奥利司他合成路线图解

· ，， ， ，，， ， ，，， ， ，， ，， ， ，， - 药物合成路线图解 ．i f‘ ‘ ‘‘ ‘‘ ‘‘ ‘‘ ‘‘ ‘‘ ‘ ‘‘‘ 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2006，37(10) 奥利司他合成路线图解 Graphica1 Synthetic Routes of Orlistat 卞红平，宁 奇，周后元 (上海医药工业研究院，上海 200437) BIAN Hong—Ping，NING Qi，ZHOU Hou—Yuan ~hanghai Institute of Pharmaceutical Industry，Shanghai 200437) 中图分类号：R979．9 文献标识码：A 文章编号：1001—8255(2006)10—0716—05 奥利司他(orlistat，1)化学名为(3 ，4 )一3一己基一 4一[(2 )一2一羟基十三烷基]一2一氧杂环丁酮Ⅳ_甲酰基一 L一亮氨酸酯，是瑞士Hoffmann—La Roche公司研发 的减肥药，1998年在新西兰首次上市，次年在美国 批准上市。1是目前唯一上市的局部作用于胃肠道， 使饮食脂肪吸收减少约30 9／6以上的减肥药，可通过 抑制胰脂肪酶、胃肠中的羧基酯酶及磷酯酶 A2活 性，减少胃肠中食物脂肪吸收，降低体内脂肪贮存， 从而减轻体重。本品不同于作用于神经传导物质的 传统减肥药，无头晕、心悸等不良反应。1除结构中 亮氨酰基自带一个手性中心外，其酯基部分还有3个 手性中心需在合成过程中构建。合成主要涉及3个关 键中间体：(3 ，4 )一3一己基一4一[(2R)一2一羟基十三烷 基]氧杂环丁酮(16)、(3 ，4 )一3一己基 一4一[(2尺)一2一羟 基 一5一十三碳烯烷基]氧杂环丁酮 (5O)和(3S，4S)一3一 己基 一4一[(2 )一2一羟基十三烷基]氧杂环丁酮 (6O)。 1 1的制备 (图 2) 1．1经中间体 16合成 1 (3 ，4 ，2’尺)一16与Ⅳ_甲酰基 一L一亮氨酸 (47)经 Mitsunobu反应构型转化成酯得 1[卜m]。 1．2经中间体 5O合成 1 (3 ，4 ，2’尺)一5O与47经Mitsunobu反应构型转化 后成酯，最后氢化还原制得 1⋯]。 收稿 日期：2006—03—21 作者简介： 红甲(1980)，男，博士研究生，专业方向：药物 合 成 。 Tb1：021—55514600 × 206 E—mail：abian2004abian@hotmail．tom 1-3经中间体60合成 1 (3S，4S,2’S)一60在DCC作用下与Ⅳ_苄氧羰基一L一 亮氨酸(N-CBz Leu)成酯，再经氢化脱去苄氧羰基， 最后经甲酸乙酸酐作用连接甲酰基制得 1[12～16]。 2中间体 16的制备(图 1) 2．1经中间体5合成16 2．1．1 5的合成 2⋯1 1 1 L一苹果酸(2)用环己酮对相邻的羟基和羧基 保护 ，还原另一羧基后 以叔丁基二苯基氯硅烷 (TBDPSC1)保护得 ( )一3。( )一3经酯交换、还原， 再用萘磺酰氯 (NaphSO2C1)对伯羟基选择性磺酰化、 闭环后得到的(S)一4经正葵基锂开环加成、手性保 护羟基、氢氟酸 一乙腈溶液选择性脱去 TBDPS基 团、氧化后得(尺)一5⋯。 2⋯1 1 2正十二醛(6)与烯丙基溴化镁加成，与D一扁 桃酸乙酯成酯拆分、水解后得(尺)一型的7和( )一型 的8。后者经Mitsunobu反应也可构型转化为7，羟 基保护后臭氧氧化得(尺)一5[ 。 2．1．1．3十一烷基乙炔基酮(9)经不对称还原、三甲 基氯硅烷(TMSC1)保护、硼烷和双氧水氧化、酯化 得(尺)一1O。(尺)一1O经羟基保护、还原得 (尺)一5[引。 2．1．2 16的合成 2⋯1 2 1(E)一1一三甲基硅烷基 一2一壬烯与(尺)一5缩合， 羟基用叔丁基二甲基氯硅烷 (TBDMSC1)保护，柱 色谱分离得到差向异构体 11和 12，两者经 O 和 NaC10 氧化分别得到相应的酸，脱去硅烷保护基得 到(2尺，3S，5R)一13和(2 ，3S，5R)一14。(R)一5也可与 1一 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国医约工业杂志 Chinese Journal ofPharmaceuticals 2006，37(10) 苯硫基一1_[(叔丁基一 甲基硅基)氧基]乙烯缩合， 再在三氟甲基磺酸银(CF3SO Ag)作用下与甲醇成 酯，用碘代正己烷取代、水解得到(2 ，3S，5R)一14。 (2 ，3S，5R)一14内酯化后得中间体(3 ，4 ，2’ )一15； (2R，3S，5R)一13在内酯化后，经LDA作用也可部分 异构化为(3 ，4 ，2’ )一15。(3 ，4 ，2’尺)一15经氢化脱 苄制得(3 ，4 ，2’R)一16⋯。 2．1．2．2 辛酰氯(17)与(一)一N-甲基麻黄素成酯，与 三甲基氯硅烷反应制得18，18在TiCh催化下与 )． 5缩合、水解得(2 ，3S，5R)．14。(2S，3S，5R)一14经内 酯化、氢化脱苄制得(3S，4S，2’R)一16l3]。 2⋯1 2 3丙烯酸甲酯与 )一5在 1，4一重氮二环[2．2_2] 辛烷(DABCO)催化下缩合得 19，19经水解、硅烷 化、缩合，再在三丁基氢化锡(Bu SnH)催化下与 碘代正戊烷自由基加成，得到的消旋2O再经柱色谱 分离、水解得(2S，3S，5R)一14。(2S，3S，5R)一14经内 酯化、氢化脱苄制得(3S，4S，2’R)一16_4]。 2⋯1 2 4 (R)一乳酸异丁酯(21)与Ⅳ_甲氧基甲胺经格 氏加成、羟基保护和烯醇化得 (2R，3E)一22。(2R， 3E)一22与( )一5缩合得到的23经还原、氧化制得 (2 。3S，5R)一14。(2S，3S，5R)一14经内酯化、氢化脱 苄制得(3S，4S，2’R)一16[5l。 2．1．2．5 1一乙氧基一1一辛炔 (24)与三甲基碘硅烷 (Me SiI)反应得25。25与(R)一5经[2，2]环加成后， 用氟化四丁铵(TBAF)脱去TMS基团，经分离得 (3 ，4 ，2’尺)一15。(3 ，4 ，2’ )一15氢化脱苄制得(3 ， 4S．2’R)一16[ · 。 2⋯1 2 6 乙氧羰基亚甲基基三苯基膦(27)与 )一5经 Wittig反应，再与偶极化合物3O[可由氨基异冰片盐 酸盐(29)与原甲酸三甲基酯缩合制得]发生1，3一偶极 环加成得31。31经DIBALH还原后，与正戊基亚 甲基三苯基膦进行Wittig反应，再经间氯过氧苯甲 酸(mCPBA)氧化，水解得(2 ，3S，5R)一33。(2S，3S， 5R)一33经氧化、内酯化、还原得(3 ，4 ，2’R)一16_7]。 2．1．2．7 辛酸(34)与(R)一5缩合，经氢化脱苄基、 环合得(R)一38~81。也可以( )一3一羟基十四烷酸叔丁 酯(36)为原料，保护羟基、还原成醛，再与(S)一 对甲苯亚磺酰基乙酸叔丁酯缩合得37，经 A1一Hg脱 去对甲苯磺酰基，再经溴代正己烷取代、水解、环 合得(尺)一38 。(R)一38经氧化、还原、羟基保护、 水解、酯化得 (2 ，3S，5R)一40。(2S，3S，5R)一40用二 氢吡喃 (DHP)保护羟基，经还原脱苄、环合、用 对甲苯磺酸吡啶盐( ppt 关于艾滋病ppt课件精益管理ppt下载地图下载ppt可编辑假如ppt教学课件下载triz基础知识ppt S)脱THP保护基得(3 ，4 ， 2’R)一16[ 。 2．2 16的其它合成方法 辛酰氯(17)与手性辅剂 甲苯磺酰基一1一氨基一 2一茚满醇(41)酯化，在 TiC1 催化下与反式肉桂醛 缩合，产物经水解和新戊醛保护得43。43经臭氧氧 化，与 1一硝基十二烷缩合得 44。44经 DCC和氯化 亚铜脱水，还原后用 (NH)zCe(NO3) (CAN)和HNO 氧化得 45。45经水解、酯化、还原、羟基保护 得 (2S，3S，5R)一46。(2S，3S，5R)一46依次经还原脱 苄、环合和脱保护基制得 (3S，4S，2’R)一16 ]。 3 5O的合成 )一3一(四氢一2H-吡喃一2一基)氧基一6一庚烯酸乙 酯(48)经臭氧氧化还原成醛，与辛基三苯基溴化膦 进行Wittig反应，还原得 (3R，6Z)一49。(3R，6Z)一49 与正辛酸缩合，再经环合、脱保护基，柱色谱分 离得(3S，4S，2’R)一5O⋯]。 4 60的合成 4．1 1一(苯基二甲基)硅烷基丙炔酸(51)经 Lindlar氢 化还原、酰氯化，与手性辅剂反应成手性酰胺 (Z)一 52。(z)一52与55经不对称缩合得 (z)一56。55可以 1一十三炔 (53)在CuLi和LiCN作用下经硅烷基化、 溴化、脱硅烷保护基，再与 Li和CuBr反应制得。 (Z)一56在苄醇锂作用下脱手性辅基，经不对称烷基 化、LiAlH 还原、羟基保护得57。57再经硼烷和 双氧水氧化、羟基保护得58。58经脱保护基、氧 化，再用乙酸汞和过氧乙酸氧化同时脱去苯基二甲 基硅烷基得(2 ，3 ，5 )一59。(2 ，3 ，5 )一59经环合、 脱苄得(3S，4S，2’S)．60⋯·l引。 4．2 环戊二烯 (61)经烷基取代、手性硼烷氧化得 (1S，2R)一羟基化合物，再经Mitsunobu反应构型转 化得(1R，2R)一62。(1R，2R)一62经顺式环氧化、羟基 保护和区域选择性开环得(1S，2S，3R，4S)一63。(1S，2S， 3尼4 )一63再经 Swern氧化、脱保护基，Baeyer— 维普资讯 http://www.cqvip.com · 7 l8 · Villiger氧化成内酯得(3 ，4 ，6 )一64。(3 ，4 ，6 )一64 经TBDMS保护、开环、苄基保护得(2S，3S，5S)一 65。(2 ，3 ，5 )一65再经脱TBDMS保护基、水解得 (2 ，3S，5S)一59。(2S，3S，5S)一59经环合、脱苄得 (3 ， 4S．2’S)一6O[ 。 4．3 (3S)一3一羟基十四烷酸甲酯(66)经羟基保护、 还原得( )一67。( )一67再与乙酸(R)一0c一(羟基二苯 基)甲基苯甲酯不对称缩合，经酯交换、烷基取 代、水解得(2 ，3S，5S)一69。(2S，3S，5S)一69内酯化 后，经离子交换树脂 (DowEx 50W—X8)脱保护基 得 (3 ，4 ，2’S)一60[9]。 4．4 (2E，4E)一十入碳二烯酸甲酯(7O)经水解、三 氯乙醇酯化得(2E，4E)一71。(2E，4E)一71经 AD—mix一 0c双羟基化，与SOCl 作用得到的亚砜对映异构体 混合物经烷基化得(2S，3E，5S)一72。(2S，3E，5S)一72 经水解、溴化及环合得73。73经过氧草酸二叔丁 酯(DBPO)和氢化三丁锡(Bu3SnH)作用脱溴得(3 ，4 ， 2’S)一6O[1 5]。 4．5 (4S)一4一羟基一l一十五碳烯(74)与丙烯酰氯成 酯，再经 Grubbs催化剂 [(PCy3)CI2Ru=CHPh]催 化环合、环氧化得(3S，4S，6S)一76。(3S，4S，6S)一76经 还原、羟基保护得 (4S，6S)一77。(4S，6S)一77再经开 环、羟基保护、选择性脱保护得 (3S，5S)一78。(3S， 5S)一78经不对称烷基化、水解、环合、脱保护得 (3 ，4 ，2’S)．6O[ 刮。 (资料查至CA 2005年第 142卷) 参考文献： [1] Hanessian S，Tehim A，Chen P Total synthesis of(一)- tetrahydrolipstatin[J]．J Org Chem，1993，58(27)：7768- 7781． [2] Pons J-M，Kocienski R A synthesis of(一)一tetrahydrolipstatin [J]．Tetrahedron Lett，1989，30(14)：1833—1836． [3] Barbier P，Schneider F，Widmer U．Stereoselective syntheses of tetrahydrolipstatin and of an analogue，potent pancreatic- lipase inhibitors containing a 13-1actone moiety[J]．Helv Chim Acta，1987，70：1412-1418． [4] Giese B。Roth M．Diastereoselective radical addition as a key— step in the synthesis of tetrahydrolipstatin[Jj．J Braz Chem 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2006，37(10) [5] [6] [7] [8] [9] [10] [12] [13] [14] [15] [16] Soc，1 996，7(5)：243．246． Paterson I，Doughty V—A．Anti—aldol reactions of lactate—de— rived ketones．Application to the synthesis of(一)一 tetrahydrolipstatin[J]．Tetrahedron Lett，1 999，40(2)：393— 394． Pommier A，Pons J-M，Kocienski P，et a1．An Asymmetric Synthesis of(一)一tetrahydrolipstatin[J]．Synthesis，1 994， l294．1300． Dirat 0，Kouklovsky C，Langlois Y．Oxazoline N-oxide-Me- diated[2+3]cycloadditions．Application to a synthesis of (一)一tetrahydrolipstatin[J]．Org Lett，1999+1(5)：753—755． Barbier P，Schneider F．Synthesis of tetrahydrolipstatin and tetrahydroesterastin，compounds with a 3-lactone moiety． Stereoselective hydrogenation of a 13-keto 6-lactone and con— version of the 5-lactone into a 3-lactone[J]．J Org Chem， l988，53(6)：l2l8—1221． Barbier P，Schneider F，W idmer U．Oxetanones and process for their production[P]．US：4983746，1991—01．08．(CA 1987，106：196249) Ghosh AK，Fidanze S．Asymmetric synthesis of(一)一 tetrahydrolipstatin：an anti—aldol based strategy[J]．Org Lett， 2000，2(16)：2405．2407． Barbier P，Schneider F．Syntheses of tetrahydrolipstatin and absolute configuration of tetrahydrolipstatin and lipstatin[J]． Helv Chim Acta，1 987，70：l 96—202． Fleming I，Lawrence N-J．A synthesis of(-)-tetrahydrolipstatin in which the relative stereochemistry is controlled by a phenyldimethylsilyl group[J]．Tetrahedron Lett，1990，31 (25)：3645—3648． Fleming I，Lawrence N—J．Stereocontrol in organic synthesis using silicon—containing compounds．A synthesis of(一)- tetrahydrolipstatin using the alkylation of a 3-silyl ester and the hydroboration of an allylsilane[J]．J Chem Soc，Perkin Trans 1，1 998，17：2679—2686． Chadha NK，Batcho AD，Tang PC，et a1．Synthesis of tetrahydrolipstatin[J]．J Org chem，1991，56(15)：4714— 47l8． Bodkin JA，Humphries EJ，McLeod MD．The total synthesis of(一)一tetrahydrolipstatin[J]．Tetrahedron Lett，2003，44 (14)：2869．2872． Ghosh A—K．Liu C—F A stereoselective synthesis of(一)一 tetrahydrolipstatin[J]．Chem Commun，1999，17：1743— 1744． 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国医药工业杂志 Chinese Journal ofPharmaceuticals 2006。37(10) U 0 ∽ 《 0 ，一 ■=_ U 0 · 719· ]： 一 。 ． 。～ 匝 留毽姐蛊 _ 厘￡}|裂 __匝 ～ 维普资讯 http://www.cqvip.com · 720 · 0 n l -r l’ I 一 1 0 I Z 0 0 。 V ＼ ／ 0 n 0 舌 0 厶 中国医药工业杂志 Chinese Journal ofPharmaceuticals 2006，37(10) 0 0= ／JLV人 H2l；全 J70 一．T田口互∞n— 0lBAⅢ ●— ．÷一 J7 一 K0Z —n0n1)I n一 nn}| 0z 。 全。 引丁--+ 乏 ＼＼／／＼【C H1 一．}| n nzn0n— 一 n，． n一 c J7 P．tl 一 暑ix．叠．Z∞zn0 ∽0n一 ncnz ．zn 一 至 I1l ● 。 J7 一． 0Z∞ 3．Zn 口r／5 ≯ J7N 一． t1∞n∞n，t1．Z∞田z _r田口；∞n一 ，^一n||}n}| 【16一 hH： 一 j． n0Z 早 z∞}|n0 l1 Ic )1。全 。● cc H_ J7J7 圃 _白勺 J戎 圃藕 一E1 z． 0}| 口}| Y ||¨一；n|| 【16] Mc。 J7 Br 一．，t1∞ 1)o《 m× 0《 ．×∞ 工． ＼ ～ ＼ 一_L z 口田，0 ．田c ∽jz ＼ ，}1∽0 J7∞ }nz 【16] ~k。 一 z¨ }| J7 维普资讯 http://www.cqvip.com