肺癌脑转移的治疗(卢铀教授)

四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU 肺癌脑转移的治疗进展 卢铀 四川大学华西医院肿瘤中心 （2011.7） 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU 内容 背景 NSCLC脑转移的治疗选择 脑水肿和脑白质病的预防和处理 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU 肿瘤脑转移的发生率 原发肿瘤 美国 1973-2001 N=169,187 荷兰 1986-1995 N=2724 Lung 19.9% 16.3% Renal 6.5% 9.8% Melanoma 6.8% 7.4% Breast 5.1% 5.0% Colorectal 1.8% 1.2% 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU 脑转移的结局 患者预后不良 治疗将成为姑息性 生活质量将因神经系统症状而明显下降 治疗后会出现难治性神经系统并遗症 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU 影像诊断 脑转移检查 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 主要是MRI CT检查易漏检或漏诊 常见脑实质转移和脑膜转移两种类型 脑膜转移易漏诊 Rodrigus P et al. Lung Cancer. 2001; 32:129-136 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU 背景 NSCLC脑转移的治疗选择 脑白质病的预防和处理 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU NSCLC脑转移的治疗选择  未予治疗者，MST仅约1个月，加用激素治疗后 约有2-3个月。  手术或立体定向放射外科(SRS) ：主要适用于 单发或1-3个转移灶  放疗：多发颅脑转移灶  药物治疗：化疗与靶向药物 Kelly K, Lung Cancer 1998; 20: 85-91. Horton J, Ther Nucl Med 1971; 111: 334-6. Posner JB. Semin Oncol 1977; 4: 81-91. 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU 手术或SRS A. 手术适合单发病灶，以及急诊手术（解压） B. 切除后+WBRT显著提高了颅内控制率 (82％v.s 30％, P<0.001)，和MST(10v.s 6月，P=0.04) C. 不开颅单发病灶，且全身病情稳定患者：SRS+WBRT D. 不开颅1-3病灶，且全身病情稳定患者： SRS E. 手术完全切除脑转移瘤和肺原发瘤，MST为20 个月，5 年生存率21% Patchell RA, et al. JAMA，1998．280：1485-1489 Andrews DW,et al. Lancet. 2004; 363:1665-1672 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU NSCLC脑转移的治疗选择  未予治疗者，MST仅约1个月，加用激素治疗后 约有2-3个月。  手术或立体定向放射外科(SRS) ：主要适用于 单发或1-3个转移灶  放疗：多发颅脑转移灶  药物治疗：化疗与靶向药物 Kelly K, Lung Cancer 1998; 20: 85-91. Horton J, Ther Nucl Med 1971; 111: 334-6. Posner JB. Semin Oncol 1977; 4: 81-91. 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU 放射治疗 • 全脑放疗(WBRT) • 立体定向放射外科(SRS) • 大分割立体定向放疗(HFSRT) • 调强放疗(IMRT) • 三维适形放疗(3D-CRT) 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU WBRT: 30 Gy? Year of Study N Gy/fx MS(wks) 1971-1973 227 40/20 16 233 40/15 18 217 30/15 18 233 30/10 21 1973-1976 447 20/5 15 228 30/10 15 227 40/15 18 1976-1979 156 30/10 18 153 50/20 17 放疗分割 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 并未改善生存 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU WBRT: 生存与RPA分级 Gaspar L,et al, Int Radiat Oncol Biol Phys,2007;47;1001 RPA MST % in Class Class Ⅰ 7.1 months 20 Class Ⅱ 4.2months 65 Class Ⅲ 2.3months 15 RPA KPS 年龄 原发肿瘤与颅外转移 I级 ≥70 < 65岁 原发肿瘤得以控制、无颅外转移病灶 II级 ≥70 ≥ 6 5 岁 原发肿瘤未控、或有颅外转移病灶 III级 <70 独立递归分级指数（Recursive Partitioning Analysis， RPA）是脑转移性肿瘤患者最重要的预后因素 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU 放疗（WBRT） A. 多发性颅脑转移灶，主要是WBRT为主 B. 非手术或SRS者的有限转移灶（1-3个），WBRT 联合其他放疗技术可提高局控率，但长期生存 未显示优势 C. WBRT联合治疗疗效与患者的RPA分级、转移灶大 小和数目等因素密切相关，RPA分级为l级的患 者疗效好 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU 临床常见：广泛性多发脑转移 WBRT联合或化疗/靶向治疗 问题： • 治疗效果 • 治疗毒副反应及处理 • 治疗远期并发症 转移灶>4个 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU WBRT+Gef or TMZ Combined Treatment for Patients with Brain Metastases from Non- small Cell Lung Cancer with Whole Brain Radiotherapy (WBRT) and Gefitinib (GFT) or Temozolomide (TMZ)——A Randomized Multicenter Phase II Trial of the Swiss Group of Clinical Cancer Research Pesce.G A.,et al, 2010 ASTRO, oral NSCLCNSCLC，，BMBM 入组入组 (N=59(N=59，，36M,23F) , 36M,23F) , PS 0PS 0--22，， (PS 0/1/2(PS 0/1/2：：18/31/10)18/31/10) Media age 61yMedia age 61y (range,46(range,46--82)82) WBRT(10 ×3Gy)+ GFT 250mg p.o. daily 16 patients WBRT(10 ×3Gy)+ TMZ 75mg/m2 daily 21/28 43 patients 主要终点： OS GFT: 吉非替尼 TMZ：替莫唑胺替莫唑胺 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU 结果 • MST：TMZ/GFT—— 4.9 mons /6.3 months • mPFS ：TMZ/GFT—— 1.8 mons /1.8mons • 3月生存率：TMZ/GFT—— 58.1%/62.5% • 中位神经系统进展时间：TMZ/GFT—— 8.0 mons /4.8mons  GFT 组因未达到研究前规定的3月生存率66%，在第1阶段 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 后已关闭 亚裔患者治疗情况？ EGFR基因突变患者？ 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU CTONG0803 II期研究研究: 厄洛替尼二线治疗一线化疗后 无症状脑转移非小细胞肺癌 A phase II study (CTONG0803) of erlotinib as second-line treatment in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts) with asymptomatic brain metastases (BM) after first- line chemotherapy (CT). Taceva：中国腺癌或EGFR-mut Y. Wu ,2011 ASCO. Abstract 7605 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU • 确诊为腺癌或者EGFR突变阳性的患者 • 无症状的脑转移：直径≥10mm的病灶≥1个或者直 径<10mm的病灶≥3个 • 一线含铂两药化疗2－6个周期后没有发生颅外的 疾病进展 • 18－75岁，PS评分0-2分 • 预期寿命>3个月 入组 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU 研究结果 • 截至到2010年12月，26名患者发生颅内PD，16名患者SD继 续接受厄洛替尼，5名患者由于发生颅外PD而停止厄洛替 尼治疗 • 总人群中位PFS: 10.1月(95% CI 8.97–13.966)； 对于 脑转移灶数目≤3个/>3个的患者，中位PFS分别为10.2月 和8.3 月(p=0.35). • 客观反应率(兼顾颅内和颅外病灶)： 完全缓解－2名 (4.2%) ，部分缓解－25名 (52.1%) • 6个月和1年生存率分别为87% 和74% 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU 结论 • 厄洛替尼单药二线治疗一线化疗后无症状 NSCLC脑转移患者疗效良好，且患者容易 耐受 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU Taceva: 韩国EGFR-mut EGFR TKI治疗EGFR19位外显子或21位外显子突变的脑转 移非小细胞肺癌患者疗效 Efficacy of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for brain metastasis in non-small cell lung cancer patients harboring either exon 19 or 21 mutations. K.Kim, 2011 ASCO. Abstract 7606 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU 研究 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 • 前瞻性研究，评估EGFR TKI治疗EGFR-mut(19位外显子或 21位外显子)的NSCLC脑转移患者疗效 • 患者标准：组织学确认的腺癌； EGFR19位子或21位子突 变；脑转移病灶未经治疗（包括放疗，放射外科或手术切 除） • 共有23名患者入组接受厄洛替尼:150 mg/d (6名) 或 gefitinib:250 mg/d (17名)， 17名患者TKI为二线治疗 • 14名患者19位外显子突变，9患者21位外显子突变，采用 直接测序法 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU 研究结果 总人群： 反应率：70.0%； 中位PFS：6.6月(95% CI: 0.0-14.7) ， 中位OS 19.8 months (14.1-25.6). 根据19或21位外显子： 19位外显子突变 21位外显子突变 P值 PFS 14 4.6 0.031 OS 15.9 19.8 0.498 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU 结论 • 对于EGFR19位外显子或21位外显子突变的脑转移 非小细胞肺癌患者，EGFR TKI治疗有效 • EGFR19位外显子突变患者能有更好的疾病控制 • EGFR TKI治疗耐受性良好 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU WBRT+Taceva 厄洛替尼同步全脑放疗治疗脑转移非小细胞肺癌 的II期研究 Phase II study of erlotinib with concurrent whole-brain radiation therapy for patients with brain metastases from non-small cell lung cancer. J. Welsh, 2011 ASCO. Abstract 2031 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU • 全脑放疗：50%的患者接受了30Gy10次分割，另50%的患者 接受了35Gy14次分割 • 18名患者EGFR突变状态通过DNA测序评估 入组40名脑转移 非小细胞肺癌 接受全脑放疗＋厄洛 替尼150 mg /day 厄洛替尼 150 mg /day 1周 厄洛替尼 维持至PD 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU 研究结果 • 在随访21月后，中位生存期10.9月 • 生存期与皮疹相关：无皮疹:3.7月; 1度:10月; ≥2度:17月 • 18名患者接受检测其中9名EGFR突变，77%为女性 (odds ratio 0.036 ；P=0.012) 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU 结论 • 初期结果显示厄洛替尼+全脑放疗也许能延长 NSCLC脑转移患者的生存期 • 结果出乎意料的发现EGFR突变率在这部分患者中 更高，这也许提示EGFR突变患者脑转移风险更高 • 尚需要长期的随访来评价局部控制率，生存期和 神经毒性 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU RT+靶向治疗/化疗（华西医院）  29例NSCLC脑转移患者，均接受化疗，其中11/29例服用 EGFR-TKI  WBRT40Gy/20f+IGRT局部病灶加量放疗20Gy/5f  中位随访9月，ORR：69%（20/29），中位颅内无进展时间： 10月  1和2级放射性脑白质病（CTC）：65.5%和20.7%  1、2、3级认知损害：20.7%、10.3%、10.3%  2-3级认知损害更多见于女性、60岁或以上，以及接受了 EGFR-TKI治疗者 Zhou L, et al, 2010 ASTRO, Poster 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU 放疗：WBRT+IGRT/HFSRT 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU 研究小结  WBRT+IG-IMRT 补量是安全有效的，特别是转移数 <3, 最大体积 <3cc，总体积<10cc。  3级认知损害占10.3%，更多见于女性、60岁或以 上，以及接受了EGFR-TKI治疗者 老年患者应谨慎采用此方法。 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU 临床个例 • 男，54岁，2004.4.13行右肺 中叶切除术。术后病检：腺 癌，术后行GP化疗4周期。 • 2007-8-13头颅增强MRI提示： 脑多发弥漫大小不等小结 节，考虑转移性肿瘤。 • 2007年8月21日，特罗凯 150mg, qd，8月22日开始全 脑放疗40Gy/20f 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU 疗后1+月 （2007年10月12日） 疗前（2007年8月21日） 疗后4+月（2008年1月13日） 疗后7月（2008年3月4日） 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU 背景 NSCLC脑转移的治疗选择 脑水肿和脑白质病的预防和处理 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU 重要的问题 WBRT+化疗/靶向治疗 问题： • 治疗效果 • 治疗毒副反应及处理——脑水肿 • 治疗远期效应——脑白质病 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU 脑水肿处理指南 颅内肿瘤周围水肿药物治疗专家共识 (2010.2，第一版)  肿瘤周围脑水肿(Peritumoral Brain Edema，PTBE)  指中枢神经系统肿瘤所伴发的肿瘤周围神经组织内水含量 增加  属于血管源性水肿  常见于转移瘤、胶质瘤及脑膜瘤 中华医学会神经外科学分会，Natl Med J China, 2010, 90: 5 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU PTBE的治疗 适应症： • PTBE患者围手术期应用 • 有严重神经功能缺失症状 体征的PTBE患者 • 伴发颅内高压的PTBE患者 • 其他有影像学证据明确显 示存在PTBE的患者 禁忌症： • 肾上腺皮质功能亢进 • 活动性结核，药物难以控 制的感染如水痘、麻疹、 流行性腮腺炎等 • 活动性消化道溃疡 • 糖尿病血糖难以控制者 糖皮质激素——惟一的一线治疗PTBE的药物 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU 糖皮质激素——药物选择 严重的PTBE：首选甲泼尼龙 需大剂量应用：首选甲泼尼龙 • 初始剂量是80mg／d，治疗48h • 如果症状体征不缓解，可增加到160mg／d • 如EI为中度或重度，可以直接应用160mg／d • 甲泼尼龙＞160mg／d应慎重 • 甲泼尼龙 500mg／d×3d（个别报道）——无效直接停药 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU “反跳现象” 甘露醇——PTBE合并颅内高压 • PTBE合并颅内高压：在足量激素的基础上加用甘 露醇 • PTBE不伴有颅内高压症状：无需甘露醇 血脑屏障 的破坏 高渗药物渗入 PTBE区内 脑实质中 局部水肿 加重 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU 治疗远期效应——脑白质病  获得性脑白质病：发育成熟的正常 髓磷脂被破坏，即脑白质脱髓鞘疾 病。  病灶呈T1加权低信号、T2加权高信 号改变，常经胼胝体压部连接两侧 三角区病灶，呈现“蝶翼”样形状。  晚期大脑白质普遍出现异常改变， 无强化时，仅凭影像学很难与其他 脱髓鞘疾病 Ste´phanie. BMJ, 2010, 341:c3666 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU 非同时WBRT+TKI • 65岁女性患者行WBRT+IG- IMRT2年后出现严重的脑 萎缩及脑白质病变. • A and B放疗前 • C and D 放疗2年后T1像 • E and F放疗2年后T2像 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU 未行WBRT • 女性，52岁，未行WBRT • 服用Iressa18月，脑组织脱髓鞘改变 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU 同时WBRT+TKI • 男性，54岁，行WBRT，同时服用Taceva12月 • 脑室轻度扩张，脑组织脱髓鞘改变 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU 男性，75岁，NSCLC 脑 转移 未行EGFR-TKI治疗 WBRT治疗后3月 Zhou L, et al, 2010 ASTRO, Poster 老年患者WBRT RT前 RT后 3月 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU 脑白质病的治疗 • 目前尚无特异性治疗药物 • 可用胞二磷胆碱：2-5g，静脉滴注，qdx10-20 四川大学华西医院肿瘤中心 Cancer Center, West China Hospital, SCU 总结 用RTOG-RPA分级判断NSCLC脑转移预后 手术、放疗仍是有效的治疗手段，应增加脑转移病例入组 的临床药物试验  EGFR-TKI可能是潜在的治疗手段（EGFR-m患者？）  WBRT+EGFR-TKI可能加重患者（尤其老年患者）远期脑毒 性（获得性脑白质病），导致患者认知障碍 肿瘤周围脑水肿(PTBE) 通常首选甲泼尼龙；如不伴有颅 内高压症状，无需甘露醇 肺癌脑转移的治疗进展 内容 肿瘤脑转移的发生率 脑转移的结局 影像诊断 幻灯片编号 6 NSCLC脑转移的治疗选择 手术或SRS 幻灯片编号 9 放射治疗 WBRT: 30 Gy? WBRT: 生存与RPA分级 放疗（WBRT） 临床常见：广泛性多发脑转移 WBRT+Gef or TMZ 结果 Taceva：中国腺癌或EGFR-mut 入组标准 研究结果 结论 Taceva: 韩国EGFR-mut 研究设计 研究结果 结论 WBRT+Taceva 幻灯片编号 26 研究结果 结论 RT+靶向治疗/化疗（华西医院） 放疗：WBRT+IGRT/HFSRT 幻灯片编号 31 研究小结 临床个例 幻灯片编号 34 幻灯片编号 35 重要的问题 脑水肿处理指南 幻灯片编号 38 幻灯片编号 39 幻灯片编号 40 治疗远期效应——脑白质病 非同时WBRT+TKI 未行WBRT 同时WBRT+TKI 老年患者WBRT 脑白质病的治疗 总结