调血脂和抗动脉粥样硬化药物

抗动脉粥样硬化药物 Antiatherosclerotic Drugs (Antiatherosclerotics) Brief description 动脉粥样硬化是动脉硬化中常见而重要的类型，是缺血性心脑血管病的病理基础。是心肌梗死和脑梗死的主要病因。是发达国家人口死亡的主要原因，我国也有死亡率增高的倾向。 血管壁硬化、管腔狭窄是一个慢和进行性的疾病，可能从儿童时就开始，但也具有快速发展的潜力。故有“动粥植根于青少年，发展在中年，发生在老年”的说法。 动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS) 是一种在中等或大动脉内壁形成的斑块，受累动脉的内膜脂质沉着、单核细胞和淋巴细胞浸润以及血管平滑肌细胞的迁移和增生等，形成泡沫细胞、脂纹和纤维斑块、进而引起动脉增厚或变硬、弹性丧失，使动脉变得狭窄和血栓形成 引起重要生命器官和四肢血流量、及供氧量降低。 ̶ 心脏供氧血液减少，心脏病发作 - 大脑供氧血液中断，脑卒中 - 四肢供氧血液减少，坏疽 Critical Areas of Atherosclerosis AS 如何致病 病因及影响因素 ◆血脂异常 ◆氧自由基 其他原因有: 高血压 (冠心病患者中60%～70%有高血压); 吸烟 (吸烟者冠心病发病率和死亡率较不吸烟者 高1.6倍；心肌梗死的发病率高2.3倍); 糖尿病 (主要并发症之一); 年龄 (老年人易患); 性别 (男性为冠心病的易患因素) 血脂 胆固醇（Ch） 甘油三酯（TG） 磷脂（PL） 游离脂肪酸（FFA） ＋ 载脂蛋白（apo）（ABCDE） 脂蛋白系统（LPs） 血浆 胆固醇酯（CE） TC 游离胆固醇（FC） 乳糜微粒（CM） 极低度脂蛋白（VLDL） 中间密度脂蛋白（IDL） 低密度脂蛋白（LDL） 高密度脂蛋白（HDL） 血浆中VLDL. IDL. LDL. apoB高于正常值, HDL. apoA低于正常值易于发生动脉粥样硬化. 氧自由基（oxygen free radicals, OFR）： OFR是体内氧化代谢的异常产物，主要有: 超氧阴离子自由基（O*-）、羟自由基(HO*)、过氧化氢(H2O2)和过氧化脂质(ROOH)等。 OFR的作用： 产生大量脂质过氧化产物（LPO），导致膜的流动性和通透性发生改变。 直接氧化LDL，通过产生ox-LDL对内皮细胞造成损伤和促进泡沫细胞形成等一系列病理过程，促进动脉粥样硬化的病变形成。 治疗措施 正确的生活方式控制风险因素，包括定期锻炼，合理的营养（低脂肪、低热量、低胆固醇），戒烟戒酒。 冠状动脉成形术（Coronary Angioplasty） Percutaneous Transluminal (PTCA) 气囊血管成形术（balloon angioplasty 经皮腔内斑块旋切术（atherectomy ） 激光血管成形术 （laser angioplasty） 冠脉支架 （coronary artery stent）. 药物治疗 抗AS药物分类 动脉粥样硬化病因、病理复杂，涉及药物广, 根据作用机制不同 调血脂药 抗氧化剂 多烯脂肪酸类 内皮细胞保护药 调脂药物四类型 降脂贝特与他汀 抗氧化剂用维E 多烯脂酸多海生 粘多糖和多糖类 天然肝素有前景 主降TC、LDL:他汀、树脂 调血脂药 主降TG、VLDL:贝特、烟酸 降低脂蛋白：阿司匹林 抗氧化剂：普罗布考、VitE 多烯脂肪酸类:多烯康（海洋生物） 亚油酸、亚麻酸（植物油） 粘多糖和多糖类：低分子肝素：伊诺肝素 天然类肝素：硫酸软骨素 冠心舒：猪粘膜提取的含硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素和软骨素的复合物 具有调血脂、降心肌耗氧、抗血小板、保护内皮细胞和阻滞动脉硬化形成的作用 抗凝血作用仅为肝素的1/47且口服有效 有良好前景 1.血浆脂质代谢紊乱 血脂代谢紊乱有原发性和继发性之分。 前者是由于遗传缺陷，使血脂蛋白的合成、组成、结构和释放发生某种缺陷，或参与血脂代谢的酶或受体的数量或功能发生某种缺陷，一般称为家族性脂代谢紊乱。 继发性脂代谢紊乱，多由于糖尿病、甲状腺功能紊乱（甲减）、肝病和肾病等引起的。 第1节 调血脂药 高脂血症分型 分型 脂蛋白变化 血脂变化 Ⅰ CM↑ TG ↑ ↑ ↑ TC ↑ Ⅱa LDL ↑ TC ↑ ↑ Ⅱb VLDL及LDL ↑ TG ↑ ↑ TC ↑ ↑ Ⅲ IDL ↑ TG ↑ ↑ TC ↑ ↑ Ⅳ VLDL ↑ TG ↑ ↑ Ⅴ CM 及VLDL ↑ TG ↑ ↑ TC ↑ 血浆脂蛋白代谢和转运途径： （内源性和外源性代谢途径） Lipoprotein Metabolism and Transport Pathways FFA 外源性途径： 饮食脂肪(TG,CHO)（肠中）-CM（血浆） – 脂肪组织和肌肉、内皮细胞中脂蛋白脂酶作用TG和CM.CM残粒，被肝脏脂蛋白受体结合、内吞、入肝，裂解释放游离CHO。CHO被: 1）作为酯储存2）被氧化成为胆汁酸分泌到胆汁中3）合成VLDL进入内源性途径。 内源性途径 新合成TG和CHO以VLDL转至脂肪和肌肉，LPL水解TG产生FFA储存、小颗粒脂蛋白IDL和 LDL被肝脏摄取（LDL受体参与的、高亲和受体 介导的内吞过程。在溶酶体，酯化的胆固醇被水解作为游离胆固醇用于细胞膜合成HDL 参与专于胆固醇从周围细胞到肝脏LDL 构成了60-70% 血脂水平当血浆脂蛋白浓度高时，巨噬细胞和其它清道夫细胞降解脂蛋白,导致胆固醇在巨噬细胞或动脉壁（动脉粥样化）沉着以及胶原和皮 肤上（黄瘤）。 按作用机制的不同可分为： 主要影响胆固醇合成的药物 主要影响胆固醇吸收的药物 影响脂蛋白合成、转运及分解的药物 其它调血脂药 调血脂药物分类 1.影响胆固醇合成的药物： 甲基戊二酸单酰辅酶A( HMG-CoA) 还原酶抑制剂 来源： 真菌合成 代表药物： 美伐他汀（mevastatin） 洛伐他汀（lovastatin） 普伐他汀（pravastatin） 辛伐他汀（simvastatin） 氟伐他汀（fluvastatin） 内源性胆固醇（占总量70%），药物前身或其代谢结构与HMG-CoA相似，可与胆固醇合成的早期阶段竞争性地抑制HMG-CoA还原酶活性， （本类药物对酶的亲和力比HMG-CoA高1000倍） HMG-CoA还原酶是Ch合成的限速酶 HMG-CoA  MVA(甲羟戊酸） 鲨烯 Ch 作用机制 - 阻碍内源性Ch合成、代偿性地增加了肝细胞膜 上LDL受体的合成、降低血浆LDL水平、 阻碍VLDL的合成和释放 - 大剂量能轻度降低血浆TG水平 - 轻度增加HDL-C水平 - 改善内皮细胞功能、抗炎和稳定AS斑块的作用。 大量临床研究证实 ，可以降低冠心病、心肌梗死的发 病率和死亡率 药理作用 用于各种原发性（杂合子家族性高胆固醇血症、III型高脂蛋白血症）和继发性高胆固醇血症（糖尿病性、肾性高脂血症）。 多数statins对纯合子家族性高胆固醇血症患者（不能合成LDL受体）无效，即无降低LDL作用，而atorvastin对该类患者有效。 临床应用 1999年，《健康报》对他汀有一个代表性的评述：“他汀类药物的出现是医学界里程碑式的重要成果，相当于青霉素对肺炎、风湿病的征服，医学界称之为‘血脂革命’或是‘他汀革命’”。 席卷全球的“他汀风暴”     20世纪80年代，横扫欧美的STATIN STORM“他汀风暴”，引发了防治心脑血管疾病的一场革命，他汀类物质被世界公认为人类有史以来最有效调脂、降压和防治心脑血管疾病的产品，其在医学领域的贡献可与青霉素相提并论： 1、脑中风和脑梗塞     “对大脑中动脉闭塞的脑梗塞小鼠模型预防性给他汀药物发现，脑梗塞面积缩小，抑制了脑血流的减少。” --美国哈佛大学 2、冠心病和心肌梗塞     “许多大型研究已证实他汀类降低心脏病患者死亡率达30%。” --美国心脏学会（AHA）新闻公报（2001.8.30）     “他汀类可以非常显著地降低心脏病患者患各种心血管病的危险。” --具有里程碑意义的大型国际冠心病二级预防研究 3、心绞痛      “显著降低心绞痛复发（14%对32%）和住院病死率（3%对14%）。” --国际PTT研究 4、降低血脂      “使家族性高脂血症患者平均延长寿命7年。” --日本《医学论坛报》     “据4年临床观察4444例患者，服药组患者的总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三脂分别下降25%、35%、10%，高密度脂蛋白升高8%。” --北欧4S试验。 5、血管硬化      “急性冠状动脉综合症发作后，早期应用为期6周的治疗，血管内皮功能可得到迅速改善。” --加拿大Dupuis 6、高血压     “他汀类药物的开发和应用确已使冠心病及高血压防治进入一个新时代，调脂治疗在国外已有好的进展，逐渐成为冠心病、高血压三大现代疗法之一。” --《中国医学论坛报》     由于他汀类物质在防治冠心病、心肌梗塞、脑中风、 脑梗塞、高血脂、血管硬化等方面的卓越疗效，2000年他汀类药物在全球的销售额已达167亿美元，成为全球销量第一的心脑血管疾病防治产品，在美国就有2000万人常年服用此类药物，自1987年洛伐他汀由美国FDA批准上市后，几种新的他汀类药物相继出现：辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀等等。 不良反应 1、较少而轻，大剂量偶见胃肠反应、头痛等 2、横纹肌溶解症 是较为严重的副反应，其中西立伐他汀尤为突出，产生高剂量致死性反应。因此2001年拜尔公司主动从市场上撤出了该产品拜斯汀。 # 使用中， 控制剂量、及合用药物品种； 观察肌痛、肝功等 代表药物： 1）考来烯胺又称消胆胺、降脂树脂1号。 2）考来替泊又称降胆宁 为碱性阴离子交换树脂的氯化物，是苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物，亲水而不溶于水，不易被消化酶破坏。 2. 影响胆固醇吸收的药物： 胆汁酸结合树脂 （bile acid binding resin) 药理作用 摄入的脂类，经过水解，以胆汁酸作为主要的代谢去路。通常，95%可在十二指肠的下部和空肠的上部被吸收。 口服考来烯胺后，螯合胆汁酸结合，降低对外源性胆固醇的吸收和增加对肝内内源性胆固醇代谢，使胆固醇排泄量增加10倍之多。降低低密度脂蛋白（LDL）水平，最终降低胆固醇浓度。 胆汁酸结合树脂的调血脂作用机理 应用及不良反应 用于家族性高胆固醇血症或多因素的高胆固醇血症，降低动脉粥样硬化和心肌梗塞的危险，长期用药降低心肌梗塞死亡24%和非致命心肌梗塞19%，是目前最安全的降胆固醇药物。 病人口服有恶心、腹部不适、便秘及暂时增加碱性磷酸酶和转氨酶活性，可干扰脂溶性维生素吸收。 3. 影响脂蛋白合成、转运及分解的药物： 烟酸（nicotinic acid) 烟酸是一种维生素，在大剂量如克级浓度应用时，则为一种广谱降血脂药，对多种高血脂有效 药理作用 烟酸是水溶性维生素。药理剂量对多种类型高脂蛋白血症均有效，可通过降低极低密度脂蛋白（VLDL）水平迅速降低血浆中甘油三酯的浓度，也可降低低密度脂蛋白（LDL）。 因此有抗动脉粥样硬化及冠心病的作用。 作用机制： 通过多种途径影响脂蛋白的合成 1）抑制脂肪组织水解TG，减少游离脂肪酸转运到肝，从而减少肝合成TG的原料 2）在肝脏通过影响脂肪酸氧化以及增加apoB的降解减少TG 合成。TG合成减少 应用及不良反应 除家族性脂蛋白脂酶缺乏者外，可用于各种类型的高脂蛋白血症，降低高VLDL和LDL。对于有严重高甘油三酯兼有V型高脂蛋白血症病人，烟酸是首选药物。长期应用显著降低非致死性心肌梗塞发生率，但不减少总死亡率。 烟酸治疗开始时，因烟酸扩张血管常致面红和皮肤瘙痒。 由于不良反应多，临床应用受限。 4、苯氧酸类 最早的苯氧酸类氯贝特（氯贝丁酯） 降脂作用明显、不良反应多。 新的苯氧酸类、药效强、毒性低、有吉非贝齐，苯扎贝特、菲诺贝特等。 药理作用： 降低病人血浆TG、VLDL、IDL 含量，使HDL 含量升高。（对单纯高TG 血症患者的LDL 无效，但对高胆固醇血症患者的LDL下降15%。此外，本类药物抗血小板聚集、抗凝血和降低血浆黏度、增加纤溶酶活性。 作用机制： 降低TG、VLDL、IDL 与增加LPL活性有关，也与减少VLDL 在肝脏中合成与分泌有关。 （二）抗氧化药Antioxidants  过度氧化和自由基可以使内皮细胞损伤，对LDL修饰，可促进动脉粥样硬化的形成和发展， VC、VE、-胡萝卜素、黄酮类化合物 普罗布考（probucol) 药理学作用 降低TC水平，同时降低LDL-C 和HDL-C 阻止LDL氧化修饰，防止ox-LDL形成及致AS作用 长期治疗降低血浆C反应蛋白水平，具有一定的抗炎作用 临床应用：与其它降脂药物合用治疗高胆固醇血症 （三）多不饱和脂肪酸 根据第一个不饱和键的位置的不同分为 -6和 -3PUFAs  -6型：亚油酸、-亚麻酸（存在于玉米油、红花油、葵花籽油、亚麻籽油、鸡大豆油等植物油中。降脂作用弱，临床疗效可疑。 -3型：包括-亚麻油酸、二十碳五烯酸（EPA）、二十碳六烯酸（DHA）等长链PUFAs，主要存在于海洋生物藻、鱼及贝壳类生物中。 长期服用能预防AS形成，并使斑块消退。 药理学作用 1）降血脂 主要是TG，但TC和LDL可能升高（鱼油对心血管病的发病率和死亡率的影响未得到证实。） 2）改善血液流变学 抑制血小板聚集，增加红细胞变形性，降低血液粘度 3）抑制血管平滑肌增殖，预防再狭窄；抑制血管重构 （四）内皮细胞保护药物 硫酸多糖（半合成肝素、硫酸软骨素、硫酸葡聚糖 带有大量负电荷，结合在血管内皮表面，防止WBC、血小板及有害因子的粘附。 本章节重点内容 1、抗AS药物的主要作用机制 2、降血脂药物的类别及主要的药理作用及机制。 外源性途径： 饮食脂肪(TG,CHO)（肠中）-CM（血浆） – 脂肪组织和肌肉、内皮细胞中脂蛋白脂酶作用TG和CM.CM残粒，被肝脏脂蛋白受体结合、内吞、入肝，裂解释放游离CHO。CHO被: 1）作为酯储存2）被氧化成为胆汁酸分泌到胆汁中3）合成VLDL进入内源性途径。 内源性途径 新合成TG和CHO以VLDL转至脂肪和肌肉，LPL水解TG产生FFA储存、小颗粒脂蛋白IDL和 LDL被肝脏摄取（LDL受体参与的、高亲和受体 介导的内吞过程。在溶酶体，酯化的胆固醇被水解作为游离胆固醇用于细胞膜合成HDL 参与专于胆固醇从周围细胞到肝脏LDL 构成了60-70% 血脂水平当血浆脂蛋白浓度高时，巨噬细胞和其它清道夫细胞降解脂蛋白,导致胆固醇在巨噬细胞或动脉壁（动脉粥样化）沉着以及胶原和皮 肤上（黄瘤）。