酚酸酯；专业小组委员会建议对想保留生育能力者优先选用MMF而不是CYC；GC糖皮质激素；IV经静脉；?本文章第三节对大多数人的推荐方案；AZA硫唑嘌呤；BSA体表面积。