解读美国肝病研究协会2007年版慢性乙肝防治指南

国外医药抗生素分册2008年第29卷第4期 ·179· · 合理 用药 · 解读美国肝病研究协会2007年版慢性乙肝防治指南 徐雨 编写 姚瑜 审校 (1．四川大学生命科学学院，成都610064；2．中国医药集团四川抗菌素工业研究所，成都610052) 摘 要：此指南[Lok A S F，Mcmahon B J．Hepatology,2007，45(2)：507—539]用于协助内科医师和其他卫生保健提供者识 别、诊断和治疗慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染患者。指南中推荐的乙型肝炎治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 分别获得了下列数据的支持 ：(1)对 2006．02~J,前在Medline收集的刊物上发表的文献~N2003--2005年间的会议摘要进行正规审查和分析后获得的结果；(2)美 国医师协会卫生实践评估手册(Manual for Assessing Health Practices and Designing Practice Guidelines)；(3)指导方针 ：包括 美国肝病研究协会(AASLD)关于建立和使用防治指南及美国胃肠病学会(AGA)对指南的政策说明；(4)该指南的著者在乙 型肝炎防治方面的经验。此外，该指南还包括了美国国立卫生研究院于2000年~2006年召开的有关乙型肝炎应对会议、 欧洲肝脏研究学会(EASL)于2002年召开的乙型肝炎国际协商会议和亚太地区有关应对慢性乙型肝炎的共识(2005新版)。 该指南中列出了针对乙型肝炎的诊断、治疗和预防的优选方案，并指出这些方案并非是一层不变的。其中某些特定的推 荐方案是以已发表的相关信息为基础的。该指南将会随着新信息的不断发表而被定期更新。 关键词：乙型肝炎；HBeAg阴性；HBeAg阳性 ；预防；诊断；治疗 中图分类号：R512．6+2，R978．7 文献标识码：A 文章编号：1001—8751(2008)04-0179—09 全世界估计有约3 500万人感染了慢性乙肝病毒 (HBV)。美国约有125万乙肝病毒携带者，即在至少6,~vfi] 中其乙肝病毒表面抗原(HBsAg)检测结果呈阳性。HBV 携带者发生肝硬化、肝功能失代偿和肝细胞癌(HCC)的 风险比非携带者要大。尽管大多数携带者不会由慢性乙 肝发展为肝并发症，但是仍有15％-40％的患者在其生存 期会出现严重的后遗症。该指南是对之前AASLD指南的 更新，并在其中增加了关于抗HBV的新知识以及获得批 准的新抗病毒药物。该指南中的推荐内容包括：(1)对慢 性HBV感染者的评估；(2)对HBV感染的预防；(3)对慢性 乙肝患者的管理；(4)慢性乙肝的治疗。在最近发表的一 篇综述文章中已经涵盖了对等待肝移植的乙肝患者的管 理和肝移植后预防乙肝复发的内容，故本指南中将不再 对该部分内容进行探讨。 为了区分用来支持推荐方案的证据的可靠性 ， AASLD~I|定该指南的编委会将这些证据进行了分级，并 附在各推荐方案之后(表1)。 表 1用于支持推荐方案的证据分级 等级 定义 I Ⅱ．1 Ⅱ．2 Ⅱ一3 Ⅲ 随机对照试验 非随机对照试验 队列或病例对照分析研究 多重时间序列的非对照试验 权威意见、描述性传染病学 1甄别高危人群以辨识HBV感染者 全球各区域的乙肝发病率有很大区别，根据乙肝携 带者所占比例的不同可将各国乙肝发病率分为高(>8o／o)、 中(2％~70／o)和低(<20／o)3个等级。在发达国家中，来自高、 中发病率国家的移民和高危行为者的乙肝发病率较高。 HBV通过母婴接触、受损的皮肤接触、性接触和日 常生活亲密接触(可能通过伤口和溃疡)进行传播，尤其 是在高发病区的儿童之间。HBeAg呈阳性的母亲产下 的新生儿、5岁以下的婴JDI~JD童、以及成人在急性感染 HBV)~发展为慢性乙肝的概率分别是90％，25％～30％和 <5％。另外，免疫抑制患者在急性感染HBV后更易发展 成慢性乙肝。在美国等一些国家，大多数的婴幼儿、儿童 和青少年都接种了HBV疫苗，以致HBV在学校和幼儿园 等场所的传播风险极小，因此HBsAgI]H性儿童不应当被 隔离或禁止参与集体运动项目。 用于甄别是否感染HBV的方法应该包括HBsAg检 测和乙肝表面抗体(抗一HBs)检测。另外，还可检测受试 者的乙肝核心抗体(抗一HBc)，一旦发现其检测结果为阳 性，还应进一步进行HBsAg~I]抗一HBs检测，以区分其感 染是否源自免疫接种。 某些人的抗一HBc检测结果可能呈阳性，但是其 HBsAg或抗一HBs检测结果却是阴性。出现这种情况的 原因可能有：(1)抗一HBcn~"能是感染慢性HBV的标志。在 这种情况下，患者的HBsAg水平降到了检测限以下，但 其HBV DNA0-~保持在可测水平(在肝中的含量比在血清 维普资讯 http://www.cqvip.com World Notes On Antibiotics，2008，Vo1．29，No．4 中的高)。这种情况在来自于慢性乙肝高发区的人群和 感染了HIV或丙肝病毒(HCV)的患者中并非罕见。(2)抗 一HBc可能是一种感染痊愈后的免疫标记。患者在痊愈 后，其抗一HBs已经降至检测限以下，但当其接受一剂量 的HBV疫苗后会出现回忆应答。(3)抗一HBc检测可能会 呈现出假阳性结果，特别是对那些来自无感染HBV危险 的低发病率地区的人群，这些个体对乙肝免疫接种的应 答情况与那些没有任何HBⅥ血清标记的个体相似。(4)抗 一HBc可能是处于HBV急性感染窗口期的唯一标记；这些 患者的抗一HBc IgM检测结果应该呈阳性。 推荐1应该接受HBV感染检测的人群包括出生于 HBV高发地区者、有同性性关系的男性、曾注射毒品者、 接受透析的患者、HIV感染者、孕妇以~t．HBV感染者的 家庭成员、佣人和性伴侣。应该对上述人群进行HBsAg 和抗_HBs检测，血清反应呈阴性者应接种疫苗(I)。 2关于乙肝的咨询和预防 慢性乙肝患者应对诸如调整生活方式、预防病毒传 播和终生监控的重要性进行咨询。没有相应的饮食措施 可以有效延缓该病的发展。而过量饮酒(女性超过20 g／ d，男性超过30g／d)n-]能是发生肝硬化的一个风险因素。 应告知HBV携带者，其亲属和稳定的性伙伴感染 HBV的风险较大(表2)，因此如果这些人的HB、恤 清学标 记检查呈阴性应接种疫苗。对于还未进行检测或还没有 完成全部免疫接种的随意或稳定的性伴侣，应采取隔离 保护措施。HBsAg呈阳性的孕妇应告知医生这一情况， 以便在新生儿出生后立即注射乙肝免疫球蛋白(HBIG) 和乙肝疫苗。同时注射HBIG$~乙肝疫苗可有效阻止围 产期HBV的传播，其有效率高达95％。而对血清HBV DNAzk'=~较高(>8 log ．IU／mL)的孕妇HBVtt~带者来说， 其有效率要低一些。感染HBV的医务工作者将其病毒传 播给患者的情况极少发生。疾病控制和预防中心(cDc) 建议，HBeAg呈阳性的医务工作者在从事接触性医护工 作前应咨询专家组的意见，以明确其在何种条件下才能 从事这类工作，其中包括在进行治疗前告知患者给其进 行治疗的医护人员感染了HBVo虽然CDC并不以血清中 HBV DNA7K平作为限制医护人员临床行为的标准，但是 许多欧洲国家以阈值200~2 000 IU／mL来决定是否允许 HBsAg呈阳性的医护人员从事接触性较多的工作。 通过输入抗一HBcl}]性者的血和移植其非肝脏实体 器官(如肾脏、肺、心脏等)的途径被传染的概率较低，大 约为0~13％。但通过移植HBsAg阴性、抗一HBc阳性捐赠 者的肝脏而传染的概率据报道可高达75％，这取决于移 植器官接受者本身的HBV免疫情况。若移植器官接受者 的HBⅥ血清反应为阴性，而器官捐赠者为it~-HBc阳性的 话，应当采取抗病毒疗法以防止接受者感染HBVo虽然 最佳的预防治疗时间还没有确定，但是为期6-12个月的 预防治疗对于非肝脏实体器官的接受者来说已经足够 了。对于接受肝移植的患者，建议实行终生抗病毒治疗， 但是否一定要使用HBIG还不确定。 2．1免疫接种乙肝疫苗 CDC~I免疫工作咨询工作委员会(ACIP)在最新指 南上概述了对免疫接种工作的建议。建议那些处于感染 危险的人群，如医护工作人员、其母亲为HBsAg阳性的 婴儿以及慢性HBV感染者的性伴侣进行随访性检查。此 外，还建议进行血液透析的患者每年都应进行检测，因 该人群的免疫功能衰退迅速，很容易感染HBVo 推荐2 HBV携带者应就如何防止HBVf专播咨询相 关医务工作者(表2)(Ⅲ)。 推荐3 与乙肝携带者有性行为或日常生活接触且 HBV血清标记为阴性者应接种乙肝疫苗(Ⅲ)。 推荐4其母亲是HBV感染者的新生儿应注射HBIG 和乙肝疫苗，并按 流程 快递问题件怎么处理流程河南自建厂房流程下载关于规范招聘需求审批流程制作流程表下载邮件下载流程设计 完成乙肝疫苗的系列接种(I)。 推荐5有可能感染HBV的人群，~tlHBsAg呈阳性的 母亲所产下的婴儿、医护工作者、透析患者以~t．HBV携 带者的性伴侣等应检查其免疫应答情况(Ⅲ)。具体要求 为：(1)母亲为HBVtt~带者的婴儿应在9-15个月时进行检 查，其他人应当在最后一次免疫接种后的1~2个月内进行 检查(Ⅲ)。(2)建议长期进行血液透析的患者每年进行一 次疫苗应答随访检查(Ⅲ)。 推荐6建议HBVtt~带者戒酒或控制饮酒量(Ⅲ)。 推荐7仅ib~-HBc呈阳性、来自无感染危险的低发病 率地区的人应当完成整个乙肝免疫接种过程(Ⅱ-2)。 表 2关于防止HBV病毒传染的建议 对HBs—Ag阳性人群的建议 HBs—Ag阳性儿童和成人的行为权限 接种疫苗后再与他人进行性接触； 如果性伙伴并非天然免疫者或未接受免疫接种，应在性交时采 取一定的隔离保护措施； 不与他人共用牙刷和剃须刀； 包扎好裸露的伤口和抓痕； 用清洁剂或漂白剂处理流出的血。 可以参与包括有身体接触性体育运动等在内的一切活动； 不应当被日托或学校排除在外，也不应当与其他儿童隔离； 可与他人分享食物，共用厨具也可以亲吻他人。 维普资讯 http://www.cqvip.com 国外医药抗生素分册2008年第29卷第4期 ·181· 2．2 HBV的基因型 已鉴定出来的HBV基因型有8 分别标记为A～H。 这些基因型的流行率与其所处的地域有关。所有已知的 HBV基因型都已在美国发现，其中基因型A，B，C，D和 E-G的流行率分别为35％，22％，31％，10％，和2％。 最近有研究发现，HBV的基因型可能在HBV}H关 性肝病的演变以及患者对干扰素的应答方面扮演了重要 角色。来自亚洲的研究发现，基因型B与HBeAg早期血 清转换有关，并且在致肝病进展程度上与基因型C不同， 即基因型B在完成HBeAg血清转换后能更持续性地释 放，因其可引发坏死性炎症而导致患者的肝功能更差， 并且恶化成肝硬化~flHCC的速率更低。但是，其他几种 HBV基因型与肝病进展之间的关系尚且不明。 几项关于标准干扰素．ct(IFN- )的研究和一项关于 聚乙二醇干扰素-a(peglFN- )的研究结果表明，与基因 型C和D相比，基因型A$flB与较高的HBeAg血清转换率 有关。另一项关于pegIFN- 的报道称，基因型A而非基 因型B与较高的HBeAg血清转换率有关。关于核苷类似 物(NA)疗法的研究并未发现HBV基因型与治疗应答之 间有任何联系。因此，在建议临床上检~I]HBV基因型之 前，应先获取更多关于HBV基因型与治疗应答反应之间 关系的数据。 3慢性HBV感染史 在2000年~fl2006年美国国立卫生研究院(NIH)乙肝 应对会议上所采用的HBV感染相关性临床术语和诊断 标准见表3和表4。 在感染HBV的初期，患者的血清HBV DNA水平 较高，而且HBeAg呈阳性。大多数HBV携带者体内的 HBeAg最终将消失，而相应地产生针对HBeAg的抗体， 即抗-HBe。在围产期受~I]HBV感染的个体中，有较大比 例HBeAg阳性患者的HBV DNA水平偏高，而ALT水平 却正常，故认为这些患者处于 “免疫耐受”期，其中有许 多人在其晚年会发展为伴；~'ALTTk；]z升高的HBeAg阳性 慢性乙肝。在撒哈拉以南的非洲、阿拉斯加和加勒比海 国家，HBV在人间的传播常常发生在孩童时期。在这些 群体中，大多数HBeAg~[t性儿童的ALT水平偏高，并且 在接近青春期或青春期后不久发生抗-HBe血清转化增 高。在发达国家，HBV感染通常是通过成人的性传播和 注射毒品发生的。虽然相关的纵向分析数据极少，但是 HBV DNATk'=~偏高的患者通常会出现肝病。 在ALT水平较高的病毒携带者中，平均每年的 HBeAg转阴率为8％M2％，但这一比率仍大大低于处于 免疫耐受期和免疫低下的病毒携带者的HBeAg转阴率。 HBeAg转阴后，如果Au’水平升高，表明可能发生了肝 表 3用于HBV感染的临床术语 临床术语 定义 慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B、 非活动性HBsAg携带状 态(Inactive HBsAg carrier state) 乙型肝炎缓解期(Resolved hepatitis B、 乙型肝炎的急性加剧或发 作(Acute exacerbation or flare ofhepatitis B、 由HBV持续感染引起的肝脏慢性坏 死性炎症 ，可被分为HBeAg阳性和 HBeAg阴性慢性乙肝。 肝脏存在持续的HBV感染，但无明显 的坏死性炎症。 先前有HBV感染史，在病毒学，生物 化学或组织学方面未出现急性病毒性 感染或疾病的迹象。 氨基转移酶活性间歇性地升高至正常 上限的10倍以上、基线的2倍以上。 乙型肝炎再激活(Reactiva一 已知处于非活动性HBsAg携带状态或 tion ofhepatitis B) 乙型肝炎缓解期的患者其肝脏再次出 现活动性坏死性炎症。 HBeAg转Ffl(HBeAg clear- 先前HBeAg呈阳性的患者的HBeAg清 ante) 除。 HBeAg血清转换(HBeAg 先前HBeAg呈阳性，抗-HBe呈阴性 seroconversion) 的患者的HBeAg清除，而且检测不到 抗一HBe。 HBeAg逆转(HBeAg rever- 先前HBeAg呈阴性、抗-HBe呈阳性的 sion) 患者体内又检测到了HBeAg。 表 4乙型肝炎的诊断标准 乙肝的不同进展阶段 诊断标准 慢性乙型肝炎 非活动性HBsAg携带状态 乙型肝炎缓解期 (1)HBsAg阳性 >6个月， (2)血清HBV DNA>20 000 IU／mL (10 copies／mL)，2 000~20 000 IU／ mL(10 ~10 copies／mL)的较低值也 经常见到l (3)Au AsT水平持续或间歇性升高l (4)肝脏活组织检查结果显示出伴随中 度或重度坏死性炎症的慢性肝炎。 (1)HBsAg阳性 >6个月， (2)HBeAg阴性，抗-HBe阳性 l (3)血清HBV DNA<2 000 IU／mLl (4)ALT／AST水平持续正常， (5)肝脏活组织检查未发现明显的肝炎 迹象。 (1)曾有急性或慢性乙肝病史，或 抗一HBc±抗一HBs{ (2)HBsAg阴性， (3)血清HBV DNA水平低于检测下限 (4)ALT水平正常。 炎恶化。较高的HBeAg~行转阴率与较高的年龄,flALT 水平以及基因型B有关。 在HBeAg自发血清转换后，67％~80％病毒携带者 的HBV DNA水平较低，甚至低于检测下限，ALT水平正 常且肝组织活检具有极小或无坏死性炎症，即 “非活动 性携带者状态”。大约4％~20％的非活动性携带者将会 再次或多次逆转产生HBeAg。10％~30％仍为抗-HBe阳 维普资讯 http://www.cqvip.com · 182· World Notes Oil Antibiotics ，2008，Vo1．29，No．4 性的患者在HBeAg／f]l清转换后依然维持较高的ALT值 ~I：IHBV DNA水平。有大约10％-20％的非活动性病毒携 带者在经历了数年静止期后仍可能出现HBV病毒的再度 复制并导致肝炎恶化。因此，有必要采用一系列检测试 验来确证HBsAg阳性或HBeAg阴性病毒携带者是否确 实处于非活动状态，同时需要对这些病毒携带者进行终 身随访检查以确定病毒的非活动状态是否得以维持。不 管是自发性的还是经抗病毒治疗后出现的HBeAg转阴 均会降低失代偿性肝硬化的危险并提高患者存活率。 在HBeAg血清转换后的一段静止期之后出现中、 高水平的持续HBV复制或HBV复制再度活跃会诱发 HBeAg阴性慢性乙肝，其典型特征为HBV DNA水平> 2 000 IU／mL以及肝脏出现持续的坏死性炎症。大多数 HBeAg阴性慢性乙肝患者的前C区或C基因启动子区 域都隐藏着HBV突变株。HBeAg阴性慢性乙肝患者的 血清HBV DNA水平~P,HBeAg阳性慢性乙肝患者的低 f2 000-20 000 000 IU／mL VS 200 000-2 000 000 000 IU／ mL)，但波动较大。由于HBeAg阴性慢性乙肝的出现表 明患者的慢性HBV感染已经进入了晚期阶段，所以这类 患者通常年龄偏大而且患有更加晚期的肝病。 每年HBsAg携带者的HBsAg转阴率大约为0．5％， 而大多数患者将发展为抗一HBs。然而，在这些HBsAg 携带者中，近50％的HBV DNA仍维持在可检测水平。 HBsAg转阴患者的预后得到了改善，但有报道称患者在 HBsAg转阴若干年后发生了肝癌，特别是老年人和那些 HBsAg转阴前就进展成为肝硬化者。 3．1影响HBV相关性肝病进展的因素 导致肝硬化发病率升高的宿主和病毒危险因素包 括年龄偏大(具有较长的感染期)、HBV基因型C、HBV DNA水平偏高、嗜酒以及同时感染了丙肝病毒(HCV)、 丁肝病毒(HDV)或人类免疫缺陷病毒(HIV)。可导致肝 硬化或HCC发病率上升的环境因素包括过度饮酒、致癌 物(如黄曲霉毒素)以及近期吸烟史。 导致发生HCC的宿主和病毒危险因素包括：男性 性别、HCC家族史、年龄偏大、从抗一HBe~I]HBeAg的逆 转史、肝硬化、HBV基因型C、核心启动子变异以~t．HCV 共感染。虽然肝硬化是诱发HCC的一个非常重要的风险 因素，但是仍有30％-50％的HBV相关·[~HCC是在未产 生肝硬化的情况下发生的。近年来进行的几项针对亚洲 HBV携带者的大规模前瞻性、随访性、群组研究表明， HBeAg~高7kXlZHBV DNA是随后发生肝硬化f~HCC的 2个独立的风险因素。同时还发现，这些研究涉及的大多 数病毒携带者都是在围产期感染HBV的，其注册入临床 试验的平均年龄在40岁左右。这些数据表明，持续长达 40年的HBV高7k,qz复制使得患者发生HCC的风险增大。 然而，由于慢性HBV感染具有波动性，故根据在单一时 间点测得的HBV DNA水平预~I]HBV携带者的预后可能 不精确，而一次测得HBV DNA水平偏高的HBeAg阳性 年轻患者发生HCC的风险可能相当低。 3．2 HBV与HCV，HDV或HIV共感染 3．2．1 HBV／HCV~感染 大约有10％-15％的慢性乙肝患 者同时感染了HCV，这在注射毒品者中更常见。与单纯 的急性HBV感染相比，HBV／HCV急性共感染可能会缩 短HBs抗原血症的持续时间，而且降低血清ALT峰值。 然而，也有报道称HCV／HBV急性共感染或在感染了慢 性HBV的基础上又感染急性HCV会增大患者发生重度 肝炎和暴发性肝衰竭的风险。 与只感染了HBV或HCV的患者相比，HBV／HCV共 感染患者的肝硬化f~]HCC发病率更高。 3．2．2 HBV／HDV~-感染 HD、，是一种卫星病毒，需依赖 于HBV产生被膜蛋白。HBV／HDV共感染常见于地中海 地区和南美的部分地区。过去10年中，乙肝疫苗的上市 和防止HBV传播的公共医疗知识的普及使得HDV的感 染率显著降低。HDV感染有2种形式：一是HBV／HDV共 感染(这种情况通常会比单纯性急性乙肝引起更为严重 急性肝炎，并且死亡率更高，但极少引起慢性感染)，二 是HBV携带者再度感染HDV(其特征好似先前无症状的 HBV携带者发生了重症急性肝炎或潜在的慢性乙肝突然 恶化)。与共感染不同的是，HBV携带者又感染HDV通常 会导致慢性HBV和慢性HDV。慢性HBV／HDV共感染者 发展成为肝硬化、肝功能失代偿和HCC的比率较只感染 了慢性HBV的患者高。 3．2．3 HBV／HIV~感染 研究发现，约6％-13％的HIV感 染者共感染了HBVo HBWHIV共感染病例在来自病毒蔓 延地区(如撒哈拉南部的非洲)的人群中更为常见。HBW HIV共感染者的HBV DNA水平往往较高，HBeAg血清 自行转阴率较低，肝病更为严重，而且肝病相关性死亡 率也更高。此外，在接受初始高活性抗逆转录病毒治 疗(HAART)后经历免疫重建并且CD4计数偏低的HBV／ HIV共感染者可能会发生严重的肝炎突发。除HBV~b， 其他因素(包括HAARTf~诸如巨细胞病毒和鸟分枝杆菌 等引发的某些机会性感染)均会导致HBV／HIV#~．感染者 的肝酶水平升高。 HIV感染者的HBV DNA水平可能较高，而且可能 有由抗一HBc而并非HBsAg引起的坏死性肝炎，即所谓的 “隐匿性乙肝”。因此，所有HIV感染者都应接受HBsAg 和抗一HBc检测。若二者中任何一项为阳性，则需检测 HBV DNA水平。所有HBV血清标记均呈阴性的人群均 维普资讯 http://www.cqvip.com 国外医药抗生素分册2008年第29卷第4期 应接种乙肝疫苗。CD4细胞计数>200／皿者应进行乙肝 免疫接种，因为CD4细胞计数<200／止者对疫苗的应答 反应不佳。CD4<200／止者应当首先接受HAART治疗， 在CD4>200／IaL~后再接受免疫接种。 4对慢性HBV感染者的评估与管理 4．1初始评估 对慢性HBV感染者的初始评估应包括对患者完整 病史的查阅和体检，应特别关注相关危险因素，包括共 感染、酒精的摄入、HBV感染和肝癌家族史。实验室检 测应当包括对肝病的评估、HBV复制标记以及易感人群 的HCV，HDV或HIV共感染情况(表5)。根据CDC的建 议，应给慢性乙肝患者接种甲肝疫苗。 4．2 HBV DNA检测 临床上使用的HBV DNA检测方法大多建立在 聚合酶链式反应(PCR)扩增基础上，其最低检测限是 50-200 IU／mL(250M 000 copies／mL)，动态范围最 高能达到(4～5)log 。IU／mL。近年来，检测灵敏度更高 (5-10 IU／mL)、动态范围更广[(8-9)1og 。IU／mL][~]实时 PcI 技术也已用于HBV DNA的检测。血清中HBV DNA 的定量检测是评估慢性乙肝患者病情及抗病毒治疗疗 效的关键指标之一。 判读血清HBV DNA水平的主要难点就在于如何确 定治疗适应证和治疗应答反应的I临界值。由于即使在急 性HBV感染者出现血清学恢复的情况下仍有HBV DNA 存在，因此低水平HBV DNA或许与进展性肝病之间没 有关联，这就使得病毒清除成了一个不切实际的治疗终 点。在2000年的NIH会议上随意地把20 000 IU／mL(> 105copies／mL)定为慢性乙肝的诊断标准。然而，在HBV DNA水平较低的患者中已发现了慢性肝炎、肝硬化和 HCC。而且，某些慢性乙肝患者的HBV DNA水平波动幅 度很大，即从不可测水平到>2 000 000 IU／mL。因此，对 HBV DNA水平进行系列监测比简单随意地确定一个检 测时间点对于患者的预后和治疗方案的确定更为重要。 现已发现，低7k'qZHBV DNA[(3-5)log 。Iu／mL】可能与进 展性肝病有关，而且可能治愈，尤其是那些HBeAg呈阴 性或已经发展成为肝硬化的患者。 4．3肝脏活组织检查 肝脏活组织检查的目的在于评估肝脏受损情况，并 排除引发肝病的其他原因。但是，必须意识到，那些对 抗病毒治疗产生持续应答或发生HBeAg自发性血清转 换患者的肝组织功能可能会明显改善，而那些肝炎再度 加重或再活化患者的肝组织功能可能会被迅速破坏。 对于不符合下述试验要求的患者而言，肝脏活组织 检查是一种最为有效的方法。最新的研究表明，男性和 女性的ALT~nAST正常上限应该分别降低至30 U／L~I1 19 U／L。ALT值接近正常上限的HBV感染者的肝脏组织 可能异常，而且死于肝病的风险可能增大，尤其是那些 年龄超：i~40岁的患者。因此，决定是否对患者进行肝脏 活组织检查应充分考虑患者的年龄、最新推荐的ALT正 常上限、HBeAg情况、HBV DNAzk'qz以及有关慢性肝病 或门静脉高压症的其他临床特征。 推荐8对新确诊为慢性HBV感染者的初始评估项 目应包括：患病史、体检和表5中所列的检测项目(Ⅲ)。 推荐9所有未进行甲肝免疫的慢性乙肝患者均应接 表 5对慢性HBV感染者的评估方法 患者分类 检测项目 接受初始评估者 对无需采取治疗的患者 (HBeAg~H性，HBV DNA> 20 000 IU／mL以及ALT正 常)的随访建议 患病史和体检； 肝病家族史、HCC； 用于肝病评估的实验室检测法——全血球计数(血小板、肝功和凝血酶原时间)； HBV复制情况检测——HBeAg／抗一HBe，HBV DNA； 排除病毒共感染的检测——抗HCV、抗HDV(针对来 自HDV易发区以及曾注射毒品的人群)及 抗HIV(针对有感染 HIV可能的人群)； 在基线进行HCC—AFP筛查和超声检fl~l(高危患者)； 对符合慢性肝炎诊断标准的患者考虑用肝脏活组织检查进行分级分期。 每3~6个月检查1次ALT，若有升高则需缩短检查间隔时间； 若ALT约为ULN的1-2倍，则需每1~3个月重新检查ALT；患者>40岁且ALT处于临界值或其系列检测结果略微上 升，应考虑进行肝脏活组织检查； 若ALT>2×ULN已持续 了3~6个月，而且HBeAg呈阳性，HBV DNA>20 000 IU／mL，应当考虑进行肝脏活组织检测 及相应的治疗； 应对相关人群考虑进行HCC检查。 非活动 ~HBsAg携带者 一年内，若每3个月1次的ALT检测值都正常的话，则应将ALT检测频率改为每6~12个月1次。 若ALT>2×ULN，检查血清HBV DNA水平，并排除其他导致肝病的原因。若ALT处于临界值或是系列检测结果显 示出略微上升，或者HBV DNA持续>20 000 IU／mL，应考虑进行肝脏活组织检测。若肝脏活组织检测结果显示出 中度／重度炎症或明显的纤维化，则应考虑采取治疗； ‘ 应考虑对相关人群进行HCC检查。 维普资讯 http://www.cqvip.com · 184· World Notes on Antibiotics ， 2008，Vo1．29，No．4 种2剂甲肝疫苗，之间间隔6～18个月(Ⅱ。3)。 4．4初始阶段无需治疗病患的随访 4．4．1血清HBV DNA偏高但Au 水平正常的HBeAg阳 性患者 这些患者应每隔3-6个月接受1次检测(表5、图 1)，~：ALT水平升高，则缩短检测的时间间隔。对于那些 HBeAg呈阳性而且在其ALT水平增长至至少2倍于正常 上限之后的3-6个月后HBV DNA水平>20 000 IU／mL的 患者，应当考虑进行肝脏活组织检查和抗病毒治疗(图 1)。对ALT水平持续处于或略微高于临界值的患者也应 当考虑进行肝脏活组织检查和治疗，尤其是年龄超：i~40 岁的患者。对30岁以下、HBeAg呈阳性、ALTO：期正常的 年轻患者没必要进行肝脏活组织检查。 4．4．2 Au 正常且HBV DNA<2 000 Iu／mL的HBeAg阴 性、抗一HBe阳性患者(即非活动性HBsAg携带者)在第一 年，每隔3个月应对这些患者进行ALT监测，以确认他们 是否仍处于非活动性携带者状态，此后每隔6～12个月监 测1次。若随后发现ALT水平升高，需缩短监测的时间间 隔。此外，若此状况持续或重复发生，应对导致ALT升高 的原因进行排查，包括HBV DNA检测(表5、图1)。 推荐10 应对符合表4所列慢性乙肝判定标准的 HBeAg阳性和HBeAg阴性患者进行评估，以确定是否给 予其治疗(I)。 HBsAg positiVO l A 厂—J—1__——] ALT‘1 XULN ALT1-2XULN ALT>2X ULN l I I Q 3_6moALT Q 3moALT Q 1-3moALT，HBeAg Q 6-12~noHBeAg Q 6mo HBeAg Treatif persistent Consider b y if Liver bx optional persistent Of age'柏． immediate Rx if jaundice or Rx as needed decompe nsated HBsAg l HBeAg 厂——————] Negative l B 厂———■广—] ALT 2XULN ALT1-2xULN ALTt1XULN HBV DNA 1 20,000 tU／mL HBV DNA 2，000-20，000 tU／mL HBV DNA ‘2,000 tU／mL l ； I Treatifpersistent, Q 3 rnoALT& HBV DNA Q 3mOALTX 3． Uverblow yoptional 娜 Cons }Ite ide nl rbiopsy 砖 Th ． en T O 一 6- l‘1I 12mo AL Sil1 ．U．LN o●rSt0tenl H I I 1X LN Rx as needed AL_Tl丙氨酸氨基转换酶；ULN：正常值上限；Rx：治疗；HCC：肝细胞癌。 图 1 HBeAg阳性㈧ 或HBeAg阴性(B)HBV携带者的随访规则 推荐1 1 HBeAg[~EI性患者：(1)应对ALT长期正常的 HBeAg阳性患者每隔3-6个月进行1次ALT检测。~I]ALT 升高，则应提高ALT和HBV DNA的检测频率。每隔6～12 个月检查1次HBeAg(m)。(2)对于那些HBeAg仍呈阳性 而且在其ALT升高至1-2倍于ULN的3-6个月之后HBV DNA仍然>20 000 IU／mL的患者，或HBeAg仍呈阳性且 HBV DNA水平>20 000 IU／mL的40岁以上患者应当考虑 进行肝脏活组织检查。若肝脏活组织检查显示出中度／重 度炎症或显著肝纤维化，则应考虑对其进行治疗(Ⅲ)。对 于那些HBeAg仍呈阳性且在A毗 升至2×ULN以上， 3-6个月后其HBV DNA>20 000 IU／mL的患者，应当考虑 采取治疗干预(Ⅲ)。 推荐1 2 HBeAg阴性患者：(1)ALT正常且HBV DNA <2 000 IU／mL的HBeAg阴性患者应在第一年每隔3个 月进行1次ALT检测，以确认其是否仍处于非活动性携 带者状态，此后每隔6-12个月监／l~1]1次(Ⅲ)。(2)若患者的 ALT或AST超过了正常上限则应当检测其HBV DNAT~ 平并提高监测频率(Ⅲ)。 4．4．3 Hcc的定期检查 AASLD关于HCC的最新版实 践指南业已出版，并对其中的2种检测方法即甲胎蛋白 (AFP)和超声(us)进行了评估。US法在灵敏度、特异性和 诊断精确度等方面均优于AFP方法。AASLD实践指南 推荐，对处于HCC发病高风险的患者每隔6-12个月进行 17&US监测，若无US检测条件或无法承受其高额检测费 用，可以单独采用AFP方法。由于US操作者负责对检测 结果的阐释，所以临床医生可能同时要求用US~I]AFP进 行HCC检测。 推荐13下列处于发生HCC高风险的HBV携带者应 该每隔6-12个月进行1次US检测：>40岁的亚洲男性和> 50岁的亚洲女性、肝硬化患者、有HCC家族史者以及伴 随持续性或间歇·[~ALT升高和(或)HBV DNA>2 000 IU／ mL的40岁以上的HB、r携带者(n-2)。 推荐14 对生活在尚无法进行US检测的地区且有患 HCC高风险的HBV携带者应考虑AFP定期检查(n-2)。 5慢性乙肝的治疗 对慢性乙肝进行治疗的目的是持续抑$1]HBV病毒 的复制和肝病的复发，最终目标是防止肝硬化、肝衰竭 ~nHCC。用于评估治疗应答的参数包括血清ALT正常 化、血清HBV DNA水平降低、无论在有否检测抗一HBe 的情况下HBeAg都转阴以及肝组织学特性得到改善。 2000年~2006年的NIH肝炎诊治会议提议，将患者对抗 病毒疗法的应答分为生物化学应答(BR)、病毒学应答 (VR)或组织学应答(HR)3类，以及治疗期间或治疗停I匕2 类(表6)。大会还对初始无应答、突破性疗效以及复发给 维普资讯 http://www.cqvip.com 国外医药抗生素分册2008年第29卷第4期 ·】85· 出了标准化定义。现今，在美国已有6种药物被允许用于 成人慢性乙肝的治疗。 干扰素通常用于预定期的治疗，而核苷类似物 (NAs)一般在达到特定终点之后使用。所产生的疗效差 异与干扰素特有的免疫调节效应有关。对于HBeAg[~H性 患者而言，若使用现有临床批准药物治疗直至HBeAg血 清转换后停止，有50％-90％的患者能够维持病毒抑制。 而对于HBeAg阴性患者而言，即使HBV DNA水平降低 ~UPCR检测下限以下超过一年时间，仍然常常发生病毒 复发，以致难以确定终止治疗的时间。 5．1病毒耐药性 长期采用NA疗法时需要考虑的首要问题既是病毒 对药物的选择性突变。药物抗性变株的发生率与治疗前 血清HBV DNA水平、抑制病毒的快慢、疗程以及NA治 疗史有关。耐药基因的发生率也因检测方法的灵敏度和 受试者种群的不同而不同。表7归纳了用于描述病毒耐 药性的常用术语及其释义。 对未接受过NA疗法的患者而言，在已批准用于乙 肝治疗的NA药物中拉米夫定(1amivudine)的耐药率最 高，而恩替卡韦(entecavir)最低。病毒产生了耐药性的初 始表现是病毒学突破，即在对产生了初始病毒学应答的 患者进行治疗的过程中，其血清HBV DNA水平比最低 表 6对慢性乙肝抗病毒疗法产生应答的相关定义 分类 定义 应答分类 生物化学应答(BR) 病毒学应答(VR) 初始无应答(不适用于干 扰素疗法) 病毒学复发 组织学应答(HR) 完全应答(CR) 评估的时间 治疗期间 维持治疗 结束治疗 治疗停止 持续6个月应答 持续l2个月应答 血清ALT降至正常范围内。 血清HBV DNA降至PCR检测下限以 下，HBeAg阳性患者的HBeAg转阴。 治疗至少持续24周后，血清HBV DNA水平下降<2 logl0IU／mL。 中断治疗后，间隔时间在4周以上的 至少2次血清HBV DNA检测值均升高 1 log{0IU／mL。 组织学活动指数降低至少2分，且纤 维化分值无恶化。 达到生化和病毒学应答标准，而且 HBsAg转阴。 整个治疗过程 持续整个疗程 在所设定疗程的终点 治疗中断后 治疗中断后6个月 治疗中断后l2个月 值增加了1 log 。(10倍)以上(图2)。临床试验中观测到的病 毒学突破有超过30％与患者的治疗依从性差有关，因此 在检测耐药基因之前应该先查明患者的依从性如何。患 者的HBV DNA水平在治疗初期有偏低的倾向，这是因 为大多数耐药HBV的复制适应性比野生型HBV低。然 而，能够重建复制适应性的补偿型突变株常常出现在持 续治疗期间，导致血清HBV DNA渐进升高甚至可能超 过治疗前水平。病毒学突破之后通常紧随着生物化学突 破，即已经获得初始应答的患者在治疗期间ALT水平升 高。病毒耐药性突变的出现可导致初始应答失效，在某 些病例中甚至会发生肝炎突发以及肝功能失代偿。病毒 的耐药性突变能在生物化学突破前的数月(有时数年)被 检测到。因此，早期检测和干预能有效预防肝炎突发和 肝功能失代偿，这对于免疫抑制和潜在肝硬化患者尤其 重要。病毒发生耐药性突变后可能导致的另一严重后果 是对其他NAs产生交叉耐药性，从而限制之后的可选治 疗方案。最近有报道称，发现接受单一NA药物序贯治疗 的患者体内产生了多药耐药突变株。 对慢性乙肝患者慎重使用NAs药物是预防出现 HBV耐药株的最有效办法。因此，那些病情轻微以及几 乎没有可能产生持续应答的患者，特别是那些年龄<30 岁的患者不应当使用NA疗法。如有必要，应当使用最有 效且产生基因耐药突变率最低的NAs药物，并且要加强 依从性。虽然联合用药方案已经表明能够防止HIV感染 者产生病毒耐药性，但是对HBV感染者的疗效如何还未 经过临床验证。 一 旦发现耐药HBV突变株，便会将其加以分类保 藏，即使所用的疗法已经停止使用。在拉米夫定撤出市 场4年多的时间内仍可检测到拉米夫定耐药HBVo 5．2干扰素 干扰素(IFNs)有抗病毒、抗增殖以及免疫调节功 能。已证实IFN一0【能有效抑~IJHBV复制并有助于肝病减 轻，但其疗效只局限于少数对其有高度选择性的患者。 表 7与核苷类似物耐药病毒株相关的术语及其释义 术语 释义 病毒学突破 在持续治疗期间，在产生病毒学应答之后血清 HBV DNA水平的增长超过最低值1 log。。(1o倍)。 病毒反弹 在持续治疗期间，在产生病毒学应答之后血清 HBV DNA水平>20 000 1U／mL或治疗前水平。 生物化学突破 在持续治疗期间，在恢复正常后ALT升高并超过 正常值的上限。 耐药基因 经体外试验发现受检毒株对NAs产生耐药突变。 耐药表型 体外试验确证，所检测到的突变株)b~NA疗法的敏 感性降低。 维普资讯 http://www.cqvip.com · 186· Manifestations of Antiviral Resistance [二 匦 墓 萋兰 要 宝 雯 0 1 2 3 耐药HBV突变株生长年限 炎突发 物化学 破ULN World Notes on Antibiotics，2008，Vo1．29，No．4 抗病毒耐药性的首发表现是耐药性突变(耐药性基因)的产生。耐药突变 株可能会在发生病毒突破时(血清HBV DNA水平比最小值升高超过1 log)或 之前被检测到。血清HBV DNA水平会随着时间的延长继续升高(病毒反弹)， 而且ALT指标也会变得异常(生物化学突破)。对某些患者而言，抗病毒耐药性 的出现还将导~J(ALT水平显著增高(肝炎突发)。AL1'’丙氨酸氨基转移酶。 图2伴随耐抗病毒药物HBV突变株出现的血清HBV DNA和 ALT水平的变化曲线 5．2．1对各类患者的疗效 (1)HBeAg呈阳性的慢性乙肝 患者(表8)：其中包括@ALT持续或间歇性升高的患者： 这种情况在慢性乙肝患者中较为常见。对随机对照临 床试验进行Meta分析后发现，IFN—c【治疗组患者的病 毒学应答率显著高于对照组。治疗前ALT水平较高(> 2 x ULN)$~I血清HBV DNA水平较低是患者对IFN—c【疗 法产生应答的最重要的标志。②ALT水平正常的患者： 这种情况常发生于在围产期感染HBV~JJL童或年轻人。 其中只有不f~lO％的患者出现HBeAg血清转换。③亚洲 患者：针对HBeAg呈阳性的亚洲慢性乙肝患者的临床研 究发现，ALT正常的患者对治疗的应答较差，而ALT升 高的患者对治疗的应答却与白8PATH似。~JL童患者： IFN．c【对儿童的疗效与成人类似。然而，大多数儿童患 者(特别是在围产期感染HBV的儿童)的ALT水平正常， 其中只有不到10％接受了IFN—c【治疗的患者的HBeAg得 到清除。(2)HBeAg呈阴性的慢性乙肝患者(表9)：4项有 关IFN—c【的随机对照临床试验结果表明，治疗组患者在 治疗结束时的应答率为38％-90％，而对照组的应答率仅 为0-37％。但是，大约半数的应答者在停止治疗后发生 肝病复发，这种复发在治疗完成后的5年之中均可发生。 延长疗程(,h)~6-12个月延至24个月)可能会增加持续应答 率。(3)对IFN—c【治疗无应答的患者：大多数研究发现，对 IFN—c【无应答的患者再次接受IFN—c【单一疗法时往往只 有极低的应答率。也有个别研究数据表明，20％-30％的 HBeAg阴性复发患者或在先前的IFN—c【治疗中未产生 应答的患者在第2轮IFN．c【治疗后产生了持续应答。(4)失 代偿性肝硬化：大约20％-40％的HBeAgt~I]性慢性乙肝 患者在IFN—c【治疗过程中发~_ALT水平大幅度升高。对 于肝硬化患者而言，ALT水平的突发性升高可能会促使 肝功能失代偿。2项研究结果表明，IFN．c【对B或C级肝 硬化儿童患者的疗效非常有限。而且，即便采用低剂量 的IFN—c【(3 MU，隔日给药)也会出现由细菌感染和肝病 加重引起的显著不良反应。然而，临床试验结果显示， HBeAgl~I]性慢性乙肝患者(包括临床和生化代偿性肝硬 化者)对IFN—c【治疗的应答率与肝硬化前期患者及不到 1％的肝功能失代偿患者相当。 5．2．2 IFN-c【疗法对患者产生的长期效应及应答持续时间 据报道，经IFN．c【治疗且HBeAg转阴的患者在经历了4～8 年的随访期后仍有80％-90％可维持HBeAg阴性状态。 然而，其中大多数该类患者的血清HBV DNAn~用PCR 方法测得。据欧洲和美国的研究报道，在HBeAg清除后 的5年内，有12％-65％的患者表现为HBsAg延迟转阴， 但研究中并未发现中国患者也存在此情况。只有1项研 究报道了IFN．c【治疗组和对照组的疗效比较。对101例在 台湾参与INF—c【临床对照试验的男性患者长达8年的随 访发现，治疗组患者的HCC发病率较低(1．5％VS 12％， P=O．04)，且存活率较高(98％ VS 57％，P=0．02)。但是，在 亚洲进行的另一项研究却并未发现IFN—a治疗可产生长 期的临床效果，而且欧洲或北美患者的HCC发病率也并 没有降低。一项对治疗应答者与非应答者的对比试验发 现，HBeAg转阴者的总体存活率及无肝功能失代偿下的 存活率较高；该效益在肝硬化患者中表现得尤为突出。 与HBeAg阳性患者不同，HBeAg阴性患者在 IFN．c【治疗结束后较易发生复发，且持续应答率只有 15％-30％。在长期应答者中，有20％的患者在5年随访期 后发生了HBsAg转阴，而且进展为肝硬化、HCC及肝病 相关性死亡的风险也有所降低。 5．2．3给药方案 INF．c【通过皮下注射给药。成人的推荐 给药剂量为5 MU／d或10 Mu，tiw；儿童的推荐剂量为 6 MU／m ，tiw，且最高不超过10 MU。对HBeAg阳性慢 性乙肝患者的推荐疗程为16-24周。最新数据显示，对 HBeAg阴性慢性乙肝的疗程应至少持续12个月。另一项 研究结果表明，疗程为24个月可能会增加持续应答率。 5-3聚乙二醇IFN-a 聚乙二醇IFN一仅(Pegylated interferon alfa， peglFN—a)具有给药方便和持续抑制病毒等优点。临床 试验表明，peglFN一0【的疗效与IFN—c【相似或较其略好o 5．3．1对各类患者的疗效 (1)HBeAg呈阳性的慢性乙肝 患者(表8)：在一项Ⅱ期临床试验中，peglFN一0【治疗组患 者的HBeAg血清转换率高于IFN—c【治疗组。在随后的Ⅲ 维普资讯 http://www.cqvip.com 国外医药抗生素分册2008年第29卷第4期 。t 87。 a：给药剂量5 MU,qd或10 MU，tiw，疗程12-24周．b：给药剂量100 mg，qd，疗程48-52周；c：给药剂量10 mg，qd，疗程48周}d：给药剂量0．5 mg，qd，疗程48周{ e：给药剂量600 mg，qd，疗程52周；e给药剂量l80 mcg，qw'疗程48周l g：180 mcg，qw+100 mg，疗程48周 ：在IFN—a试验和某些拉米夫定试验中采用的杂交分 析或侧链DNA分析[检测下限为20 000-200 000 IU／mL或(5～6)log。。copies，mL]以及PcR检测法(检测下限大约为50 IU／mL~250 copies／mL),na：无法取得数据} @：在第48周／第72周产生应答(停止治疗后24周)；&：拉米夫定和恩替卡韦一一没有强化治疗期或强化治疗期很短；阿德福韦酯和替比夫定一一大多数患者都进 行了强化治疗{#：在第72周进行治疗后的活组织检查。 表 9未接受治疗的HBeAg阴性慢性乙肝患者对获准的抗病毒疗法的应答率 a 2给药剂量5 M U1 qd或10 MU，tiw，疗程6～12个月．b：给药剂量100 mg，qd，疗程48～52周}c：给药剂量10 mg，qd，疗程48周；出给药剂量0 5 mg，qd，疗程48 周}e 2给药剂量600 mg，qd，52周；e给药剂量180 mcg，qw，疗程48周；g：180 mcg，qw+100 mg，qd，疗程48周}}：在IFN—a试验和某些拉米夫定试验中采用的杂交 分析或侧链DNA分析[检测下限为20 000~200 000 IU／mL或(5-6)1og。0copies／mL]以及PcR检测法(检测下限大约为50 IU／mL或250 copies／mL){na：无法取得数据{ #：在第72周进行治疗后的活组织检查。 期临床试验中，814位患者被随机分为3组，并分别接受 peglFN—a 2a 180 mcg／w、peglFN—a 2a 180 mcg／w+拉 米夫定100 mg／d或拉米夫定100 mg／d，疗程48周。在治 疗结束时，接