神经生长因子的药理作用及临床应用进展

中国药房 2009年第 20卷第 35期 China Pharmacy 2009 Vol120 No135 # 2779# Š主任药师。研究方向:神经系统用药。电话: 022- 60367717。E- mall : t jhhyywjj@yahoo. cn #综述讲座 # 神经生长因子的药理作用及临床应用进展 吴剑涓Š(天津市环湖医院药剂科,天津市 300060) 中图分类号 R96911 文献标识码 A 文章编号 1001- 0408( 2009)35- 2779- 04 及用法用量。输液过程中护士应加强巡视, 一旦发现 ADR 应给 予及时救治, 使 ADR 的不良后果降至最低。药剂科 ADR 监测 人员应定期对 ADR 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 进行汇总分析, 一方面让临床及时知 晓院内近期 ADR 的发生情况;另一方面,针对发生率较高的药 物进行用药分析并及时干预, 有效防止 ADR 的再次发生。总 之, 做好输液室 ADR 监测工作需要医、护、药人员的共同努力, 这样才能真正做到以/病人为中心0, 保证其用药安全。 参考文献 [ 1] 张宇靖, 张昌斌 1197例儿童药品不良反应报告分析[ J] 1 药物不良反应杂志, 2005, 7(5) : 3791 [ 2] 国家药典委员会编 1中华人民共和国药典 #临床用药须 知 ) ) ) 化学药和生物制品卷 [S] 12005年版 1北京:人民 卫生出版社, 2005: 4591 [ 3] 李淑兰, 高玉兴, 张 薇 1谈中药注射剂发生不良反应的 原因及对策[ J] 1时珍国医国药, 2008, 19( 1) : 2471 (收稿日期: 2009- 02- 18 修回日期: 2009- 03- 18) 神经生长因子( Nerve growt h factor, NGF)是最早被纯化 并确定分子结构的神经营养因子, 是神经营养因子家族中的重 要成员之一。NGF 能在运动、交感、感觉性轴突中逆行运输, 从 而发挥其对运动、交感、感觉神经元的促神经突起生长和神经 元营养的作用。经典的 NGF 的相对分子质量为 140 @103, 由 A、B、C 3种肽链按照 A2、B、C2的比例构成, 肽链间以非共价键 结合, 分子中含 2个锌原子, 从而增加了分子的稳定性。其中,B 亚单位是 NGF 的生物活性部分。用小鼠 NGF 的互补脱氧核 糖核酸 (cDNA)为探针, 从人的脱氧核糖核酸( DNA)文库中克 隆出了人类 NGF 基因, 由该基因的碱基序列推导出的人类 NGF 氨基序列中, 有 90%以上与小鼠 NGF 氨基酸序列同源, 目前发现的 NGF 均为糖蛋白, 不同 NGF 的特性由可变区氨 基酸决定, 可变区的变化不影响其基本结构, 但对特异性受体 的结合起决定作用。NGF 主要分布于神经靶细胞, 如中枢的神 经胶质细胞、外周的雪旺细胞, 骨骼肌及一些腺体。有文献报 道, 从不同动物的不同组织、器官及人的体液,如唾液、血清、尿 液等中均分离、纯化出 NGF, 由此表明 NGF 可由不同来源的 细胞分泌, 而不仅仅由神经细胞分泌 [1 ]。 1 NGF 的药理作用 111 NGF对周围神经再生的促进作用 NGF 能促进神经系统损伤的修复, 其作用主要表现在保 护效应神经元和促进神经纤维再生两方面, 具有临床应用的可 能性。首先, NGF 具有保护交感神经、感觉神经和中枢胆碱能 神经的作用, 可维持其存活。动物实验显示,注入抗 NGF 的血 清, 可使初生小鼠产生天然 NGF 的活性丧失,这些动物的行为 虽然正常, 但却没有交感神经节链。另外,如果用 6- 羟多巴胺 化学阻滞交感神经或手术切断大鼠颈上节的节后神经, 则颈上 节很快萎缩, 节内多数神经元死亡;但是, 如果在损伤后给予外 源性 NGF,则颈上节不萎缩,节内神经元大都存活。将 NGF 注 入胚胎小鼠或初生小鼠体内, 会使感觉和交感神经节比正常的 增大数倍, 神经元变大, 内质网、神经微丝和神经微管等细胞器 增多。其次, NGF 具有促进神经细胞分化发育的作用。将 NGF 注入新生大鼠脑膈区、海马和新皮质时, 这些部位胆碱能神经 元的环状核苷酸 ( cAMP) 活性明显升高, 其中胆碱乙酰化酶 ( CHAC) 活性增高 2倍。另外, NGF 作为一个重要的化学物 质, 参与组织损伤时感觉神经元功能改变引起疼痛的环节。用 NGF 抗体可防止组织炎症后的发热和机械性痛觉过敏。NGF 也能防止因切断交感神经元节前纤维而导致的功能性突融连 接的丧失。 112 NGF 对中枢神经系统损伤的保护作用 脊髓损伤 ( SCI) 后, 大脑运动皮质锥体细胞内高亲和力的 酪氨酸激酶受体 (T rkA) 表达上调, 通过顺向轴浆运输运送到 轴突末端定位于轴膜, 并与局部的由胶质细胞或神经元产生的 NGF 结合成受体- 配体复合物, 后者逆向运回胞体发挥其生 物学效应, 如维持神经元存活及促进轴突再生等。其可使再生 神经纤维直径增粗, 髓鞘增厚, 由于神经轴突传导速度与其直 径、髓鞘厚度成正比, 故 NGF 可使再生的神经轴突传导速度加 快。局部损伤(包括炎性因子)的刺激可使胶质细胞合成大量的 NGF。NGF 保护脊髓神经元的作用机制可能与其下列作用有 关: (1)稳定细胞膜内游离钙的水平; (2)降低氧化损害; ( 3)参 与蛋白酶酸及基因表达调控。周围神经损伤后, 其相应的胞体 和轴突可利用外源性 NGF通过损伤轴突的逆行运输, 使 NGF 达到相应胞体, 经过合成代谢的复杂过程, 促使再生轴突再生 和轴突髓鞘化。NGF 可促进轴突延伸和髓鞘化, 从而加快功能 的恢复。NGF 能明显抑制受伤的运动神经元, 使其乙酸胆碱酯 酶 ( ACHE) 活性降低, 而酸性磷酸酶 (ACP) 活性升高, 从而对 受伤的运动神经元起保护作用, 此作用可能与 NGF 稳定运动 神经元内溶酶体膜通透性有关。 113 NGF 对血管形成的促进作用 近年来有研究发现, NGF 可通过促进血管内皮细胞生长 因子 (VEGF) 的表达而间接地促进血管形成; 甚至认为 NGF 具有直接促进血管形成的作用。已证实, NGF 可促进血管内皮 细胞增殖、迁移和表达 VEGF, 促进血管的形成, 改善缺血组织 的血供。但 NGF 促进血管形成作用的强弱和机制, 尤其与较确 # 2780# China Pharmacy 2009 Vol120 No135 中国药房 2009年第 20卷第 35期 定的血管生长诱导因子的比较尚需进一步深入研究。 CD34、vWf 分别是毛细血管和较大管径血管标记物, 而 VEGF 能增强微血管通透性, 增加内皮细胞葡萄糖转运。若抑 制 VEGF 的表达, CD34表达完全抑制, vWf 的表达也显著减 少。由此说明, NGF 促再生周围神经血管生成过程中, VEGF 起着重要的作用。 体外培养造血干细胞发现, CD34抗原的表达与细胞增殖 关系密切。在血管生成期间, CD34抗原还参与内皮细胞的黏 附和 /或转移。激光共聚焦扫描还发现, VEGF 与 CD34共表达 明显而强烈, 凡 CD34表达阳性的, VEGF 也表达阳性, VEGF 的阳性表达比 CD34要多。而且, 抗 VEGF 的抗体也能完全抑 制 CD34的表达, 因此认为 NGF 可能经 trkA- vEGF- CD34 通路来促进周围神经中毛细血管的生成(血管新生)。 由于抗 VEGF 的抗体只是有效减少并没有完全抑制 vWf 表达 , 可认为 NGF 在促较大管径血管生成时, 除经 trkA- VEGF- CD34通路外, 还可能存在其他途径。此观点尚待进一 步的实验证实。 114 NGF诱导神经母细胞瘤分化 神经母细胞瘤 (NB) 是起源于胚胎期神经嵴细胞的儿童恶 性肿瘤, 起源于原始神经嵴 [2 ],恶性度极高。部分患儿具有自行 消退和体外诱导分化成熟的特点。自然退化常见于新生儿、婴 儿和早期肿瘤;而较大晚期患儿恶性程度高,预后差。对化疗耐 药是治疗失败的主要原因 [3 ]。如何应用人为方法使 NB细胞分 化、逆转、消退, 是当今肿瘤界研究的热点问题 , 用药物诱导 NB向良性转化可能成为临床治疗的一个新途径。 NGF 是最早发现的生长因子, B亚基是 NGF 的活性部 分, 称为 B- NGF。它是一种较强的促细胞分裂因子, 效应细胞 多, 在神经元的存活、生长、发育和分化及损伤修复与再生等方 面具有重要的作用。有研究显示, NGF 本身对培养的 NB细胞 具有诱导分化、抑制增殖和刺激 t rkA 受体表达的功能 [4 ]。一般 认为, NGF 通过与受体结合而产生促进 NB细胞分化的作用, 主要通过高亲和力受体 trkA介导 , 缺乏 trkA受体或其结构 异常是 NB产生和不分化的重要原因。NGF 与 trkA间的相互 作用是影响恶性肿瘤细胞生长和扩展、弥散的重要因素, trkA 与其配体 NGF 结合可引发信号转导的瀑布式级链反应。研究 证实, NGF 可在体外诱导 NB细胞向神经元方向分化, 在 NB 患儿向成熟方向分化过程中起到重要作用。近年来的研究表 明, t rkA 所介导的信号转导通路在 NGF 诱导包括 NB在内的 多种神经源性体外培养细胞分化过程, 中起到较为决定性的作 用 [5 ]。 2 NGF 的临床应用 211 痴呆 痴呆是老年人的常见疾病, 是由一系列脑血管因素导致脑 组织损害或脑变性所引起的综合征, 临床以大脑皮质获得性高 级功能损害为特征, 包括不同程度的记忆力、感觉能力、判断 力、思维能力、运动能力等受损, 以及情感反应障碍和性格改 变。可分为阿尔茨海默病(AD)、血管性痴呆(VD)及混合性痴 呆。流行病学资料显示, 痴呆的患病率随着年龄的升高而上 升。曹永芳等运用 NGF 治疗 VD患者 18例 [6 ], 并与脑蛋白水 解物组进行对照, 经过 3个疗程、6个月的观察, 结果表明, 两 组患者治疗后记忆商数 (MQ)、长谷川智力量表 (HDS)、日常 生活能力量表 (ADL)均较治疗前明显下降 ( P < 0105) , 但治疗 后两组间MQ、HDS、ADL比较, 治疗组优于对照组 ( P < 0105)。说明 NGF 治疗 VD可有效改善 VD患者的认知功能。 NGF 可刺激神经元轴突再生, 促进进行性变性的神经元存活, 对中枢胆碱能神经元具有营养、支持作用。 国外的一些研究证明, 在过去 30年中, NGF 作为一种 AD 的治疗药物已广泛引起注意。近期最新的研究结果显示,在 AD 的早期常有 NGF 缺乏,且与 AD的病理性改变有关, 若提高脑 中 NGF 的浓度 , 可引起 AD患者神经元的存活和轴突的传 输。无论是临床前期的试验或临床试验,均证明 NGF 对 AD具 有潜在的治疗意义 [7 ]。 212 脑出血( ICH) 贺丹等对用 NGF 治疗的高血压 ICH 患者进行疗效观察 发现 [8 ], 在 ICH 及其继发的缺血损伤过程中, NGF 对于损伤 神经元具有重要的保护作用, 可减少神经元死亡 , 且外源性 NGF 早期能通过保护神经元提高存活率, 晚期能通过促进胶 质细胞适度增生、神经纤维生长来促进血肿灶周围神经功能的 修复。 213 脑梗死 方琪等观察发现 [9 ], 外源性 NGF 对脑梗死急性期疗效优 于恢复期, NGF 对脑梗死患者急性期病情的改善, 促进其神经 功能缺损的恢复, 可能与 NGF 促进病灶区神经元和神经纤维 的再生, 促进受损神经组织蛋白、核酸和脂质的合成及糖的利 用并维持再生神经元的功能有关, 有助于患者运动功能障碍的 恢复。 214 特发性面神经炎 特发性面神经炎的病因尚未完全明了。发病原因可能为风 寒、病毒感染和自主神经功能不稳等引起的神经营养血管痉 挛, 导致神经缺血性水肿。早期病理改变为神经水肿和脱髓鞘, 严重者可有轴突变性。唐晓梅等用 NGF 联合甲钴胺治疗 94例 特发性面神经炎患者,有效率达 93175% [10 ], 表明 NGF 能加速 髓鞘修复,促进病变纤维愈合,有效缩短病程。 215 Tourett e综合征 Tourette 综合征又称抽动秽语综合征, 临床以运动性和 发声性抽动为主要症状, 常和强迫症共存, 是抽动症中最多见 的病种。李志飞对 30例 Tourett e综合征患儿采用氟哌啶醇 联合 NGF 治疗,结果有效率达 93133%。认为 NGF 可减轻氟 哌啶醇引起的神经细胞损伤, 避免了为控制抽动症状而加大 氟哌啶醇的剂量或联合使用几种抗抽动药所造成的严重不良 反应 [11 ]。 216 新生儿缺氧缺血性脑病( HIE) H IE 是指围生期窒息引起的脑缺氧缺血性损伤, 常危及 新生儿生命并易造成智能落后及脑瘫等后遗症。王国华等为 40例H IE患儿采用不同时间段外周给予 NGF 治疗, 取得了 满意的效果 [12 ]。研究显示, NGF 治疗组脑彩超显示急性期脑水 肿消失快, 与对照组比较有显著差异。提示 NGF 可减轻 H IE 急性期脑水肿。认为 NGF 外周给药可减轻急性期 H IE脑损 害, 促进恢复期 H IE 恢复, 治疗 H IE 有效, 主张病后早期应 用。 217 格林- 巴利综合征( GBS) GBS是一种神经系统自身免疫性疾病。其病因尚不完全 清楚, 可能与病毒感染或自身免疫等因素有关。病损主要在脊 神经根和周围神经, 并多见于颅神经, 发生广泛的炎症性脱髓 鞘病变。刘洪波等对 116例 GBS患者在常规治疗的基础上加 用 NGF 治疗 2个月, 结果取得了较好疗效 [13 ]。认为外源性 中国药房 2009年第 20卷第 35期 China Pharmacy 2009 Vol120 No135 # 2781# NGF 可提高神经损伤处内源性 NGF 含量及活性, 提示 NGF 对周围神经髓鞘再生和轴索的恢复均有显著疗效, 对受损的周 围神经和感觉神经均作用良好。此外, 有研究表明 [14 ], 鉴于 NGF 对脱髓鞘病变的作用, 可用于治疗多发性硬化。 218 周围神经损伤 周围神经损伤是骨伤科常见病、高发病, 因其治疗时间长、 恢复慢而成为骨科棘手的问题, 目前尚无特效治疗方法。张德 斌认为, 应用小间隙套接法建立神经再生的微环境, 再加用 NGF 治疗上肢周围神经损伤是一种简便易行、行之有效的方 法 [15 ]。高延明等的研究证实: ( 1) NGF 局部连续给药具有明显 的促进周围神经损伤后的修复与再生作用; ( 2) NGF 局部连 续给药优于局部单次给药 [16 ]。另外,在前列腺进行的手术通常 会造成会阴部神经受损, 从而引起男性性功能障碍, 影响生活 质量。Bella 等研究发现 [17 ], NGF 可调控海绵体神经对损伤的 反应, 具有潜在的神经保护作用, 从而改善前列腺疾病患者术 后的生活质量。 219 过敏性支气管炎 Abram等研究提示 [18 ], NGF 通过对 t rkA等神经营养因 子受体的作用降低肺内浆细胞和过敏介质水平, 指出 NGF 和 神经营养因子 Ó 是肺浆细胞的重要调节剂, 从而可增加过敏性 呼吸道疾病的局部抗体量。Freund- Michel等的研究也证实 了这一点 [19 ], 在慢性呼吸道疾病中增加 NGF 的水平, 对于慢 性支气管炎、过敏性支气管炎,尤其是哮喘患者, 具有潜在的治 疗意义。 2110 糖尿病性周围神经病变(PND) [20 ] PND是糖尿病最常见的并发症之一, 发生率达 25% ~ 90% , 并随着病程的进展逐步上升, 其发病机制尚不十分清楚, 认为主要与血管病变、代谢紊乱、神经因子调节失衡、自身免疫 及血液流变性改变有关。目前,对其治疗多采用综合措施, 效果 均不太理想。PND时 NGF 的水平降低;神经轴索对 NGF 的转 运明显减低;低亲和力 NGF 受体的胞外段增多,从而导致细胞 凋亡。此外,受 NGF 调控的基因表达产物 P 物质(SP)、降钙素 基因相关肽 ( CGRP) 的水平也降低, 导致神经缺血加重、神经 损害, 并可造成神经纤维直径下降。NGF 的缺乏和转运异常参 与 PND 的发病过程已成共识, 虽然其在病因学中的地位尚难 确定, 但就其对神经的营养、再生、修复及功能维持作用而言, 都为 PND 的预防和治疗开辟了一条新途径。王植深等的研究 也证明 NGF 治疗 PND是有效的 [21 ]。另外, 国外的研究证明, 心肌细胞可大量合成 NGF, 其水平下降是糖尿病引起神经病 变的原因之一。因此, 在糖尿病患者中使用 NGF 可预防无症状 性心肌缺血, 减少猝死 [22 ]。 2111 听觉神经疾病 听力损伤是因接触噪声而致的感应神经性耳聋。其机制主 要是噪声在引起基底膜振荡的同时引起内耳机械性损伤和代 谢障碍。有研究表明, NGF 家族成员对感觉、交感及某些中枢 胆碱能神经元具有营养支持作用, 对损伤神经元具有保护和修 复功能 [9 ]。而且对损伤后修复、残存神经元的复活和功能可塑 性有重要作用 [20 ]。周锋等采用 NGF 辅以中药治疗 30例噪声 性耳聋, 结果治疗组明显高于对照组 [23 ]。 2112 神经视网膜损伤 NGF 在神经视网膜损伤时, 能够作为分子信号和介质, 结 合到特定的细胞表面, 单独或协同地促进生长和增生, 趋化和 刺激细胞基质产生。NGF 可保护其效应神经元, 不同程度地减 轻损伤造成的后果, 并能促进其再生及功能恢复。陈萍应用 NGF 联合扩张血管剂 [24 ],既改善了受挫视神经、视网膜的供血 和营养, 对衰老及被破坏的神经细胞有不同程度的修复和保护 作用, 又能促进细胞再生及功能恢复, 对视力、图形视觉诱发电 位 (PVEP)、视野有明显的改善, 尤其是 NGF 联合血管扩张剂 治疗前、后有显著性差异。 2113 促进溃疡愈合 已有报道证明 [25 ], 外源性 NGF 可加速溃疡愈合, 但 NGF 传递仍较差, 致使 NGF 在溃疡治疗的临床应用上受限。Sun 等 [25 ]通过应用胶原连接 B- NGF 后, 可较好地将 NGF 运输到 溃疡区, 从而促进溃疡愈合。此外,也有人将 NGF 应用于腰椎 间盘突出症的治疗及一氧化碳中毒等的治疗。 3 结语 总之, NGF 是一种对于中枢和周围神经元的存活和分化 起着重要作用的神经营养因子, 其具有多种生物学效应并参与 维系神经免疫和内分泌系统之间的平衡。在生理情况下能促进 神经元的发育和成熟; 在病理状态下能保护神经元避免损伤, 提高存活率,而且能促进受损神经元的再生, 这为 NGF 的临床 应用开辟了广阔的前景。 参考文献 [ 1] Lipps BV1 I solat ion and charact rer izat ion of nerve growt h factor( NGF) ext ract ed from serum and urine; comparison between cobravenom and cobra se rm NGF [ J] 1 J N at Toxi ns, 2001, 10( 3) : 2131 [ 2] Rellinger RJ, Mailliard RB, Barksdale EMJ1 Neurobla stoma and dendritic cell funct ion[J] . 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J Biomed Mater Res A , 2009, 3 ( 12) : 501 (收稿日期: 2009- 02- 13 修回日期: 2009- 04- 22) 在临床, 不同个体表现出对相同药物有很多不同反应, 甚 至具有同样病症、一般状况相同的不同患者常会对相同剂量的 同一种治疗药物出现不同的药物反应。对此, 应用传统药动学、 药效学是无法解释的。随着认识的加深, 人们发现药物的药效 和毒性存在个体差异, 这些差异大多源于基因差异。为了增加 药物疗效, 保证用药安全, 研究药动学和药效学差异的基因特 征, 以及基因变异所致的不同个体对药物不同反应的药物基因 组学应运而生。 1 药物基因组学的研究内容与方法 不同患者对药物反应的差异主要由遗传因素决定, 药物代 谢酶、药物转运蛋白及药物受体的基因多态性都会影响药物的 效应。药物基因组学是利用已知的基因组学理论, 研究遗传因 素对药物反应的影响, 将基因的多态性与药物效应的个体多样 性紧密联系在一起, 更科学地评价各种药物的疗效和毒性。它 主要涉及到的方法和技术有: 表型和基因型分析、连锁分析和 关联分析、药物效应图谱、单核苷酸多态性 ( SNPs) 分析技术、 芯片技术、表达水平多态性分析等。 2 药物基因组学在临床的应用现状 近年来, 基因多态性对疾病和药物效应影响的研究广泛开 展, 目前已有人将药物基因组学知识应用于心血管、免疫系统、 肿瘤、麻醉与镇痛、神经系统疾病等的药物治疗中。 211 心血管药物的药物基因组学研究进展 21111 抗高血压药: 目前, 用于治疗高血压的常用药物主要 有以下 5大类:利尿药、钙拮抗药、血管紧张素转换酶(ACE)抑 制剂 (ACEI)、B- 受体阻滞药和血管紧张素 Ò 受体拮抗药 ( ARB)。与利尿药个体化差异相关的基因有 A- Adducin基 因、ACE 基因、G蛋白基因和编码WNK酶基因等 [1 ]。研究最 多的是 A- Adducin基因。有研究通过对法国和意大利两个国 家人群的观察发现, 在使用呋塞米或双氢克脲噻治疗 2个月 后, 有 Trp460突变患者的平均血压比 Gly460者明显下降。钙 拮抗药在体内的代谢主要依靠细胞色素 P 450酶 (CYP) 3A5, 它 的一个主要突变 CYP3A5Š3 (A22893G) 可引起 CYP3A酶活 性下降, 导致体内血药浓度增加。Kim 等 [2 ]发现, CYP3A5Š3/ Š3的携带者应用氨氯地平后血药浓度比携带 CYP3A5Š1的