口服降糖药治疗

null2型糖尿病口服降糖药治疗 2型糖尿病口服降糖药治疗 Ole Schmitz MD, DMScnull糖尿病治疗 治疗目标 (WHO 1985) 保存生命 缓解症状，改善生活质量 防止微血管和大血管并发症 控制 血糖 血脂 血压 口服降糖药物需要考虑 口服降糖药物需要考虑 有效性 达到治疗标准？ 其它可能的益处？ 不良反应 顺应性 价格ADA 和ACE 血糖控制目标ADA 和ACE 血糖控制目标American Diabetes Association. Diabetes Care 2002; 25:S35–S49. American College of Endocrinology. Endocrine Pract 2002; 8 (Suppl. 1):40–82.< 6.5 > 8< 7< 6Hemoglobin A1c (%)NA< 6.2 or > 106.2-8.3< 6.7睡前血浆葡萄糖 (mM) < 7.8NANA< 7.8餐后血浆葡萄糖 (mM) < 6.2< 5.0 > 8.35.0-7.2< 6.2空腹/餐后血浆葡萄糖 (mM) 目标需改进目标正常生化指标 ACE ADA2型糖尿病的病理生理2型糖尿病的病理生理肝脏胰腺外周组织 (肌肉和脂肪)肝糖生成增加血糖胰岛素分泌受损，胰高血糖素过量分泌Adapted from Saltiel, Olefsky. Thiazolidinediones in the treatment of insulin resistance and type II diabetes. Copyright The American Diabetes Association. Reprinted by permission from Diabetes 1996; 45: 1661-1669. 受体后缺陷胰岛素抵抗null磺脲类 1957 餐时血糖调节剂 瑞格列奈 (1997), 那格列奈 (2000) 双胍类 1957 α- 糖苷酶抑制剂 1990 噻唑烷二酮类 1997 糖尿病治疗史上口服降糖药物的里程碑 口服降糖药物(年)口服降糖药物单药治疗降低糖化血红蛋白 (随机对照研究)口服降糖药物单药治疗降低糖化血红蛋白 (随机对照研究)磺脲类 0.9 - 2.5% 二甲双胍 0.8 - 3.0% α-糖苷酶抑制剂 0.4 - 1.3% 噻唑烷二酮 1.1 - 1.6% 非磺脲类素胰岛素分泌剂 (瑞格列奈) 1.7 - 1.9% (那格列奈) 0.6 - 1.0% 磺脲类 (SUs)磺脲类 (SUs)作用机制: 增加胰岛素分泌 优点: 疗效确切，降低微血管危险性，方便每日服用，可用于单药治疗或联合治疗 缺点: 低血糖，体重增加，高胰岛素血症（对机体影响未知）可能的B细胞作用位点可能的B细胞作用位点Schuit et al., Diabetes 2001sulphonylureanull2型糖尿病发生低血糖的危险性 Kumamoto 研究 : 胰岛素强化治疗较常规治疗低血糖的危险性增加50 % UKPDS :所有事件 严重事件 磺脲类17 %0.7 %胰岛素37 %2.3 %饮食0.9 %0.03 %体重的变化 (UKPDS)体重的变化 (UKPDS)人群 , 均数 超重患者null磺脲类受体的分布作用的选择性Gribble FM Diabetes 1998 Gribble FM Diabetologia 1999作用的选择性作用的选择性“磺脲类药物... 阻断 KATP 通道... 包括心肌和冠脉血管。这影响了心肌对预缺血的耐受性，可能导致更大范围的心梗和危险的心律失常" O'Keefe J JACC 1999作用的选择性格列本脲可能不是特异性作用在B细胞 !null胰岛素促分泌剂 磺脲类 糖尿病治疗史上的里程碑餐时血糖调节剂 (非磺脲类促胰岛素分泌剂) 瑞格列奈 那格列奈口服降糖药非磺脲类促胰岛素分泌剂非磺脲类促胰岛素分泌剂作用机制: 增加胰岛素分泌 优点: 作用于餐后高血糖，与磺脲类相比低血糖和体重增加的危险较小，可用于单药治疗或联合治疗 缺点: 低血糖，体重增加，给药方案可能相对复杂，缺乏长期观察资料2型糖尿病失去早期相胰岛素分泌2型糖尿病失去早期相胰岛素分泌Ward WK, et al. Diabetes Care. 1984;7:491–502.正常2型糖尿病120 100 80 60 40 20 0 –30 0 30 60 90 120时间 (分钟) –30 0 30 60 90 120时间 (分钟)血浆胰岛素 (µU/ml)120 100 80 60 40 20 020g 葡萄糖20g 葡萄糖血浆胰岛素 (µU/ml)2型糖尿病早期已经发生胰岛素分泌方式的变化早期相胰岛素分泌的生理作用早期相胰岛素分泌的生理作用快速高效的将代谢过程从空腹状态（葡萄糖输出）转换到餐后状态（葡萄糖储备）: 抑制肝糖生成 直接作用: 胰岛素 间接作用: 抑制脂肪分解 启动胰岛素敏感组织 抑制餐后血糖的升高 抑制迟发的高胰岛素血症Pratley R, Diabetologia 2001;44:929-45.瑞格列奈和那格列奈对餐时胰岛素的调节瑞格列奈和那格列奈对餐时胰岛素的调节Kalbag et al Diabetes Care 24, 73-76, 2001null血浆血糖(mg/dL)200100006001200时间18002400糖尿病患者正常人060015025050基础高血糖餐后高血糖正常人和2型糖尿病患者的24小时血糖每日服用两次和三次瑞格列奈的比较每日服用两次和三次瑞格列奈的比较Schmitz et al. Diabetes Care 2002低血糖的发生率 (瑞格列奈与格列吡嗪比较) 低血糖的发生率 (瑞格列奈与格列吡嗪比较) Madsbad el al, Diabetic Medicine 20012型糖尿病患者用( )和不用( )瑞格列奈情况下的胰岛素第一时相分泌在 ( 治疗5周)2型糖尿病患者用( )和不用( )瑞格列奈情况下的胰岛素第一时相分泌在 ( 治疗5周)Schmitz et al. Submitted双胍类 (二甲双胍)双胍类 (二甲双胍)作用机制: 减少肝糖生成，增加外周组织的胰岛素敏感性 优点：该药较成熟，可以降低体重，不发生低血糖，可以减少微血管和大血管并发症的危险，方便每日服用，可用于单药治疗或联合治疗 缺点: 胃肠道不良反应，有一些禁忌症（肾功能正常时很少发生乳酸酸中毒） 任何糖尿病相关终点 (UKPDS)任何糖尿病相关终点 (UKPDS)M v I p=0.0034超重患者M v C p=0.0023 0.00.20.40.603691215发生事件的患者比例随机化后时间（年）常规治疗 (411)强化治疗 (951)二甲双胍 (342)null降糖治疗 UKPDS (1998)强化治疗在平均随访10年中使糖化血红蛋白平均降低了 0.9 %，导致相对危险性的降低： 磺脲类或胰岛素： RR p NNT 任何糖尿病相关终点 8% 0.03 31 心肌梗塞 13% 0.05 48 微血管终点 23% 0.01 42 二甲双胍： 任何糖尿病相关终点 26% 0.002 11 心肌梗塞 36% 0.01 17 微血管终点 24% 0.19 49 (RR: 相对危险性 NNT: 10年内需要治疗的人数)nullAdapted from Yki-Järvinen et al, An Int Med 19992型糖尿病睡前应用胰岛素不同方案的比较 (治疗1年)-3-2-1 0 5 0 1 2 3 4NPH + 格列苯脲+ 二甲双胍**α-糖苷酶抑制剂α-糖苷酶抑制剂作用机制: 延缓肠道碳水化合物吸收 优点: 作用于餐后血糖，不发生低血糖，局部作用，可能刺激GLP-1, 可用于单药治疗或联合治疗 缺点: 胃肠道不良反应，服药方法较复杂，降糖作用较磺脲类等其他药物弱，缺乏长期观察α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 阿卡波糖对免于心血管病机率的影响阿卡波糖对免于心血管病机率的影响JAMA, July 2003思想者思想者噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类作用机制: 增加外周葡萄糖的摄取 优点: 不发生低血糖，纠正2型糖尿病的一个主要缺陷，可能保存B细胞功能，对脂代谢有良好作用，改善内皮功能，方便每日服用，可用于单药治疗或与磺脲类和双胍类合用 缺点: 体重增加，水肿（不能用于NYHA III-IV期患者），轻微降低糖化血红蛋白，起效缓慢，缺乏长期观察，需要监测肝功能噻唑烷二酮: 结构多样的 PPARg 激动剂噻唑烷二酮: 结构多样的 PPARg 激动剂Sankyo/Parke-DavisGlaxoSmithKlineTakeda/LillySaltiel AR. Diabetes 1996; 45: 1661-1669.TZDs激活PPARg 改变特异基因的转录TZDs激活PPARg 改变特异基因的转录Kersten S, et al. Nature 2000;405(6785):421-4. Vamecq J, et al. Lancet 1999;354:141-48. Torra IP, et al. Curr Opin Lipidol 2001;12:245-264; Desvergnes B, et al. Endocrine Reviews 1999;20(5):649-688. 胰岛素是TZDs激活PPAR-g 的重要辅因子胰岛素是TZDs激活PPAR-g 的重要辅因子反应元件靶基因转录PPARgRetinoid X ReceptorDNA激活抑制辅助抑制因子 (SMRT, N-COR, etc.)辅助激活因子 (SRC-1, PGC-1, etc.)辅因子 胰岛素 Adapted from Kersten S, et al. Nature 2000; 405(6785):421-424.nullBraissant O, et al. Endocrinol 1996;137:354-366 Kersten S, et al. EXS 2000;89:141-151. PPARs: 分布和作用亚型PPAR abgPPAR PPAR 分布生理作用肝，肾心脏，肠道骨骼肌脂肪组织普遍存在脂肪组织大肠造血细胞肾脏，肝脏脂质分解和氧化糖异生 脂肪细胞分化 (弱) 还需继续研究 葡萄糖和脂肪酸摄取糖异生糖原合成脂质合成 脂肪细胞分化 巨噬细胞成熟 炎症的调节小肠罗格列酮: 单药治疗维持血糖罗格列酮: 单药治疗维持血糖平均 HbA1c (%)0612182430月数30 month 完全分析*: 罗格列酮单药治疗 (n = 171)对以罗格列酮8 mg/天，6个月的双盲期，之后进长期开盲期，所有完成研究的患者进行综合分析 Jones NP, et al. Diabetologia 2000: 43 (Suppl 1): A192.8.58.07.57.0罗格列酮＋磺脲类罗格列酮＋磺脲类罗格列酮联合治疗: 长期效应 (HbA1c)Patwardhan R. Abstract and poster presented at US Endocrine Society 2000. Data on File: Long-term Efficacy in Combination with Sulphonylureas (AVDF0330A)null胰岛素抵抗综合征胰岛素抵抗综合征血症异常高血压中心性肥胖高血糖内皮功能失调 微量白蛋白尿心血管疾病胰岛素抵抗 Festa A et al. Circulation 2000; 102:42–47; Reaven GM et al. Annu Rev Med 1993; 44:121–131.炎症纤溶降低吡格列酮单药治疗 血脂的改变 吡格列酮单药治疗 血脂的改变 LOCF *p < 0.05 vs placebo基线 (mmol/L):3.783.353.041.031.025.825.754.5203.25.1-14.83.215.84.81.8-20-15-10-505101520甘油三酯总胆固醇HDL胆固醇 LDL胆固醇 16周时的变化 (%) 安慰剂组 (n=96)吡格列酮组 30 mg (n=111)**Rosenblatt S, et al. Coron Artery Dis 2001;12:413-423. 噻唑烷二酮类与 心血管病危险因子噻唑烷二酮类与 心血管病危险因子危险因子 作用 肥胖和脂肪分布 全身脂肪/体重 腹部脂肪组织量 脂肪谱 HDL, LDL, 小而密, 致动脉粥样硬化 LDL 甘油三脂 游离脂肪酸 纤溶和凝血 PAI-1 纤维蛋白原 微量白蛋白尿 微量白蛋白尿 血压 舒张压 内皮功能失调/ 全身炎症反应 C反应蛋白 动脉粥样硬化 血管反应性, 血管内膜中层厚度 Adapted form Taddayon and Smith (Exp Opin Invest Drugs 12: 307 (2003))噻唑烷二酮类 (将要完成)噻唑烷二酮类 (将要完成)世界范围内采用噻唑烷二酮类的大型研究: (RECORD,罗格列酮和PROACTIVE, 吡格列酮) 在未来3-4年将说明这组药物本身对动脉粥样硬化过程是否有直接的益处（通过抗炎症反应)。 DREAM (罗格列酮 + 雷米普利) 对IGT和2型糖尿病个体的结果 ADOPT(一些) 新型PPAR 配体(一些) 新型PPAR 配体化合物 名称 公司 PPAR 临床研究阶段 CS-011 rivoglitazone Sankyo/Pfizer γ I GI 262570 farglitazar GSK α/γ III (stopped) NN622 ragaglitazar NN α/γ III (stopped) KRP-297 Kyorin/Merck α/γ II/III AZ-242 tesaglitazar AZ α/γ III BMS298585 BMS α/γ III NN2344 balaglitazone NN partial γ II LY519818 Eli Lilly α/γ I GW58518 GSK α/γ/δ Preclin. GW501516 GSK δ I NB: 还有一些 RXR 配体 正在研制中改善胰岛素抵抗和血脂异常的null磺脲类 格列奈类血糖格列喹酮-糖苷酶抑制剂二甲双胍(–)(+)(–)(+)(–)(+)碳水化合物吸收葡萄糖生成胰岛素分泌葡萄糖摄取降糖治疗 药物的主要作用位点胰岛素用药多种化与2型糖尿病用药多种化与2型糖尿病O. Schmitz 2000nullPaos et al, Diabetes Care 19972型糖尿病患者的服药方式与顺应性顺应性 (%)P<0.05P<0.05每日一次每日两次每日三次98.783.165.8ADA 最新消息, 2003年11月6日ADA 最新消息, 2003年11月6日 目前是否应该把降糖药与他汀类药制成一种混合片剂胰岛素的种类胰岛素的种类null将来会是怎样?null临床药理 治疗 – 关注点有效性? 副作用? 顺应性? 花费?UKPDS: HbA1cUKPDS: HbA1cHbA1c( %)强化治疗组常规治疗组年D 0.9%由于B细胞功能逐步衰竭 导致糖耐量降低由于B细胞功能逐步衰竭 导致糖耐量降低治疗2型糖尿病的新药 治疗2型糖尿病的新药 增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌 减少过量的肝糖生成 作用于胰岛素信号途径 作用于肥胖和脂代谢 作用于 PPAR家族GLP-1, -一种有希望的2型糖尿病治疗新观念GLP-1, -一种有希望的2型糖尿病治疗新观念在葡萄糖依赖状态下刺激胰岛素分泌 一种胰高糖素 延缓胃肠排空 是一种食欲调节因子 可能增加B细胞的量null2型糖尿病患者经过1周的NN2211治疗， 24-h 血浆葡萄糖谱与安慰剂相比的结果治疗2型糖尿病的降糖药物分类治疗2型糖尿病的降糖药物分类Krenz et al. Drug Safety 1994; 11: 223-241, Bloomgarden. Clinical Therapeutics 1998; 20: 216-231, Spiegelman. Diabetes 1998; 47: 507-514, Saltiel et al. Diabetes 1998; 445: 1661-1669, American Diabetes Association. Consensus Statement on Pharmacological Treatment. Diabetes Care 1995; 18: 1510-1518.分类双胍类—如二甲双胍 糖苷酶抑制剂—如阿卡波糖和米格列醇胰岛素 胰岛素促分泌剂—如磺脲类(格列本脲，格列吡嗪); 瑞格列奈 刺激B细胞分泌胰岛素作用于肝脏减少肝糖输出抑制肠道分解碳水化合物的酶类，从而延缓碳水化合物吸收作用于胰岛素敏感组织，增加葡萄糖摄取作用噻唑烷二酮类 PPAR (a) g 激动剂