糖尿病相关性低血糖

被忽略的往往是最熟悉的 糖尿病相关性低血糖的危害及应对 (Diabetes-related Hypoglycemia) * 被忽略的往往是最熟悉的——再论糖尿病相关性低血糖 主要内容 强化降糖的风险即引发低血糖 低血糖概述 不容小觑的低血糖危害 ---流行病学及病理生理 低血糖的应对 主要内容 强化降糖的风险即引发低血糖 低血糖概述 不容小觑的低血糖危害 ---流行病学及病理生理 低血糖的应对 低血糖症及低血糖的定义 低血糖症（Whipple三联征） 低血糖临床症状，血糖水平降低，补糖后症状缓解 定义低血糖症的血糖界限值： 正常血糖范围 4.6-6.1mmol/L 非糖尿病患者低血糖1： ≤2.8mmol/L 糖尿病患者低血糖2： ≤3.9mmol/L 1. 第7版内科学教科书 2.ADA低血糖工作组2005年报告 对非糖尿病的患者来说，低血糖的定义还没有统一，教科书和文献里采用的低血糖的 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 是不一致的，有2.5、2.8、3.0mmol/l，有的限制在空腹状态下，有的没有限制在空腹状态下。 美国ADA2005年低血糖工作组，对糖尿病的血糖值进行了修正，认为不管是不是空腹，只要低血糖的值≤3.9mmol/l就属低血糖范畴，而传统文献低血糖的值是2.8mmol/l，相差很多。 低血糖的常见原因 过量胰岛素或口服降糖药 剧烈活动或过量饮酒 饥饿或进食量减少 2型糖尿病早期餐前反应性低血糖 糖尿病严重肾病致肾功能减退时，对胰岛素和降糖药代谢降低 其它合并的可引起血糖降低的系统疾病如严重肝病、恶性肿瘤等 幻灯内容： 1、在ACCORD、VADT研究中，最初的结果均未能证实强化降糖可以减少2型糖尿病大血管事件风险。究其原因，众说纷纭，大多数评论者认为，强化降糖导致的低血糖风险的升高可能抵消了降糖所带来的益处。 2、2009年第69届ADA年会，报告了ACCORD和VADT最新亚组 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 结果：强化降糖组低血糖发生率较常规组高；对于病程短、年龄不大、基线HbA1c较低、没有低血糖病史和其他心血管危险因素的患者，强化降糖确有大血管益处；低血糖虽不能解释强化降糖全部的死亡原因，但仍然是一个极大的困扰。 内容来自： NEDI: National Diabetes Education Initiative 美国国家糖尿病教育官方网站http://cme.ndei.org 幻灯背景： 1、糖尿病心血管风险控制研究（ACCORD研究）的目的是评价强化降糖与常规降糖相比是否可以进一步减少2型糖尿病患者心血管风险。 这是一项多中心、随机、双盲、析因 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 ，分为降糖支、降脂支和降压支。 共有10251名2型糖尿病患者进入随机，强化降糖组以6%为糖化血红蛋白目标值，常规组以7-7.9%为目标。主要终点第1次发生非致死性心肌梗死、非致死性卒中、或心血管死亡的复合终点，其中心血管死亡包括，因心肌梗死、心律失常、心力衰竭、非侵入性心血管介入治疗导致的死亡，非心脏手术后出现的心源性死亡，由卒中、其他心血管病引起的死亡，以及可能由于缺血性心血管病引起的在发病24小时内出现的非预期的死亡。 次要重点包括：任何原因导致的死亡，强化治疗对微血管疾病的影响，低血糖发生率，对认知的影响，对生活质量的影响。 预计平均随访时间5.6年。 在独立数据监测及伦理委员会定期审查中发现，强化降糖虽然可以使非致死性心梗、非致死性卒中、心血管死亡的复合终点相对下降10%（未达到统计学差异），但是其总死亡率及心血管死亡率却显著高于常规治疗组，分别增加22%（P=0.04）和35%（P=0.02）。 因此该试验的降糖支研究于2008年2月被提前终止。 对结果的分析显示，强化降糖与常规降糖相比，使2型糖尿病患者严重低血糖事件发生率显著增加、体重增加更为明显。大多数观点认为，这些治疗相关的不良反应增加可能是导致患者总死亡率、心血管死亡率升高的原因，此外，入选患者病程较长（10年），血糖长期未得到控制，大血管并发症可能已经发展相当长的时间，也是导致这样一个结果可能的原因之一。 2、美国退伍军人糖尿病控制与血管并发症（VADT研究）的目的是评价强化降糖对2型糖尿病患者大血管终点的影响。 这是一项多中心、随机、双盲设计。 共入选1791名2型糖尿病患者进入随机，强化降糖组以6.0%为糖化血红蛋白目标值，常规组以8-9%为目标，且强化组要比常规组低1.5%。主要终点是第一次发生主要心血管事件的时间，主要心血管事件包括心肌梗死、卒中、心源性死亡、充血性心力衰竭、血管手术、无法手术治疗的冠心病、缺血性截肢。 预计中位随访时间7.5年。 结果显示，强化降糖组主要终点事件为235人，常规治疗组为264人 (强化降糖使风险相对下降12%;但是未达到统计学差异 95%CI, 0.74-1.05; P = 0.14)。主要终点的任何一种事件以及全因死亡，在两组之间均未出现显著性差异 而不良反应，主要是低血糖，在强化降糖组为21.1%，却高于常规治疗组9.9%。 进行多因素回归分析显示，低血糖显著增加2型糖尿病患者心血管死亡风险4倍；此外有独立相关性的因素还有糖化血红蛋白水平升高（血糖控制不达标）、低密度脂蛋白胆固醇水平下降（致动脉粥样硬化血脂紊乱）、年龄和心血管病史。 研究组认为，出现这种阴性结果可能的原因是强化降糖的益处被 较长的糖尿病病程和治疗带来的低血糖反应增加所削弱所致。 幻灯结论： 强化降糖治疗增加低血糖发生风险。低血糖虽不能解释强化降糖全部的死亡原因，但仍然是一个极大的困扰。 低血糖病理生理 脑细胞所需能量来自血糖，需6g葡萄糖/小时 血糖低于4.6mmol/L, 胰岛素分泌抑制 血糖2.8-3.0mmol/L 生糖激素分泌增加，交感神经兴奋 血糖低于2.5-2.8mmol/L 大脑皮层抑制 皮层下中枢，基底节、下丘脑、自主神经 延髓 无意识性及严重低血糖概念 严重低血糖 需要第三方干预的低血糖（抢救） DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 5, MAY 2005 无意识性低血糖（也有成为无症状性低血糖，但为了与ADA2005年声明中的无症状性低血糖相区别，故在此用无意识性）是比较热的一个学术名词。 笔者前面说道，其实低血糖并不简单，很大程度上就是对无意识低血糖而言。可以形象的说无意识低血糖就是无声的杀手，具体如何的危险我们后面详细叙述，在此先明确无意识性低血糖的概念。 总的来说，无意识低血糖是由于反复低血糖症状的发生，导致患者感知低血糖的阈值下降，从而没有低血糖的前驱症状，如头晕，无力，而直接进入昏迷，类似TIA的跌倒发作或是失张力性癫痫发作。 他的诱因包括： 神经系统并发症 强化血糖控制 服用某些心血管药物，如降压药等 严重低血糖是指需要医疗干预，在很多的研究中描述成需要第三方干预的低血糖，其实就是说除了自己和药物之外的干预措施，其实就是医疗抢救。美国ADA2005年低血糖工作组，将低血糖分为5种情况，严重低血糖就放在首位，而这也是我们广大糖尿病患者所担心的严重情况。 1) Severe hypoglycemia. An event requiring assistance of another person to actively administer carbohydrate, glucagons, or other resuscitative actions. These episodes may be associated with sufficient neuroglycopenia to induce seizure or coma. Plasma glucose measurements may not be available during such an event, but neurological recovery attributable to the restoration of plasma glucose to normal is considered sufficient evidence that the event was induced by a low plasma glucose concentration. 2) Documented symptomatic hypoglycemia. An event during which typical symptoms of hypoglycemia are accompanied by a measured plasma glucose concentration 70 mg/dl (3.9 mmol/l). 3) Asymptomatic hypoglycemia. An event not accompanied by typical symptoms of hypoglycemia but with a measured plasma glucose concentration 70mg/dl (3.9 mmol/l). Since the glycemic threshold for activation of glucagon and epinephrine secretion as glucose levels decline is normally 65–70 mg/dl (3.6 –3.9mmol/l) (24 –26) and since antecedent plasma glucose concentrations of 70mg/dl (3.9 mmol/l) reduce sympathoadrenal responses to subsequent hypoglycemia (1,11,20), this criterion sets the lower limit for the variation in plasma glucose in nondiabetic, nonpregnant individuals as the conservative lower limit for individuals with diabetes. 4) Probable symptomatic hypoglycemia. An event during which symptoms of hypoglycemia are not accompanied by a plasma glucose determination (but that was presumably caused by a plasma glucose concentration 70 mg/dl [3.9mmol/l]). Since many people with diabetes choose to treat symptoms with oral carbohydrate without a test of plasma glucose, it is important to recognize these events as “probable” hypoglycemia. Such self-reported episodes that are not confirmed by a contemporaneous low plasma glucose determination may not be suitable outcomemeasures for clinical that are aimed at evaluating therapy, but they should be reported. 5) Relative hypoglycemia. An event during which the person with diabetes reports any of the typical symptoms of hypoglycemia, and interprets those as indicative of hypoglycemia, but with a measured plasma glucose concentration 70 mg/dl (3.9 mmol/l). This category reflects the fact that patients with chronically poor glycemic control can experience symptoms of hypoglycemia at plasma glucose levels 70 mg/dl (3.9mmol/l) as plasma glucose concentrations decline toward that level (27,28). Though causing distress and interfering with the patient’s sense of well-being, and potentially limiting the achievement of optimal glycemic control, such episodes probably pose no direct harm and therefore may not be a suitable outcome measure for clinical studies that are aimed at evaluating therapy, but they should be reported. 糖尿病临床治疗中存在的困扰 强化降糖的临床获益 强化降糖所导致的低血糖 主要内容 强化降糖的风险即引发低血糖 低血糖概述 不容小觑的低血糖危害 ---流行病学及病理生理 低血糖的应对 控制血糖可降低糖尿病并发症 微血管并发症 心肌梗死 HbA1c 37% 14% 糖尿病 相关的死亡 21% 1% Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405–412. 2009年第69届ADA年会 继续关注强化降糖的安全性 69届ADA 年会共收录291篇关于糖尿病临床药物治疗或其并发症的研究摘要，其中93篇含有低血糖相关内容，其中38篇直接针对糖尿病低血糖并发症，占13.0%。 糖尿病临床治疗相关291篇 低血糖相关93篇 低血糖并发症38篇 ADA website http://professional.diabetes.org/ 幻灯内容： 2009年6月5-9日，路易斯安那州，新奥尔良 ADA 69届年会供收录的研究摘要2492篇，其中291篇关于药物治疗或其并发症。这291篇中，93篇含有低血糖相关内容，38篇直接针对低血糖并发症。 两大研究新的亚组分析结果 常规治疗组 强化治疗组 低，年增长1% 严重低血糖发生 与基础A1c高有关 高，年增长 2%~3.5% 0 6* 强化治疗组死亡 率增加原因 低血糖发生 危险因素（HR） 低血糖发生率 UAlb/Cr 比（1.74） 非洲裔美国人（1.43） 女性（1.21） BMI >30 kg/m2（0.65） 年龄增加1岁（1.03） 严重低血糖、 体重增加、 治疗 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 的选择、 快速降低或接近 正常HbA1c 2.81 （1.73-4.76） 1.28 （0.88-1.85） 低血糖与死亡率相 关性（HR,CI95%) 常规治疗组 强化治疗组 在达到主要终点 前显著增加 且快于强化组 高于常规组 随病程延 长而增加 0 6* 强化治疗组死亡 率增加原因 严重低血糖发生 危险因素（P） 低血糖发生率 年龄（0.0003） 病程（0.0001） 胰岛素用量（0.0001） C肽（0.001） 强化降糖 （0.0001） 严重低血糖、 起始病程早于15年 强化降糖不 增加死亡率 增加大血管风险 更显著增加心血管 死亡风险 增加大血管风险 ，增加心血管 死亡风险 严重低血糖与大 血管风险相关性 低血糖发生率随治疗时间延长，逐年增加 低血糖发生原因跟年龄、病程等相关 严重低血糖是糖尿病大血管风险、心血管死亡风险增加的原因之一 幻灯内容： 2009年第69届ADA年会，报告了ACCORD和VADT最新亚组分析结果：强化降糖组低血糖发生率较常规组高；对于病程短、年龄不大、基线HbA1c较低、没有低血糖病史和其他心血管危险因素的患者，强化降糖确有大血管益处；低血糖虽不能解释强化降糖全部的死亡原因，但仍然是一个极大的困扰。 注意问题： 1、严重低血糖可增加糖尿病心血管风险和全因死亡风险，主要是在降糖不达标>7%和非强化治疗患者中。在强化治疗组，HbA1c控制良好的患者中，低血糖并不能解释死亡风险增高的原因。 2、强化降糖在年龄大、病程长的患者中引起死亡率增加的原因可能是患者本身具有的高血压、高血脂等心血管危险因素，而非强化降糖引起的低血糖本身。但低血糖诱发并加重了患者本身具有的高心血管危险因素。 3、在病程短、 HbA1c基线低的亚组中强化降糖使患者获得了明显的大血管事件收益。这是因为，由高血糖引起的动脉硬化在早期得到了延缓和控制，而高血糖本身对大血管事件作用不大。 severe hypoglycemia (impaired loss of consciousness requiring assistance by another person) 幻灯结论： 强化降糖治疗强化降糖确有大血管益处，但增加低血糖发生风险。低血糖虽不能解释强化降糖全部的死亡原因，但仍然是一个极大的困扰。 强化降糖必然使低血糖危险增加吗？ 7 8 9 10 HbA1c（%） 低血糖年发生率（%） 5 4 3 2 1 0 强化治疗 常规治疗 随着HbA1c的降低，低血糖发生率逐渐增加 DCCT group. Diabetes 1997;46:271-286 DCCT可以说是强化降糖较早的研究了，研究对象都是1型糖尿病患者。 这个研究共纳入1441名患者，强化组及标准组各为711及730名，平均随访6.5年，虽然关于其低血糖的统计多为事后回忆，但也有专门研究人员以固定时间进行统计和随访。研究结果表明：严重低血糖共为3788次，其中1027次伴有昏厥和癫痫症状，强化组和标准组各有65%和35%的患者经历过低血糖。两者差距明显。 其实强化是针对HbA1c来说的，所以图示为DCCT研究中HbA1c与低血糖发生率的关系。可以明显的看到随着HbA1c的降低，低血糖发生率越来越高，而标准组并不明显。 主要内容 强化降糖的风险即引发低血糖 低血糖概述 不容小觑的低血糖危害 ---流行病学及病理生理 低血糖的应对 严重低血糖流行病学 严重低血糖发生率每人*年 2型糖尿病 Edinburgh系列研究1993 Tayside系列研究2005 VA Pump研究1996 VA Coop研究1993 数据来源：ADA2008年会 这是2型糖尿病患者严重低血糖发生率的情况。 通过两个图表的比较大家可以看到，2型糖尿病比1型糖尿病的严重低血糖发生率要低。 这只是表面情况的总结，其实有细节上的问题，我们会在后面的讲述中详细说明，其实2型糖尿病患者内源性胰岛素缺乏较重时，与1型糖尿病发生低血糖发生率相差并不多，甚至大于1型糖尿病水平。 EDINBURGH及Tayside如前所述 VApump及VA coop未找到 美国19例72小时血糖检测研究 Desouza C, et al. Diabetes Care 26:1485–1489, 2003. *P<0.01 与高血糖和血糖正常期间事件数相比 低血糖时发生急性冠脉综合征多于高血糖 总事件 胸痛/ 心绞痛事件 心电图异常 低血糖 54 10* 6*  有临床症状 26 10* 4*  无临床症状 28 — 2 高血糖 59 1 0 另外一项说明低血糖是心血管危险因素的研究来自美国 这是一个小样本研究，说明低血糖较高血糖心血管事件发生率高 在很多大型研究中，强化降糖都会使低血糖的发生率增加，并伴随心血管事件的增加。而这些心肌缺血事件是否与低血糖相关，学术界并没有一个明确的说法，为此，Desouza C等人收集21名CAD患者，这些患者均合并有2型糖尿病，并应用胰岛素治疗，血糖控制良好。对这些患者进行持续血糖监测，并在皮下装有HOLTER检测心肌缺血的情况，另外还有口头记录胸痛及低血糖的症状的况。结果表明，21名患者中，19名患者的数据有效。可以从此表中看到，共有54次低血糖发作，其中有10次诱发胸痛，6次有明确的心肌缺血的心电图证据。相反高血糖的发生次数为59次，胸痛仅诱发一次，而且没有心电图支持，两者间有明确的统计学差异（p<0.01）。研究者又将低血糖组细分为有临床症状及无临床症状各为26及28次，10次胸痛全部出现在症状性低血糖亚组，4次有心电图支持。 结论：低血糖与诱发心肌心肌缺血相关，而且较高血糖更为明显。这些数据提示我们在已知冠心病患者不必追求强化降糖，这样可能诱发心肌缺血事件，而比单纯高血糖严重的多。 下面是原摘要： Association of hypoglycemia and cardiac ischemia: a study based on continuous monitoring. Desouza C, Salazar H, Cheong B, Murgo J, Fonseca V. Department of Medicine, Section of Endocrinology, Tulane University Health Sciences Center, New Orleans, Louisiana, USA. OBJECTIVE: In some studies intensive diabetes treatment in patients with type 2 diabetes may be associated with increased cardiovascular events. It is not clear whether these events are related to hypoglycemic episodes. To determine whether episodes of hypoglycemia were more likely to be associated with cardiac ischemia than normoglycemia or hyperglycemia, we carried out a study in 21 patients with coronary artery disease (CAD) and type 2 diabetes treated with insulin who had good glycemic control. RESEARCH DESIGN AND METHODS: We carried out 72-h continuous glucose monitoring along with simultaneous cardiac Holter monitoring for ischemia. Patients also recorded symptoms of cardiac ischemia (chest pain) and symptoms of hypoglycemia. RESULTS: Satisfactory continuous glucose monitoring system recordings were obtained in 19 patients. We recorded 54 episodes of hypoglycemia (blood glucose <70 mg/dl; 26 of these were symptomatic) and 59 episodes of hyperglycemia (blood glucose >200 mg/dl; none symptomatic). Of the 54 episodes of hypoglycemia, 10 were associated with symptoms of chest pain, during 4 of which electrocardiographic abnormalities were documented. In contrast, only 1 episode of chest pain occurred during 59 episodes of hyperglycemia. No chest pain or electrocardiographic abnormalities occurred when the blood glucose was within the normal range. The difference between the frequency of ischemia during hypoglycemia and the frequency during both hyperglycemia and normoglycemia was statistically significant (P < 0.01). There were 50 episodes during which the blood glucose changed by >100 mg over a 60-min period, and ischemic symptoms occurred during 9 of these episodes (P < 0.01 compared with stable normoglycemia or hyperglycemia). CONCLUSIONS: Hypoglycemia is more likely to be associated with cardiac ischemia and symptoms than normoglycemia and hyperglycemia, and it is particularly common in patients who experience considerable swings in blood glucose. These data may be important in the institution of insulin treatment and attempting near-normal glycemia in patients with known CAD. Further research is needed to determine strategies to prevent ischemia associated with hypoglycemia. 反馈机制正常的低血糖反应 抑制内源性胰岛素的分泌 升糖 激素 释放 低血糖 症状 4.6 3.2-2.8 3.8 神经 生理 障碍 3.0-2.4 广泛的 脑电图 异常 3.0 广泛的 脑电图 异常 认知障碍 难以完成 复杂任务 严重的 神经组织 糖缺乏 <1.5 2.8 5 4 3 2 1 0 低血糖症状: 1自主神经症状: 肌肉颤动，心悸，焦虑，出汗，饥饿感， 皮肤感觉异常 2神经组织糖缺乏: 神志改变，认知障碍，抽搐，昏迷 动脉血糖 mmol/L DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 12, DECEMBER 2005 这是05年ADA低血糖工作组对低血糖引起机体变化的总结。 低血糖的一系列反应是神经内分泌系统的反馈作用的结果，而且每个改变都有阈值。 血糖在4.6mmol/l时，内源性的胰岛素分泌就会被抑制。 3.8时胰高血糖素素开始分泌，这些是机体保护机制。 血糖在3.0~2.4之间时开始出现神经生理障碍，保护机制失灵，器质性损伤出现。 所以我们在随后的有关糖尿病低血糖异常反应的讨论中，看出糖尿病患者上述变化的不同。 DM低血糖阈值上调的潜台词 DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 12, DECEMBER 2005 对于糖尿病患者，低血糖的阈值升高了自家的门槛，与正常人不同。 这个3.9也是ADA低血糖工作组在2005年的一份声明中提出的。 其中的依据是Davis等人对8名健康隔夜空腹男性随机分为4组,第1天应用胰岛素钳夹技术将血糖人为的控制在5.2,3.9,3.3,2.9mmol/L,第2天全部将血糖控制在2.9mmol/L,如此反复持续至少两个月后进行神经内分泌相关监测.结果表明3.9mmol/L组显著钝化了交感神经肾上腺及胰高血糖素的分泌;在3.3mmol/L组,钝化了低血糖所有主要神经内分泌和代谢反应[i].说明近期血糖情况可以在一定程度上反映神经内分泌的情况.根据此项结果,2005年ADA将低血糖的阈值调整到3.9mmol/L,以唤起对低血糖的警惕. [i] Davis SN, Shavers C, Mosqueda-Garcia,Costa F: Effects of differing antecedent hypoglycemia on subsequent counterregulation in normal humans. Diabetes 46:1328–1335, 1997 糖尿病与正常血糖负反馈机制的差别 内源性胰岛素分泌失调 胰高血糖素反应缺陷 自主神经反应衰竭 无意识性 低血糖 hypoglycemia unawareness 预后不良 恶性循环 要想了解低血糖的危害，首先要了解非糖尿病患者的低血糖生理变化过程与糖尿病时有什么不同，包括以下3个方面： 内源性胰岛素分泌失调 胰高血糖素反应缺陷 自主神经反应衰竭 促进无症状低血糖的发生发展，最终导致预后不良。 内源性胰岛素分泌失调 Diabetes Care. 2005 May;28(5):1124-31 高胰岛素低血糖钳夹术 持续2小时 胰岛素 μU/mL 血糖 mg/dL 0 60 120 研究对象：非糖尿病患者 N=14 内源性胰岛素分泌不随血糖下降而下降 输注生长抑素来模拟胰岛素分泌不足 -60 既往动物及体外研究表明B细胞功能缺陷，即胰岛素分泌降低，继而影响了胰岛A细胞，也就是我们随后要讲到的一高血糖素反馈失调，那么内源性胰岛素分泌不足对血糖调节的影响是怎样的呢？Gosmanov等人在正常人中首先对此问题进行讨论。 研究纳入14名正常受试，分为2组，均持续泵入胰岛素（从实验开始至研究开始后120min），造成人为低血糖状态。其中1组在试验前60min至试验开始后60min范围内输注生长抑素，以抑制胰岛素分泌，模拟DM胰岛素分泌不足。2组则将生长抑素换成生理盐水作为对照。我们只选1组的结果说明问题。 图中所示的结果为1组结果，血糖维持60-80mg/dl，在60分钟后停止输入生长抑素后，可见随着血糖逐渐下降，胰岛素反而逐渐升高。说明基础内源性胰岛素不足的情况下，低血糖发生时，并不能使胰岛素的分泌停止，反而升高，这样就加重了低血糖状态。也构成了低血糖危害机制中的首要问题。 原摘要如下： Role of the decrement in intraislet insulin for the glucagon response to hypoglycemia in humans. Gosmanov NR, Szoke E, Israelian Z, Smith T, Cryer PE, Gerich JE, Meyer C. Carl T. Hayden VA Medical Center, 650 E. Indian School Road, Phoenix, AZ 85012, USA. christian.meyer@med.va.gov OBJECTIVE: Animal and in vitro studies indicate that a decrease in beta-cell insulin secretion, and thus a decrease in tonic alpha-cell inhibition by intraislet insulin, may be an important factor for the increase in glucagon secretion during hypoglycemia. However, in humans this role of decreased intraislet insulin is still unclear. RESEARCH DESIGN AND METHODS: We studied glucagon responses to hypoglycemia in 14 diabetic subjects on two separate occasions. On both occasions, insulin was infused from 0 to 120 min to induce hypoglycemia. On one occasion, somatostatin was infused from -60 to 60 min to suppress insulin secretion, so that the decrement in intraislet insulin during the final 60 min of hypoglycemia would be reduced. On the other occasion, subjects received an infusion of normal saline instead of the somatostatin. RESULTS: During the 2nd h of the insulin infusion, when somatostatin or saline was no longer being infused, plasma glucose ( approximately 2.6 mmol/l) and insulin levels ( approximately 570 pmol/l) were comparable in both sets of experiments (both P > 0.4). In the saline experiments, insulin secretion remained unchanged from baseline (-90 to -60 min) before insulin infusion and decreased from 1.20 +/- 0.12 to 0.16 +/- 0.04 pmol . kg(-1) . min(-1) during insulin infusion (P < 0.001). However, in the somatostatin experiments, insulin secretion decreased from 1.18 +/- 0.12 pmol . kg(-1) . min(-1) at baseline to 0.25 +/- 0.09 pmol . kg(-1) . min(-1) before insulin infusion so that it did not decrease further during insulin infusion (-0.12 +/- 0.10 pmol . kg(-1) . min(-1), P = 0.26) indicating the complete lack of a decrement in intraislet insulin during hypoglycemia. This was associated with approximately 30% lower plasma glucagon concentrations (109 +/- 7 vs. 136 +/- 9 pg/ml, P < 0.006) and increments in plasma glucagon above baseline (41 +/- 8 vs. 67 +/- 11 pg/ml, P < 0.008) during the last 15 min of the hypoglycemic clamp. In contrast, increases in plasma growth hormone were approximately 70% greater during hypoglycemia after somatostatin infusion (P < 0.007), suggesting that to some extent the increases in plasma glucagon might have reflected a rebound in glucagon secretion. CONCLUSIONS: These results provide direct support for the intraislet insulin hypothesis in humans. However, the exact extent to which a decrement in intraislet insulin accounts for the glucagon responses to hypoglycemia remains to be established. 危险是这样炼成的 新近 低血糖 发作 迅速 进入昏迷 无低血糖 前期症状 无意识性 低血糖 反复 hypoglycemia unawareness 诱因： 神经系统病史 强化血糖控制 服用某些心血管药物，如降压药等 预后不良 内源性胰岛素分泌失调 胰高血糖素反应缺陷 自主神经反应衰竭 感知 阈值 下调 现在我们来回顾一下前面讨论的危险是怎样炼成的的答案： 偶尔的低血糖发作危害可能并不大。但危害禁不住近期内的反复，通过我们前述的3个大方面的作用，糖尿病患者的感知阈值不断的下调，终于在无前驱症状的情况下迅速进入昏迷，这种情况学术界称作无意识性低血糖，或者叫作无症状性低血糖，而它有确凿的证据表明预后不良。 Hypoglycemia unawareness tends to happen to people who have had diabetes for many years.  Hypoglycemia unawareness does not happen to everyone.  It is more likely in people who have neuropathy (nerve damage), people on tight glucose control, and people who take certain heart or high blood pressure medicines. 糖尿病心肌微循环改变 心肌细胞 心肌细胞体积 心肌纤维密度 线粒体体积 毛细血管床 毛细血管密度 容量 表面体积 血流弥散障碍 血管外周及间质胶原蛋白堆积，并纤维化 基底膜增厚 Bailey 2008 心脏自主神经病变导致大血管供血减少，进而影响微循环血供 低血 糖时 进一步 使心肌 血供 减少 诱发心肌缺血 数据来源：2008年EASD年会 随着糖尿病的进展，由于高血糖毒性对神经系统的影响，心脏自主神经病变也导致大血管供血减少，再加上血管外周简直胶原蛋白堆积并纤维化，使得血流弥散受阻，进而影响微循环的血供。 这种看似简单的缺血现象，引发了心肌细胞如下改变： 心肌细胞体积，心肌纤维密度下降，线粒体体积下降。 这样就构成了一种长期缺血状态，我们前面也提到了，低血糖的危害也不是一天炼成的，长期的积累，在低血糖发生的时候，由于心肌供能的进一步减低，从而诱发心肌缺血事件，可以说是前面19例美国低血糖心肌缺血研究的微观再现。 2型糖尿病合并冠心病患者 心肌糖摄取和利用率降低 非糖尿病 (n=35) 2型糖尿病 (n=18) 30 20 10 0 A L IP A L IP 1 0.5 0 A L IP A L IP 心肌葡萄糖摄取率 心肌GLUT4蛋白含量 umol/min/g A=左室前臂 L=左室后壁 IP= 左室前间壁 数据来源：2008年EASD年会Dutka et al, JACC 2006, 48,2225-31 % 葡萄糖摄取率 进一步降低 诱发心肌缺血事件 低血糖时心肌血供降低 糖尿病和冠心病是“一个硬币的两面” 。但低血糖与心血管事件的关系如何并不清楚。ACCORD研究让大家对这一问题思考很多。在此届EASD（44）上，对ACCORD的结果大家也是畅所欲言，其中关于心肌代谢异常的研究由Dutka等人牵头所做的。 该研究共纳入54人，均存在明确的冠心病，其中19人为T2DM，高胰岛素钳夹技术使血糖维持在恒定的数值，并进行18F-心肌灌注显像评估心肌血供， 其中有18人曾行导管介入心肌活检GLUT4分布及蛋白含量的评估。结果，心肌血流在两组无统计学差异，心肌葡萄糖摄取率及利用率结果如图所示： 左边为心肌葡萄糖摄取率，可以看到，糖尿病组较对照组摄取率明显低以左室前壁为著（p = 0.0002），而心肌GLUT4蛋白含量没有显著差别。 可见糖尿病患者的心肌葡萄糖摄取在长期高血糖，胰岛素抵抗逐渐加重的影响下，心肌葡萄糖摄取率是降低的，这也是前面幻灯片中所述的心肌纤维体积减少等等改变的原因，在这种情况下，如果低血糖发生，葡萄糖的摄取率进一步降低，导致心肌缺血事件的发生。 糖原酵解 脂肪酸代谢 糖摄取 糖原酵解 脂肪酸代谢 糖尿病患者急性心梗后心肌代谢反应缺陷 缺血 预后良好 能量供给平衡 糖摄取 正常 2型糖尿病 缺氧 缺血 预后不良 能量供给失衡 缺氧 低血糖 来源：EASD2008年会 众所周知，心肌是由葡萄糖及脂肪酸共同提供心肌所需要的能量。 急性心梗后的情况如图所示： 正常的时候心肌缺血发生时，心肌脂肪酸利用率下降，主要依靠糖原酵解的增加来平衡供给心肌能量。 而糖尿病患者因为心肌缺血缺氧，加上前面所讲糖摄取利用率低下，能量供给相对失衡，直接导致预后不良。 当发生低血糖时，进一步加重缺血缺氧的水平，使这种情况更加严重。 这张图说明了心肌代谢反应缺陷，虽然仅局限在心肌梗死的患者，但也可以从心肌梗塞这个侧面来反映低血糖对心肌代谢的影响。 一步之遥 ---低血糖与缺血性脑血管病 来源：内分泌学(廖二元主编) 不管机制和过程如何，低血糖可以诱发脑血管事件是不争的事实。 从横向来看，低血糖时间越长神经系统的损伤越不可逆，虽然与脑梗的机制并不尽相同，但结局都是神经元的水肿坏死。 从纵向来看，低血糖反复的次数越多，脑梗死的可能性就越高。这两者既有时间上的关联又有从量变到质变的属性。 * 低血糖---“心”“神”之外的危害 其他 精神负担 肾脏 眼睛 低血糖危害 除了心血管及神经系统之外，低血糖的危害还囊括了眼睛，精神负担，肾脏等等其他方面，虽不是主角但也同样值得一提，因为被我们经常忽略 低血糖对眼的影响 低血糖显著减少 玻璃体中的葡萄糖水平 加剧缺血 视网膜的 损伤 严重低血糖可出现 眼压突然下降， 引起动脉破裂、出血 来源：内分泌学(廖二元主编) 低血糖对眼睛，尤其是眼底视网膜都有影响。因为视网膜对血钾以及低血糖都很敏感，因此低血糖会造成 眼压 下降，甚至引起动脉破裂、出血 。所以，在有严重的视网膜病变的患者不能让血糖下降太快，否则就会加重视网膜病变。 低血糖对肾脏的影响 急性低血糖减少约 22％的肾血流 肾小球滤过率 降低19％ 肾功能不全 来源：内分泌学(廖二元主编) 低血糖时肾血流减少约22%，肾小球滤过率降低19%，再加上糖尿病本身的肾脏损害，可以说肾功能不全的帽子永远也摘不掉。 当肾功能不全发生时，胰岛素的清除率降低，直接增加低血糖的风险，这样就形成了恶性循环。 低血糖带来的负面情绪 对低血糖的恐惧 应激和焦虑 低血糖影响糖尿病患者生活中的各个方面：包括工作、驾驶、旅行等等 进一步加重自主神经衰竭 来源：内分泌学(廖二元主编) 低血糖的负面情绪是指对低血糖的而恐惧，焦虑，以及应激反应。 可以说它几乎影响了生活中的各个方面，其结果就是进一步加重自主神经衰竭。 “ 一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处 ” ——Philp E Cryer Irene E. 及 Michael M. Karl 医学内分泌教授 Cryer教授指出，“一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处”[5]。这一点在以色列14670例冠心病患者的8年死亡率得以证实，在该随访研究发现，低血糖患者全因死亡、心血管死亡均高于无低血糖患者。 医源性低血糖是糖尿病强化降糖治疗的主要限制因素… Stephen N. Davis, MD 田纳西州，纳什维尔，范德堡医学院，内分泌和代谢疾病糖尿病学科主席 美国临床内分泌学家协会成员 VADT研究组成员 CLINICAL DIABETES 2006;24:115-121. 幻灯内容： 医源性低血糖的发生及其带来的威胁，是糖尿病强化降糖治疗的主要限制因素。 引自文章：Hypoglycemia in Type 1 and Type 2 Diabetes: Physiology, Pathophysiology, and Management 幻灯背景： Stephen N. Davis简介： Chief of the Division of Diabetes, Endocrinology and Metabolism the Vanderbilt School of Medicine in Nashville, Tenn. Member of American Association of Clinical Endocrinologists Member of the ADA Workgroup on Hypoglycemia Member of the VADT Study Group 医学博士Stephen N. Davis是美国田纳西州纳什维尔的范德比尔特医学中心的内分泌与代谢科主任。 美国临床内分泌学家协会委员。 ADA低血糖工作组成员。 VADT试验主要研究人员。 Dr. Davis studies insulin action and hypoglycemic counterregulation. His studies are mostly carried out in humans, although some work is carried out using a catheterized conscious dog model. The research is focussed on four areas: 1) Neuroendocrine and metabolic responses to insulin induced hypoglycemia, 2) Defective hypoglycemic counterregulation in diabetic patients, 3) Gender related differences in metabolism and glucoregulatory hormones, and 4) Insulin and cortisol action on the brain and autonomic nervous system. During the past five years work in the hypoglycemia area has led to the following conclusions: 1) Insulin can amplify certain aspects of the counterregulatory response to hypoglycemia. Plasma levels of epinephrine, norepinephrine, cortisol and growth hormone are regulated by insulin levels per se. 2) Neuroendocrine and metabolic counterregulation are significantly affected by gender. Neuroendocrine and autonomic nervous system responses are reduced by 50% in females compared to age matched males. Hepatic glucose production is also reduced by 50% in females. However, thresholds for activation of neuroendocrine hormones (i.e. the glucose level that first triggers a counterregulatory hormonal release) is identical in males and females. Thus indicating that hypoglycemia is perceived as less of a neuroglycopenic 'stress' by females. 3) The brain responds directly to physiologic changes in circulating insulin level. 4) Antecedent hypoglycemia results in subsequent counterregulatory failure. 5) Antecedent hypoglycemia results in subsequent autonomic nervous system counterregulatory failure due to increases in plasma cortisol. 低血糖是血糖控制无法达标的首要原因 ● 强化降糖的1型糖尿病患者每周至少经历10次有症状的低血糖，每年至少经历1次严重低血糖。低血糖造成2-4%的1型糖尿病患者死亡。 ● 采用胰岛素控制血糖达标的2型糖尿病患者70-80%经历过低血糖。 时间 血糖值 早餐 中餐 晚餐 当HbA1c达到7%时，发生严重低血糖反应增加3倍(DCCT) 如果HbA1c<8%，药物导致的血糖波动的低谷不会触及低血糖水平 但如果控制目标继续降低，触及低血糖水平的可能性就越大 J Clin Endocrinol Metab, March 2009, 94(3):709–728 低血糖 低血糖 低血糖 幻灯内容： 1、左侧内容原文： “An intensively treated individual with type 1 diabetes can experience up to 10 episodes of symptomatic hypoglycemia per week and severe temporarily disabling hypoglycemia at least once a year. An estimated 2–4% of deaths of people with type 1 diabetes have been attributed to hypoglycemia. Hypoglycemia is also relatively common in type 2 diabetes, with prevalence rates of 70–80% in clinical trials using insulin to achieve good metabolic control.” 强化降糖的1型糖尿病患者每周至少经历10次有症状的低血糖，每年至少经历1次严重低血糖。低血糖造成2-4%的1型糖尿病患者死亡。采用胰岛素控制血糖达标的2型糖尿病患者70-80%经历过低血糖。 2、右图注解： 到底是什么阻碍了血糖控制达标率呢？ 原因就是低血糖。我们可以看到：血糖不达标，HbA1c在8%左右，一般不会发低血糖。因此，如果患者使用的药物当中有引发低血糖的药，比如促分泌剂，或胰岛素，而患者从来没有过低血糖，估计是因为HbA1c没有控制在很好的目标值以下。不过把HbA1c降到7%左右时，可以看到，血糖低谷触及低血糖的风险就大大增加了。Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) 糖尿病控制与并发症试验研究表明，1型糖尿病患者中强化降糖治疗（ HbA1c ~7.4%）比常规降糖治疗（ HbA1c ~9.1%）严重低血糖发生率增加3倍。因此我们既要血糖达标，又要最大限度的减少低血糖的风险。红色虚线为低血糖分割线 ，不同的参考文献定义低血糖浓度不同，通常在2.8~3.3mmol/l之间。 幻灯结论： 低血糖是血糖控制无法达标的首要原因。 An intensively treated individ- ual with type 1 diabetes can experience up to 10 episodes of symptomatic hypo- glycemia per week and severe temporar- ily disabling hypoglycemia at least once a year. An estimated 2–4% of deaths of people with type 1 diabetes have been attributed to hypoglycemia. 4 Hypo- glycemia is also relatively common in type 2 diabetes, with prevalence rates of 70–80% in clinical trials using insulin to achieve good metabolic control. 主要内容 强化降糖的风险即引发低血糖 低血糖概述 不容小觑的低血糖危害 ---流行病学及病理生理 低血糖的应对 低血糖危险因素的深入探讨 只有掌握引发低血糖的危险因素，我们才能更好的从源头上避免低血糖的发生。 这些危险因素如图所示。 * 胰岛素治疗使低血糖发生率大于其他 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 降糖药引起低血糖所占的比例 N=1055 2型糖尿病患者 平均随访：6.5年 Arch Intern Med. 2001;161:1653-1659 在Miller等人所做的2型糖尿病低血糖综述中引用了一项调查数据说明胰岛素治疗使低血糖发生率大于其他治疗方案。图为这项研究的简要结果，共有1055名2型糖尿病患者参与低血糖原因调查，平均随访6.5年。从图中可见胰岛素低血糖发生率大于其他治疗方法，占到了将近一半的比例，而且在口服药中磺脲类首屈一指占到了13%。 * 胰岛素严重低血糖发生率明显高于口服药 研究 UKPDS 1998 Hepburn 1993 Donnelly 2005 Leese 2003 设计 前瞻性，多中心，随机 回顾性，问卷调查 前瞻性 基于人群的集合分析 对象（n） 2型DM（3935） 1/2型DM（104/104） 1/2型DM（94/173） 1/2型DM （160） 年龄 54±8 63±9 66（34-86） 53.8 HbA1c 6.2±1.2 10.3±2 8.9±1.41 7.85 随访 10年 1年 1月 1年 口服降糖药所致 全部低血糖反应 17% / / / 严重低血糖反应 0.6% / / 0.8% 胰岛素 所致 全部低血糖反应 36.5% 87.2% 45% / 严重低血糖反应 2.3% 10% 3% 7.3% 各大研究的统计结果中，胰岛素所至的严重低血糖事件明显高于口服药。 * 胰岛素治疗大于10年 严重低血糖发生率% 胰岛素使用时间 年 N=147 N=39 N=29 ---严重低血糖的危险因子 Diabet. Med. 20, 1016–1021 (2003) 有人会讲，应用胰岛素治疗的2型糖尿病患者发生低血糖事件要比1型糖尿病少得多，所以胰岛素应用在2型糖尿病并不是主要的危险因素。这种说法主要是来自于回顾型统计数据，而Henderson等人的前瞻性研究研究给出另一种答案。 他们挑选了215名2型糖尿病患者，胰岛素应用时间从刚开始应用到>10年不等，随后对其进行随访，详细记录所有发生的低血糖，包括类型频率等等，结果表明73%的患者经历低血糖事件，其中15%经历了严重低血糖，虽然低血糖的年发生率并没有超过报道的1型糖尿病患者，但对严重低血糖来说并非如此。 图中所示是严重低血糖亚组分析，可以看到随着胰岛素应用时间的增加，低血糖的风险也逐渐增加，大于10年的患者明显增加。对于胰岛素应用大于10年的患者低血糖发生率甚至大于1型糖尿病水平。 Hypoglycaemia in insulin-treated Type 2 diabetes: frequency, symptoms and impaired awareness. Henderson JN, Allen KV, Deary IJ, Frier BM. Department of Diabetes, Royal Infirmary, Edinburgh, UK. AIMS: Hypoglycaemia is considered to be less common in people with insulin-treated Type 2 diabetes than in Type 1 diabetes. A retrospective survey was made of 215 people with insulin-treated Type 2 diabetes to quantify the frequency and nature of hypoglycaemia experienced. METHODS: The frequencies of mild (self-treated) and severe (required assistance) hypoglycaemia during the preceding year were estimated retrospectively. The usual symptoms of hypoglycaemia and state of awareness of hypoglycaemia were scored using validated questionnaires and any history suggestive of impaired hypoglycaemia awareness was documented. RESULTS: In this cohort, 157 (73%) had experienced hypoglycaemia since commencing insulin, the frequency of which increased with duration of diabetes and of insulin therapy and was inversely related to current HbA1c (all P < 0.05). During the preceding year, 32 individuals (15%) had experienced severe hypoglycaemia, with an estimated incidence for the entire group of 0.28 episodes/patient/year. Principal components analysis revealed two underlying symptom groups (autonomic and neuroglycopenic), similar to those reported previously by young adults with Type 1 diabetes, but the total symptom score declined with advancing age. Of the 157 with a history of hypoglycaemia, the 13 (8%) individuals who gave a history of impaired awareness of hypoglycaemia had experienced a ninefold higher incidence of severe hypoglycaemia than those with normal awareness, and reported experiencing mainly neuroglycopenic symptoms. CONCLUSIONS: While the overall frequencies of mild and severe hypoglycaemia were lower in insulin-treated Type 2 diabetes than have been reported previously in Type 1 diabetes, the risk of hypoglycaemia was greater with increasing duration of diabetes and of insulin therapy. Although impaired awareness of hypoglycaemia was uncommon, it was associated with a higher incidence of severe hypoglycaemia. * 10年之前，10年之后 UKPDS实际治疗中发生严重低血糖事件的患者比例 0 3 6 9 12 15 0 2 4 6 % 治疗时间 10年 年 8 强化治疗 常规治疗 U.K.Prospective Diabetes Study 33 磺脲类±胰岛素 * 由此看来，长时间应用胰岛素是低血糖的危险因素，那么对口服要来讲又如何呢，从UKPDS研究来说，应用磺脲类药物+/-胰岛素治疗这个亚组来说，以十年为分界，可以看到，严重低血糖的走势逐渐分开。 可见对于应用胰岛素来说，成为低血糖的危险因素只是时间问题，我们暂且将这个时间阈值认为是10年。 老年低血糖反应---范围的压缩 3.0 3.5 4.0 2.5 动脉血糖（mmol/L） 老年患者 年轻患者 年轻患者 感知低血糖症状 严重低血糖 老年人不仅对低血糖症状感知的阈值下降 而且严重低血糖的阈值高于年轻人 Diabetes Care. 1997 Feb;20（2）:135-41. 老年患者 * 这幅图是出自关于2型糖尿病低血糖的一篇综述。意在指出不同年龄患者对于低血糖反应的差别。从图中可见：老年人不仅对低血糖症状感知的阈值下降，而且严重低血糖的阈值高于年轻人，可以说老年患者对从感知到低血糖到严重低血糖来说是范围上的压缩，只留下中间狭窄的空间，而年轻患者从感知到低血糖到严重低血糖的范围跨度较大。 HbA1c越低自主神经衰竭越明显 ---成也HbA1c，败也HbA1c HbA1c(%) 6 8 10 12 14 16 分泌 肾上 腺素 时的 血糖 阈值 mmol/L 1型糖尿病 2型糖尿病 低血糖时肾上腺素分泌的阈值与HbA1c呈正线性相关 相同HbA1c,1型糖尿病比2型糖尿病肾上腺阈值低 R=0.82 p<0.01 R=0.63 p<0.05 Diabetes Care. 1998 Aug;21(8):1330-8. 这张幻灯引用的是著名的Joslin研究所的一项研究结果。 研究分为2组各11人，每组年龄跨度不超过10岁，而且体重配对良好，并已知各自的HbA1c水平。 应用高胰岛素钳夹降血糖以每30min降低0.6mmol/l的速度从5.0降至2.2mmol/L,并至多30min询问患者的主观症状及体征，并同时测量血糖降低所引起的体内神经内分递质及激素的浓度，包括肾上腺素，胰高血糖素素，ACTH，皮质醇等等。其中肾上腺素的结果如图所示： 每个点代表在不同HBA1C水平的患者，肾上腺素分泌时血糖阈值，可以看到低血糖时肾上腺素分泌的阈值与HbA1c呈正线性相关。相同HbA1c,1型糖尿病比2型糖尿病肾上腺阈值低。 说明HbA1c越低自主神经衰竭也就越明显。 Effect of glycemic control on glucose counterregulation during hypoglycemia in NIDDM. Levy CJ, Kinsley BT, Bajaj M, Simonson DC. Joslin Diabetes Center, Boston, Massachusetts, USA. OBJECTIVE: We examined the effect of glycemic control of NIDDM on counterregulatory hormone responses to hypoglycemia and compared the effect with that seen in patients with IDDM. RESEARCH DESIGN AND METHODS: Eleven subjects with NIDDM and eight age- and weight-matched control subjects and ten subjects with IDDM and ten age- and weight-matched control subjects were studied. All subjects underwent a stepped hypoglycemic-hyper-insulinemic clamp study during which plasma glucose levels were lowered in a stepwise manner from 5.0 to 2.2 mmol/l in steps of 0.6 mmol/l every 30 min. Counterregulatory hormones (epinephrine, norepinephrine, glucagon, ACTH, cortisol, and growth hormone [GH]) were measured, and a symptom survey was administered during the last 10 min of each 30-min interval. RESULTS: The threshold for release of epinephrine, norepinephrine, ACTH, and cortisol occurred at higher plasma glucose levels in NIDDM than in IDDM patients (P < 0.05-0.01). The glucose threshold for release of epinephrine and norepinephrine correlated with glycemic control as measured by glycosylated hemoglobin (P < 0.05-0.01). However, for a given level of glycemic control, the threshold for release of epinephrine and norepinephrine occurred at a higher glucose level in NIDDM versus IDDM patients (P < 0.05-0.01). At the nadir level of hypoglycemia, glucagon, ACTH, and cortisol levels were all higher in NIDDM compared with IDDM subjects, whereas GH levels were lower. CONCLUSIONS: Glycemic control alters counterregulatory responses to hypoglycemia in NIDDM as has been previously reported in IDDM. However, at similar levels of glycemic control, NIDDM patients release counterregulatory hormones at a higher plasma glucose level than patients with IDDM. In addition, subjects with NIDDM maintain their glucagon response to hypoglycemia. These data suggest that patients with NIDDM may be at reduced risk of severe hypoglycemia when compared with a group of IDDM patients in similar glycemic control, thus providing a more favorable risk-benefit ratio for intensive diabetes therapy in NIDDM. * 纲举目张，众所归一 上述各种危险因素或直接，或间接的导致神经内分泌失调， 最终导致糖尿病患者预后不良 通过以上讨论我们可以看到HbA1c，病程，外源性胰岛素，年龄这些因素似乎都是低血糖的危险因素，但我们只要仔细分析就可以发现病程长就意味着胰岛细胞功能下降，这个我们前面已经讲到了；外源性胰岛素的应用也正表明了胰岛细胞不行了，需要替代治疗了，年龄直接的影响是中枢对低血糖的敏感性降低，而这三者殊途同归，将矛头指向了神经内分泌失调这个众矢之的。 * 来自ADA的声音： DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 5, MAY 2005 睡眠 低血糖 危险 因素 肾功能不全 近期中等强度以上的运动 低血糖病史 过度的降糖治疗 内源性胰岛素缺乏 ADA在《糖尿病患者低血糖定义及报导》声明中阐述： 这是ADA低血糖工作组的阐述： Risk factors for hypoglycemia include: 1) endogenous insulin deficiency,which also predicts a deficientglucagon response; 2) a history of hypoglycemia,hypoglycemia unawareness, or both; 3) aggressive glycemic therapy perse as evidenced by lower glycemic goals,lower HbA1c levels, or both; 4) Recent moderate or intensive exercise; 5) sleep;and 6) renal failure. However, a history of severe hypoglycemia and lower HbA1c levels have limited ability to predict additional episodes. These two parameters accounted for 9% of future episodes of severe hypoglycemia in the DCCT (4) and, when combined with a specific autonomic score, for 18% of future severe hypoglycemic episodes (21). 应对低血糖 神经内分 泌失调 BASE 应对低血糖，并不是一个独立的事件，而是放在糖尿病血糖管理的大系统里。 糖尿病治疗目标主要是在预后，延缓并发症。 针对前面已经讨论的低血糖危险因素包括胰岛素功能减低，中枢敏感性下降，强化降糖等等，我们的应对的方式有早期干预，安全，个体化，这些方面我们也概括起来就是与神经内分泌失调相对应的解决方案 * 降糖的基石(BASE) Beware hypoglycemiA：警惕低血糖 Safe & Steady：安全平稳 Early ：早期 BASE是什么？ Beware hypoglycemiA：警惕低血糖 Safe & Steady：安全平稳 Early ：早期 我们下面就来讨论如何从这三个方面着手，预防低血糖的发生。 警惕低血糖---自我血糖监测 IDF指南推荐：胰岛素治疗的患者每天至少进行3次SMBG 将SMBG作为血糖管理的一部分及时发现无症状性低血糖 适当饮食控制及运动，避免不适当的联合用药 已发生过低血糖，需查找病因，调整方案， 警惕无症状性低血糖 警惕低血糖主要的措施是自我监测，防患于未然： 对于已经存在低血糖病史的患者,特别是曾发生中等程度的低血糖反应通常都会发展为严重低血糖[i],而目前预测低血糖的手段多应用自我血糖监测的方法,一项研究表明：大于50%能被预测的低血糖是基于近期自我血糖监测的结果[ii],表明自我血糖监测对于日常低血糖的预防十分重要 [i] Kovatchev BP, Cox DJ, Farhy LS, Straume M, Gonder-Frederick LA, Clarke WL: Episodes of severe hypoglycemia in type 1 diabetes are preceded, and followed,within 48 hours by measurable disturbances in blood glucose. J Clin Endocrinol Metab 85:4287–4292, 2000 [ii] Kovatchev BP, Cox DJ, Kumar A, Gonder-Frederick L, Clarke WL: Algorithmicevaluation of metabolic control and risk of severe hypoglycemia in type 1 and type 2 diabetes using self-monitoring bloodglucose data. Diabetes Technol Ther 5:817–828, 2003 所以将SMBG作为血糖管理的一部分及时发现无症状性低血糖是非常必要的 而且IDF指南推荐：胰岛素治疗的患者每天至少进行3次SMBG。 此外适当饮食控制及运动，避免不适当的联合用药，也是针对低血糖的预防措施。 已发生过低血糖，需查找病因，调整方案，警惕无症状性低血糖。 来自第44届EASD年会的声音 　　　　　　　　　　 　　　---早期糖尿病治疗策略 血糖代谢紊乱 糖尿病 代谢——血液动力学改变 血糖水平 相对风险 1.0 CVD 微血管 治 疗 考虑基于病理生理的治疗 治疗所有的心血管风险因素 44届EASD年会给我们带来了新的早期糖尿病治疗策略： 如图所示治疗应在糖尿病发病之前，就开始干预，包括考虑基于病理生理的治疗 ，治疗所有的心血管风险因素等因素，这样就可以阻止CVD及微血管损伤。 而且对于晚期糖尿病患者并不强求达标，而这也与低血糖的预防策略不谋而合。 安全平稳软着陆 ---血糖管理的“中国风”设想 和：将中国传统的中庸思想融入血糖管理 降糖的同时尽量避免低血糖 平缓血糖波动 收益的均衡 主张合理化、个体化安全降糖的2型糖尿病治疗策略 其实达标的目的在于心血管收益，而达标的风险主要是低血糖，这是一个矛盾，而中国的传统思想对矛盾有他自己的独到之处，即“和”。 即降糖的同时尽量避免低血糖；平缓血糖波动；收益的均衡。 降糖又避免低血糖，也就是说不要勉强达标，并选择安全的降糖药物。 血糖波动则是对立于HbA1c之外的心血管预后危险因素，所以对其干预可能从某种程度上对心血管收益有辅助作用。 避免低血糖以及降低血糖所获得的心血管收益，这两者之间的均衡才能使糖尿病患者的预后走可持续缓解的道路，并且能够安全平稳软着陆 软着陆的安全地带 ——血糖控制的最佳时机和范围设想 HbA1c 餐后血糖 ACCORD 6.4 7 7.5 7.8 5.5 病程 胰岛素的依赖程度 心血管收益并降低 低血糖危险的双赢地带 胰岛B细胞衰竭 胰岛素相对缺乏 糖尿病前期 确诊糖尿病 低血糖 空腹血糖 HbA1c ：根据ADA指南 血糖：根据IDF餐后血糖管理指南 ACCORD 糖尿病晚期 总 结 低血糖的危害不亚于高血糖 低血糖是阻碍血糖控制达标的重要因素 应对低血糖需要软着陆：BASE 低血糖的危害不亚于高血糖 低血糖的危险因素包括胰岛素的应用、年龄、病程等 应对低血糖需要软着陆：BASE 拜唐苹消峰去谷，有助于预防低血糖 * 被忽略的往往是最熟悉的——再论糖尿病相关性低血糖 对非糖尿病的患者来说，低血糖的定义还没有统一，教科书和文献里采用的低血糖的标准是不一致的，有2.5、2.8、3.0mmol/l，有的限制在空腹状态下，有的没有限制在空腹状态下。 美国ADA2005年低血糖工作组，对糖尿病的血糖值进行了修正，认为不管是不是空腹，只要低血糖的值≤3.9mmol/l就属低血糖范畴，而传统文献低血糖的值是2.8mmol/l，相差很多。 幻灯内容： 1、在ACCORD、VADT研究中，最初的结果均未能证实强化降糖可以减少2型糖尿病大血管事件风险。究其原因，众说纷纭，大多数评论者认为，强化降糖导致的低血糖风险的升高可能抵消了降糖所带来的益处。 2、2009年第69届ADA年会，报告了ACCORD和VADT最新亚组分析结果：强化降糖组低血糖发生率较常规组高；对于病程短、年龄不大、基线HbA1c较低、没有低血糖病史和其他心血管危险因素的患者，强化降糖确有大血管益处；低血糖虽不能解释强化降糖全部的死亡原因，但仍然是一个极大的困扰。 内容来自： NEDI: National Diabetes Education Initiative 美国国家糖尿病教育官方网站http://cme.ndei.org 幻灯背景： 1、糖尿病心血管风险控制研究（ACCORD研究）的目的是评价强化降糖与常规降糖相比是否可以进一步减少2型糖尿病患者心血管风险。 这是一项多中心、随机、双盲、析因设计，分为降糖支、降脂支和降压支。 共有10251名2型糖尿病患者进入随机，强化降糖组以6%为糖化血红蛋白目标值，常规组以7-7.9%为目标。主要终点第1次发生非致死性心肌梗死、非致死性卒中、或心血管死亡的复合终点，其中心血管死亡包括，因心肌梗死、心律失常、心力衰竭、非侵入性心血管介入治疗导致的死亡，非心脏手术后出现的心源性死亡，由卒中、其他心血管病引起的死亡，以及可能由于缺血性心血管病引起的在发病24小时内出现的非预期的死亡。 次要重点包括：任何原因导致的死亡，强化治疗对微血管疾病的影响，低血糖发生率，对认知的影响，对生活质量的影响。 预计平均随访时间5.6年。 在独立数据监测及伦理委员会定期审查中发现，强化降糖虽然可以使非致死性心梗、非致死性卒中、心血管死亡的复合终点相对下降10%（未达到统计学差异），但是其总死亡率及心血管死亡率却显著高于常规治疗组，分别增加22%（P=0.04）和35%（P=0.02）。 因此该试验的降糖支研究于2008年2月被提前终止。 对结果的分析显示，强化降糖与常规降糖相比，使2型糖尿病患者严重低血糖事件发生率显著增加、体重增加更为明显。大多数观点认为，这些治疗相关的不良反应增加可能是导致患者总死亡率、心血管死亡率升高的原因，此外，入选患者病程较长（10年），血糖长期未得到控制，大血管并发症可能已经发展相当长的时间，也是导致这样一个结果可能的原因之一。 2、美国退伍军人糖尿病控制与血管并发症（VADT研究）的目的是评价强化降糖对2型糖尿病患者大血管终点的影响。 这是一项多中心、随机、双盲设计。 共入选1791名2型糖尿病患者进入随机，强化降糖组以6.0%为糖化血红蛋白目标值，常规组以8-9%为目标，且强化组要比常规组低1.5%。主要终点是第一次发生主要心血管事件的时间，主要心血管事件包括心肌梗死、卒中、心源性死亡、充血性心力衰竭、血管手术、无法手术治疗的冠心病、缺血性截肢。 预计中位随访时间7.5年。 结果显示，强化降糖组主要终点事件为235人，常规治疗组为264人 (强化降糖使风险相对下降12%;但是未达到统计学差异 95%CI, 0.74-1.05; P = 0.14)。主要终点的任何一种事件以及全因死亡，在两组之间均未出现显著性差异 而不良反应，主要是低血糖，在强化降糖组为21.1%，却高于常规治疗组9.9%。 进行多因素回归分析显示，低血糖显著增加2型糖尿病患者心血管死亡风险4倍；此外有独立相关性的因素还有糖化血红蛋白水平升高（血糖控制不达标）、低密度脂蛋白胆固醇水平下降（致动脉粥样硬化血脂紊乱）、年龄和心血管病史。 研究组认为，出现这种阴性结果可能的原因是强化降糖的益处被 较长的糖尿病病程和治疗带来的低血糖反应增加所削弱所致。 幻灯结论： 强化降糖治疗增加低血糖发生风险。低血糖虽不能解释强化降糖全部的死亡原因，但仍然是一个极大的困扰。 无意识性低血糖（也有成为无症状性低血糖，但为了与ADA2005年声明中的无症状性低血糖相区别，故在此用无意识性）是比较热的一个学术名词。 笔者前面说道，其实低血糖并不简单，很大程度上就是对无意识低血糖而言。可以形象的说无意识低血糖就是无声的杀手，具体如何的危险我们后面详细叙述，在此先明确无意识性低血糖的概念。 总的来说，无意识低血糖是由于反复低血糖症状的发生，导致患者感知低血糖的阈值下降，从而没有低血糖的前驱症状，如头晕，无力，而直接进入昏迷，类似TIA的跌倒发作或是失张力性癫痫发作。 他的诱因包括： 神经系统并发症 强化血糖控制 服用某些心血管药物，如降压药等 严重低血糖是指需要医疗干预，在很多的研究中描述成需要第三方干预的低血糖，其实就是说除了自己和药物之外的干预措施，其实就是医疗抢救。美国ADA2005年低血糖工作组，将低血糖分为5种情况，严重低血糖就放在首位，而这也是我们广大糖尿病患者所担心的严重情况。 1) Severe hypoglycemia. An event requiring assistance of another person to actively administer carbohydrate, glucagons, or other resuscitative actions. These episodes may be associated with sufficient neuroglycopenia to induce seizure or coma. Plasma glucose measurements may not be available during such an event, but neurological recovery attributable to the restoration of plasma glucose to normal is considered sufficient evidence that the event was induced by a low plasma glucose concentration. 2) Documented symptomatic hypoglycemia. An event during which typical symptoms of hypoglycemia are accompanied by a measured plasma glucose concentration 70 mg/dl (3.9 mmol/l). 3) Asymptomatic hypoglycemia. An event not accompanied by typical symptoms of hypoglycemia but with a measured plasma glucose concentration 70mg/dl (3.9 mmol/l). Since the glycemic threshold for activation of glucagon and epinephrine secretion as glucose levels decline is normally 65–70 mg/dl (3.6 –3.9mmol/l) (24 –26) and since antecedent plasma glucose concentrations of 70mg/dl (3.9 mmol/l) reduce sympathoadrenal responses to subsequent hypoglycemia (1,11,20), this criterion sets the lower limit for the variation in plasma glucose in nondiabetic, nonpregnant individuals as the conservative lower limit for individuals with diabetes. 4) Probable symptomatic hypoglycemia. An event during which symptoms of hypoglycemia are not accompanied by a plasma glucose determination (but that was presumably caused by a plasma glucose concentration 70 mg/dl [3.9mmol/l]). Since many people with diabetes choose to treat symptoms with oral carbohydrate without a test of plasma glucose, it is important to recognize these events as “probable” hypoglycemia. Such self-reported episodes that are not confirmed by a contemporaneous low plasma glucose determination may not be suitable outcomemeasures for clinical that are aimed at evaluating therapy, but they should be reported. 5) Relative hypoglycemia. An event during which the person with diabetes reports any of the typical symptoms of hypoglycemia, and interprets those as indicative of hypoglycemia, but with a measured plasma glucose concentration 70 mg/dl (3.9 mmol/l). This category reflects the fact that patients with chronically poor glycemic control can experience symptoms of hypoglycemia at plasma glucose levels 70 mg/dl (3.9mmol/l) as plasma glucose concentrations decline toward that level (27,28). Though causing distress and interfering with the patient’s sense of well-being, and potentially limiting the achievement of optimal glycemic control, such episodes probably pose no direct harm and therefore may not be a suitable outcome measure for clinical studies that are aimed at evaluating therapy, but they should be reported. 幻灯内容： 2009年6月5-9日，路易斯安那州，新奥尔良 ADA 69届年会供收录的研究摘要2492篇，其中291篇关于药物治疗或其并发症。这291篇中，93篇含有低血糖相关内容，38篇直接针对低血糖并发症。 幻灯内容： 2009年第69届ADA年会，报告了ACCORD和VADT最新亚组分析结果：强化降糖组低血糖发生率较常规组高；对于病程短、年龄不大、基线HbA1c较低、没有低血糖病史和其他心血管危险因素的患者，强化降糖确有大血管益处；低血糖虽不能解释强化降糖全部的死亡原因，但仍然是一个极大的困扰。 注意问题： 1、严重低血糖可增加糖尿病心血管风险和全因死亡风险，主要是在降糖不达标>7%和非强化治疗患者中。在强化治疗组，HbA1c控制良好的患者中，低血糖并不能解释死亡风险增高的原因。 2、强化降糖在年龄大、病程长的患者中引起死亡率增加的原因可能是患者本身具有的高血压、高血脂等心血管危险因素，而非强化降糖引起的低血糖本身。但低血糖诱发并加重了患者本身具有的高心血管危险因素。 3、在病程短、 HbA1c基线低的亚组中强化降糖使患者获得了明显的大血管事件收益。这是因为，由高血糖引起的动脉硬化在早期得到了延缓和控制，而高血糖本身对大血管事件作用不大。 severe hypoglycemia (impaired loss of consciousness requiring assistance by another person) 幻灯结论： 强化降糖治疗强化降糖确有大血管益处，但增加低血糖发生风险。低血糖虽不能解释强化降糖全部的死亡原因，但仍然是一个极大的困扰。 DCCT可以说是强化降糖较早的研究了，研究对象都是1型糖尿病患者。 这个研究共纳入1441名患者，强化组及标准组各为711及730名，平均随访6.5年，虽然关于其低血糖的统计多为事后回忆，但也有专门研究人员以固定时间进行统计和随访。研究结果表明：严重低血糖共为3788次，其中1027次伴有昏厥和癫痫症状，强化组和标准组各有65%和35%的患者经历过低血糖。两者差距明显。 其实强化是针对HbA1c来说的，所以图示为DCCT研究中HbA1c与低血糖发生率的关系。可以明显的看到随着HbA1c的降低，低血糖发生率越来越高，而标准组并不明显。 这是2型糖尿病患者严重低血糖发生率的情况。 通过两个图表的比较大家可以看到，2型糖尿病比1型糖尿病的严重低血糖发生率要低。 这只是表面情况的总结，其实有细节上的问题，我们会在后面的讲述中详细说明，其实2型糖尿病患者内源性胰岛素缺乏较重时，与1型糖尿病发生低血糖发生率相差并不多，甚至大于1型糖尿病水平。 EDINBURGH及Tayside如前所述 VApump及VA coop未找到 另外一项说明低血糖是心血管危险因素的研究来自美国 这是一个小样本研究，说明低血糖较高血糖心血管事件发生率高 在很多大型研究中，强化降糖都会使低血糖的发生率增加，并伴随心血管事件的增加。而这些心肌缺血事件是否与低血糖相关，学术界并没有一个明确的说法，为此，Desouza C等人收集21名CAD患者，这些患者均合并有2型糖尿病，并应用胰岛素治疗，血糖控制良好。对这些患者进行持续血糖监测，并在皮下装有HOLTER检测心肌缺血的情况，另外还有口头记录胸痛及低血糖的症状的况。结果表明，21名患者中，19名患者的数据有效。可以从此表中看到，共有54次低血糖发作，其中有10次诱发胸痛，6次有明确的心肌缺血的心电图证据。相反高血糖的发生次数为59次，胸痛仅诱发一次，而且没有心电图支持，两者间有明确的统计学差异（p<0.01）。研究者又将低血糖组细分为有临床症状及无临床症状各为26及28次，10次胸痛全部出现在症状性低血糖亚组，4次有心电图支持。 结论：低血糖与诱发心肌心肌缺血相关，而且较高血糖更为明显。这些数据提示我们在已知冠心病患者不必追求强化降糖，这样可能诱发心肌缺血事件，而比单纯高血糖严重的多。 下面是原摘要： Association of hypoglycemia and cardiac ischemia: a study based on continuous monitoring. Desouza C, Salazar H, Cheong B, Murgo J, Fonseca V. Department of Medicine, Section of Endocrinology, Tulane University Health Sciences Center, New Orleans, Louisiana, USA. OBJECTIVE: In some studies intensive diabetes treatment in patients with type 2 diabetes may be associated with increased cardiovascular events. It is not clear whether these events are related to hypoglycemic episodes. To determine whether episodes of hypoglycemia were more likely to be associated with cardiac ischemia than normoglycemia or hyperglycemia, we carried out a study in 21 patients with coronary artery disease (CAD) and type 2 diabetes treated with insulin who had good glycemic control. RESEARCH DESIGN AND METHODS: We carried out 72-h continuous glucose monitoring along with simultaneous cardiac Holter monitoring for ischemia. Patients also recorded symptoms of cardiac ischemia (chest pain) and symptoms of hypoglycemia. RESULTS: Satisfactory continuous glucose monitoring system recordings were obtained in 19 patients. We recorded 54 episodes of hypoglycemia (blood glucose <70 mg/dl; 26 of these were symptomatic) and 59 episodes of hyperglycemia (blood glucose >200 mg/dl; none symptomatic). Of the 54 episodes of hypoglycemia, 10 were associated with symptoms of chest pain, during 4 of which electrocardiographic abnormalities were documented. In contrast, only 1 episode of chest pain occurred during 59 episodes of hyperglycemia. No chest pain or electrocardiographic abnormalities occurred when the blood glucose was within the normal range. The difference between the frequency of ischemia during hypoglycemia and the frequency during both hyperglycemia and normoglycemia was statistically significant (P < 0.01). There were 50 episodes during which the blood glucose changed by >100 mg over a 60-min period, and ischemic symptoms occurred during 9 of these episodes (P < 0.01 compared with stable normoglycemia or hyperglycemia). CONCLUSIONS: Hypoglycemia is more likely to be associated with cardiac ischemia and symptoms than normoglycemia and hyperglycemia, and it is particularly common in patients who experience considerable swings in blood glucose. These data may be important in the institution of insulin treatment and attempting near-normal glycemia in patients with known CAD. Further research is needed to determine strategies to prevent ischemia associated with hypoglycemia. 这是05年ADA低血糖工作组对低血糖引起机体变化的总结。 低血糖的一系列反应是神经内分泌系统的反馈作用的结果，而且每个改变都有阈值。 血糖在4.6mmol/l时，内源性的胰岛素分泌就会被抑制。 3.8时胰高血糖素素开始分泌，这些是机体保护机制。 血糖在3.0~2.4之间时开始出现神经生理障碍，保护机制失灵，器质性损伤出现。 所以我们在随后的有关糖尿病低血糖异常反应的讨论中，看出糖尿病患者上述变化的不同。 对于糖尿病患者，低血糖的阈值升高了自家的门槛，与正常人不同。 这个3.9也是ADA低血糖工作组在2005年的一份声明中提出的。 其中的依据是Davis等人对8名健康隔夜空腹男性随机分为4组,第1天应用胰岛素钳夹技术将血糖人为的控制在5.2,3.9,3.3,2.9mmol/L,第2天全部将血糖控制在2.9mmol/L,如此反复持续至少两个月后进行神经内分泌相关监测.结果表明3.9mmol/L组显著钝化了交感神经肾上腺及胰高血糖素的分泌;在3.3mmol/L组,钝化了低血糖所有主要神经内分泌和代谢反应[i].说明近期血糖情况可以在一定程度上反映神经内分泌的情况.根据此项结果,2005年ADA将低血糖的阈值调整到3.9mmol/L,以唤起对低血糖的警惕. [i] Davis SN, Shavers C, Mosqueda-Garcia,Costa F: Effects of differing antecedent hypoglycemia on subsequent counterregulation in normal humans. Diabetes 46:1328–1335, 1997 要想了解低血糖的危害，首先要了解非糖尿病患者的低血糖生理变化过程与糖尿病时有什么不同，包括以下3个方面： 内源性胰岛素分泌失调 胰高血糖素反应缺陷 自主神经反应衰竭 促进无症状低血糖的发生发展，最终导致预后不良。 既往动物及体外研究表明B细胞功能缺陷，即胰岛素分泌降低，继而影响了胰岛A细胞，也就是我们随后要讲到的一高血糖素反馈失调，那么内源性胰岛素分泌不足对血糖调节的影响是怎样的呢？Gosmanov等人在正常人中首先对此问题进行讨论。 研究纳入14名正常受试，分为2组，均持续泵入胰岛素（从实验开始至研究开始后120min），造成人为低血糖状态。其中1组在试验前60min至试验开始后60min范围内输注生长抑素，以抑制胰岛素分泌，模拟DM胰岛素分泌不足。2组则将生长抑素换成生理盐水作为对照。我们只选1组的结果说明问题。 图中所示的结果为1组结果，血糖维持60-80mg/dl，在60分钟后停止输入生长抑素后，可见随着血糖逐渐下降，胰岛素反而逐渐升高。说明基础内源性胰岛素不足的情况下，低血糖发生时，并不能使胰岛素的分泌停止，反而升高，这样就加重了低血糖状态。也构成了低血糖危害机制中的首要问题。 原摘要如下： Role of the decrement in intraislet insulin for the glucagon response to hypoglycemia in humans. Gosmanov NR, Szoke E, Israelian Z, Smith T, Cryer PE, Gerich JE, Meyer C. Carl T. Hayden VA Medical Center, 650 E. Indian School Road, Phoenix, AZ 85012, USA. christian.meyer@med.va.gov OBJECTIVE: Animal and in vitro studies indicate that a decrease in beta-cell insulin secretion, and thus a decrease in tonic alpha-cell inhibition by intraislet insulin, may be an important factor for the increase in glucagon secretion during hypoglycemia. However, in humans this role of decreased intraislet insulin is still unclear. RESEARCH DESIGN AND METHODS: We studied glucagon responses to hypoglycemia in 14 diabetic subjects on two separate occasions. On both occasions, insulin was infused from 0 to 120 min to induce hypoglycemia. On one occasion, somatostatin was infused from -60 to 60 min to suppress insulin secretion, so that the decrement in intraislet insulin during the final 60 min of hypoglycemia would be reduced. On the other occasion, subjects received an infusion of normal saline instead of the somatostatin. RESULTS: During the 2nd h of the insulin infusion, when somatostatin or saline was no longer being infused, plasma glucose ( approximately 2.6 mmol/l) and insulin levels ( approximately 570 pmol/l) were comparable in both sets of experiments (both P > 0.4). In the saline experiments, insulin secretion remained unchanged from baseline (-90 to -60 min) before insulin infusion and decreased from 1.20 +/- 0.12 to 0.16 +/- 0.04 pmol . kg(-1) . min(-1) during insulin infusion (P < 0.001). However, in the somatostatin experiments, insulin secretion decreased from 1.18 +/- 0.12 pmol . kg(-1) . min(-1) at baseline to 0.25 +/- 0.09 pmol . kg(-1) . min(-1) before insulin infusion so that it did not decrease further during insulin infusion (-0.12 +/- 0.10 pmol . kg(-1) . min(-1), P = 0.26) indicating the complete lack of a decrement in intraislet insulin during hypoglycemia. This was associated with approximately 30% lower plasma glucagon concentrations (109 +/- 7 vs. 136 +/- 9 pg/ml, P < 0.006) and increments in plasma glucagon above baseline (41 +/- 8 vs. 67 +/- 11 pg/ml, P < 0.008) during the last 15 min of the hypoglycemic clamp. In contrast, increases in plasma growth hormone were approximately 70% greater during hypoglycemia after somatostatin infusion (P < 0.007), suggesting that to some extent the increases in plasma glucagon might have reflected a rebound in glucagon secretion. CONCLUSIONS: These results provide direct support for the intraislet insulin hypothesis in humans. However, the exact extent to which a decrement in intraislet insulin accounts for the glucagon responses to hypoglycemia remains to be established. 现在我们来回顾一下前面讨论的危险是怎样炼成的的答案： 偶尔的低血糖发作危害可能并不大。但危害禁不住近期内的反复，通过我们前述的3个大方面的作用，糖尿病患者的感知阈值不断的下调，终于在无前驱症状的情况下迅速进入昏迷，这种情况学术界称作无意识性低血糖，或者叫作无症状性低血糖，而它有确凿的证据表明预后不良。 Hypoglycemia unawareness tends to happen to people who have had diabetes for many years.  Hypoglycemia unawareness does not happen to everyone.  It is more likely in people who have neuropathy (nerve damage), people on tight glucose control, and people who take certain heart or high blood pressure medicines. 随着糖尿病的进展，由于高血糖毒性对神经系统的影响，心脏自主神经病变也导致大血管供血减少，再加上血管外周简直胶原蛋白堆积并纤维化，使得血流弥散受阻，进而影响微循环的血供。 这种看似简单的缺血现象，引发了心肌细胞如下改变： 心肌细胞体积，心肌纤维密度下降，线粒体体积下降。 这样就构成了一种长期缺血状态，我们前面也提到了，低血糖的危害也不是一天炼成的，长期的积累，在低血糖发生的时候，由于心肌供能的进一步减低，从而诱发心肌缺血事件，可以说是前面19例美国低血糖心肌缺血研究的微观再现。 糖尿病和冠心病是“一个硬币的两面” 。但低血糖与心血管事件的关系如何并不清楚。ACCORD研究让大家对这一问题思考很多。在此届EASD（44）上，对ACCORD的结果大家也是畅所欲言，其中关于心肌代谢异常的研究由Dutka等人牵头所做的。 该研究共纳入54人，均存在明确的冠心病，其中19人为T2DM，高胰岛素钳夹技术使血糖维持在恒定的数值，并进行18F-心肌灌注显像评估心肌血供， 其中有18人曾行导管介入心肌活检GLUT4分布及蛋白含量的评估。结果，心肌血流在两组无统计学差异，心肌葡萄糖摄取率及利用率结果如图所示： 左边为心肌葡萄糖摄取率，可以看到，糖尿病组较对照组摄取率明显低以左室前壁为著（p = 0.0002），而心肌GLUT4蛋白含量没有显著差别。 可见糖尿病患者的心肌葡萄糖摄取在长期高血糖，胰岛素抵抗逐渐加重的影响下，心肌葡萄糖摄取率是降低的，这也是前面幻灯片中所述的心肌纤维体积减少等等改变的原因，在这种情况下，如果低血糖发生，葡萄糖的摄取率进一步降低，导致心肌缺血事件的发生。 众所周知，心肌是由葡萄糖及脂肪酸共同提供心肌所需要的能量。 急性心梗后的情况如图所示： 正常的时候心肌缺血发生时，心肌脂肪酸利用率下降，主要依靠糖原酵解的增加来平衡供给心肌能量。 而糖尿病患者因为心肌缺血缺氧，加上前面所讲糖摄取利用率低下，能量供给相对失衡，直接导致预后不良。 当发生低血糖时，进一步加重缺血缺氧的水平，使这种情况更加严重。 这张图说明了心肌代谢反应缺陷，虽然仅局限在心肌梗死的患者，但也可以从心肌梗塞这个侧面来反映低血糖对心肌代谢的影响。 不管机制和过程如何，低血糖可以诱发脑血管事件是不争的事实。 从横向来看，低血糖时间越长神经系统的损伤越不可逆，虽然与脑梗的机制并不尽相同，但结局都是神经元的水肿坏死。 从纵向来看，低血糖反复的次数越多，脑梗死的可能性就越高。这两者既有时间上的关联又有从量变到质变的属性。 * 除了心血管及神经系统之外，低血糖的危害还囊括了眼睛，精神负担，肾脏等等其他方面，虽不是主角但也同样值得一提，因为被我们经常忽略 低血糖对眼睛，尤其是眼底视网膜都有影响。因为视网膜对血钾以及低血糖都很敏感，因此低血糖会造成 眼压 下降，甚至引起动脉破裂、出血 。所以，在有严重的视网膜病变的患者不能让血糖下降太快，否则就会加重视网膜病变。 低血糖时肾血流减少约22%，肾小球滤过率降低19%，再加上糖尿病本身的肾脏损害，可以说肾功能不全的帽子永远也摘不掉。 当肾功能不全发生时，胰岛素的清除率降低，直接增加低血糖的风险，这样就形成了恶性循环。 低血糖的负面情绪是指对低血糖的而恐惧，焦虑，以及应激反应。 可以说它几乎影响了生活中的各个方面，其结果就是进一步加重自主神经衰竭。 Cryer教授指出，“一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处”[5]。这一点在以色列14670例冠心病患者的8年死亡率得以证实，在该随访研究发现，低血糖患者全因死亡、心血管死亡均高于无低血糖患者。 幻灯内容： 医源性低血糖的发生及其带来的威胁，是糖尿病强化降糖治疗的主要限制因素。 引自文章：Hypoglycemia in Type 1 and Type 2 Diabetes: Physiology, Pathophysiology, and Management 幻灯背景： Stephen N. Davis简介： Chief of the Division of Diabetes, Endocrinology and Metabolism the Vanderbilt School of Medicine in Nashville, Tenn. Member of American Association of Clinical Endocrinologists Member of the ADA Workgroup on Hypoglycemia Member of the VADT Study Group 医学博士Stephen N. Davis是美国田纳西州纳什维尔的范德比尔特医学中心的内分泌与代谢科主任。 美国临床内分泌学家协会委员。 ADA低血糖工作组成员。 VADT试验主要研究人员。 Dr. Davis studies insulin action and hypoglycemic counterregulation. His studies are mostly carried out in humans, although some work is carried out using a catheterized conscious dog model. The research is focussed on four areas: 1) Neuroendocrine and metabolic responses to insulin induced hypoglycemia, 2) Defective hypoglycemic counterregulation in diabetic patients, 3) Gender related differences in metabolism and glucoregulatory hormones, and 4) Insulin and cortisol action on the brain and autonomic nervous system. During the past five years work in the hypoglycemia area has led to the following conclusions: 1) Insulin can amplify certain aspects of the counterregulatory response to hypoglycemia. Plasma levels of epinephrine, norepinephrine, cortisol and growth hormone are regulated by insulin levels per se. 2) Neuroendocrine and metabolic counterregulation are significantly affected by gender. Neuroendocrine and autonomic nervous system responses are reduced by 50% in females compared to age matched males. Hepatic glucose production is also reduced by 50% in females. However, thresholds for activation of neuroendocrine hormones (i.e. the glucose level that first triggers a counterregulatory hormonal release) is identical in males and females. Thus indicating that hypoglycemia is perceived as less of a neuroglycopenic 'stress' by females. 3) The brain responds directly to physiologic changes in circulating insulin level. 4) Antecedent hypoglycemia results in subsequent counterregulatory failure. 5) Antecedent hypoglycemia results in subsequent autonomic nervous system counterregulatory failure due to increases in plasma cortisol. 幻灯内容： 1、左侧内容原文： “An intensively treated individual with type 1 diabetes can experience up to 10 episodes of symptomatic hypoglycemia per week and severe temporarily disabling hypoglycemia at least once a year. An estimated 2–4% of deaths of people with type 1 diabetes have been attributed to hypoglycemia. Hypoglycemia is also relatively common in type 2 diabetes, with prevalence rates of 70–80% in clinical trials using insulin to achieve good metabolic control.” 强化降糖的1型糖尿病患者每周至少经历10次有症状的低血糖，每年至少经历1次严重低血糖。低血糖造成2-4%的1型糖尿病患者死亡。采用胰岛素控制血糖达标的2型糖尿病患者70-80%经历过低血糖。 2、右图注解： 到底是什么阻碍了血糖控制达标率呢？ 原因就是低血糖。我们可以看到：血糖不达标，HbA1c在8%左右，一般不会发低血糖。因此，如果患者使用的药物当中有引发低血糖的药，比如促分泌剂，或胰岛素，而患者从来没有过低血糖，估计是因为HbA1c没有控制在很好的目标值以下。不过把HbA1c降到7%左右时，可以看到，血糖低谷触及低血糖的风险就大大增加了。Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) 糖尿病控制与并发症试验研究表明，1型糖尿病患者中强化降糖治疗（ HbA1c ~7.4%）比常规降糖治疗（ HbA1c ~9.1%）严重低血糖发生率增加3倍。因此我们既要血糖达标，又要最大限度的减少低血糖的风险。红色虚线为低血糖分割线 ，不同的参考文献定义低血糖浓度不同，通常在2.8~3.3mmol/l之间。 幻灯结论： 低血糖是血糖控制无法达标的首要原因。 An intensively treated individ- ual with type 1 diabetes can experience up to 10 episodes of symptomatic hypo- glycemia per week and severe temporar- ily disabling hypoglycemia at least once a year. An estimated 2–4% of deaths of people with type 1 diabetes have been attributed to hypoglycemia. 4 Hypo- glycemia is also relatively common in type 2 diabetes, with prevalence rates of 70–80% in clinical trials using insulin to achieve good metabolic control. 只有掌握引发低血糖的危险因素，我们才能更好的从源头上避免低血糖的发生。 这些危险因素如图所示。 * 在Miller等人所做的2型糖尿病低血糖综述中引用了一项调查数据说明胰岛素治疗使低血糖发生率大于其他治疗方案。图为这项研究的简要结果，共有1055名2型糖尿病患者参与低血糖原因调查，平均随访6.5年。从图中可见胰岛素低血糖发生率大于其他治疗方法，占到了将近一半的比例，而且在口服药中磺脲类首屈一指占到了13%。 * 各大研究的统计结果中，胰岛素所至的严重低血糖事件明显高于口服药。 * 有人会讲，应用胰岛素治疗的2型糖尿病患者发生低血糖事件要比1型糖尿病少得多，所以胰岛素应用在2型糖尿病并不是主要的危险因素。这种说法主要是来自于回顾型统计数据，而Henderson等人的前瞻性研究研究给出另一种答案。 他们挑选了215名2型糖尿病患者，胰岛素应用时间从刚开始应用到>10年不等，随后对其进行随访，详细记录所有发生的低血糖，包括类型频率等等，结果表明73%的患者经历低血糖事件，其中15%经历了严重低血糖，虽然低血糖的年发生率并没有超过报道的1型糖尿病患者，但对严重低血糖来说并非如此。 图中所示是严重低血糖亚组分析，可以看到随着胰岛素应用时间的增加，低血糖的风险也逐渐增加，大于10年的患者明显增加。对于胰岛素应用大于10年的患者低血糖发生率甚至大于1型糖尿病水平。 Hypoglycaemia in insulin-treated Type 2 diabetes: frequency, symptoms and impaired awareness. Henderson JN, Allen KV, Deary IJ, Frier BM. Department of Diabetes, Royal Infirmary, Edinburgh, UK. AIMS: Hypoglycaemia is considered to be less common in people with insulin-treated Type 2 diabetes than in Type 1 diabetes. A retrospective survey was made of 215 people with insulin-treated Type 2 diabetes to quantify the frequency and nature of hypoglycaemia experienced. METHODS: The frequencies of mild (self-treated) and severe (required assistance) hypoglycaemia during the preceding year were estimated retrospectively. The usual symptoms of hypoglycaemia and state of awareness of hypoglycaemia were scored using validated questionnaires and any history suggestive of impaired hypoglycaemia awareness was documented. RESULTS: In this cohort, 157 (73%) had experienced hypoglycaemia since commencing insulin, the frequency of which increased with duration of diabetes and of insulin therapy and was inversely related to current HbA1c (all P < 0.05). During the preceding year, 32 individuals (15%) had experienced severe hypoglycaemia, with an estimated incidence for the entire group of 0.28 episodes/patient/year. Principal components analysis revealed two underlying symptom groups (autonomic and neuroglycopenic), similar to those reported previously by young adults with Type 1 diabetes, but the total symptom score declined with advancing age. Of the 157 with a history of hypoglycaemia, the 13 (8%) individuals who gave a history of impaired awareness of hypoglycaemia had experienced a ninefold higher incidence of severe hypoglycaemia than those with normal awareness, and reported experiencing mainly neuroglycopenic symptoms. CONCLUSIONS: While the overall frequencies of mild and severe hypoglycaemia were lower in insulin-treated Type 2 diabetes than have been reported previously in Type 1 diabetes, the risk of hypoglycaemia was greater with increasing duration of diabetes and of insulin therapy. Although impaired awareness of hypoglycaemia was uncommon, it was associated with a higher incidence of severe hypoglycaemia. * * 由此看来，长时间应用胰岛素是低血糖的危险因素，那么对口服要来讲又如何呢，从UKPDS研究来说，应用磺脲类药物+/-胰岛素治疗这个亚组来说，以十年为分界，可以看到，严重低血糖的走势逐渐分开。 可见对于应用胰岛素来说，成为低血糖的危险因素只是时间问题，我们暂且将这个时间阈值认为是10年。 * 这幅图是出自关于2型糖尿病低血糖的一篇综述。意在指出不同年龄患者对于低血糖反应的差别。从图中可见：老年人不仅对低血糖症状感知的阈值下降，而且严重低血糖的阈值高于年轻人，可以说老年患者对从感知到低血糖到严重低血糖来说是范围上的压缩，只留下中间狭窄的空间，而年轻患者从感知到低血糖到严重低血糖的范围跨度较大。 这张幻灯引用的是著名的Joslin研究所的一项研究结果。 研究分为2组各11人，每组年龄跨度不超过10岁，而且体重配对良好，并已知各自的HbA1c水平。 应用高胰岛素钳夹降血糖以每30min降低0.6mmol/l的速度从5.0降至2.2mmol/L,并至多30min询问患者的主观症状及体征，并同时测量血糖降低所引起的体内神经内分递质及激素的浓度，包括肾上腺素，胰高血糖素素，ACTH，皮质醇等等。其中肾上腺素的结果如图所示： 每个点代表在不同HBA1C水平的患者，肾上腺素分泌时血糖阈值，可以看到低血糖时肾上腺素分泌的阈值与HbA1c呈正线性相关。相同HbA1c,1型糖尿病比2型糖尿病肾上腺阈值低。 说明HbA1c越低自主神经衰竭也就越明显。 Effect of glycemic control on glucose counterregulation during hypoglycemia in NIDDM. Levy CJ, Kinsley BT, Bajaj M, Simonson DC. Joslin Diabetes Center, Boston, Massachusetts, USA. OBJECTIVE: We examined the effect of glycemic control of NIDDM on counterregulatory hormone responses to hypoglycemia and compared the effect with that seen in patients with IDDM. RESEARCH DESIGN AND METHODS: Eleven subjects with NIDDM and eight age- and weight-matched control subjects and ten subjects with IDDM and ten age- and weight-matched control subjects were studied. All subjects underwent a stepped hypoglycemic-hyper-insulinemic clamp study during which plasma glucose levels were lowered in a stepwise manner from 5.0 to 2.2 mmol/l in steps of 0.6 mmol/l every 30 min. Counterregulatory hormones (epinephrine, norepinephrine, glucagon, ACTH, cortisol, and growth hormone [GH]) were measured, and a symptom survey was administered during the last 10 min of each 30-min interval. RESULTS: The threshold for release of epinephrine, norepinephrine, ACTH, and cortisol occurred at higher plasma glucose levels in NIDDM than in IDDM patients (P < 0.05-0.01). The glucose threshold for release of epinephrine and norepinephrine correlated with glycemic control as measured by glycosylated hemoglobin (P < 0.05-0.01). However, for a given level of glycemic control, the threshold for release of epinephrine and norepinephrine occurred at a higher glucose level in NIDDM versus IDDM patients (P < 0.05-0.01). At the nadir level of hypoglycemia, glucagon, ACTH, and cortisol levels were all higher in NIDDM compared with IDDM subjects, whereas GH levels were lower. CONCLUSIONS: Glycemic control alters counterregulatory responses to hypoglycemia in NIDDM as has been previously reported in IDDM. However, at similar levels of glycemic control, NIDDM patients release counterregulatory hormones at a higher plasma glucose level than patients with IDDM. In addition, subjects with NIDDM maintain their glucagon response to hypoglycemia. These data suggest that patients with NIDDM may be at reduced risk of severe hypoglycemia when compared with a group of IDDM patients in similar glycemic control, thus providing a more favorable risk-benefit ratio for intensive diabetes therapy in NIDDM. * 通过以上讨论我们可以看到HbA1c，病程，外源性胰岛素，年龄这些因素似乎都是低血糖的危险因素，但我们只要仔细分析就可以发现病程长就意味着胰岛细胞功能下降，这个我们前面已经讲到了；外源性胰岛素的应用也正表明了胰岛细胞不行了，需要替代治疗了，年龄直接的影响是中枢对低血糖的敏感性降低，而这三者殊途同归，将矛头指向了神经内分泌失调这个众矢之的。 * 这是ADA低血糖工作组的阐述： Risk factors for hypoglycemia include: 1) endogenous insulin deficiency,which also predicts a deficientglucagon response; 2) a history of hypoglycemia,hypoglycemia unawareness, or both; 3) aggressive glycemic therapy perse as evidenced by lower glycemic goals,lower HbA1c levels, or both; 4) Recent moderate or intensive exercise; 5) sleep;and 6) renal failure. However, a history of severe hypoglycemia and lower HbA1c levels have limited ability to predict additional episodes. These two parameters accounted for 9% of future episodes of severe hypoglycemia in the DCCT (4) and, when combined with a specific autonomic score, for 18% of future severe hypoglycemic episodes (21). 应对低血糖，并不是一个独立的事件，而是放在糖尿病血糖管理的大系统里。 糖尿病治疗目标主要是在预后，延缓并发症。 针对前面已经讨论的低血糖危险因素包括胰岛素功能减低，中枢敏感性下降，强化降糖等等，我们的应对的方式有早期干预，安全，个体化，这些方面我们也概括起来就是与神经内分泌失调相对应的解决方案 * BASE是什么？ Beware hypoglycemiA：警惕低血糖 Safe & Steady：安全平稳 Early ：早期 我们下面就来讨论如何从这三个方面着手，预防低血糖的发生。 警惕低血糖主要的措施是自我监测，防患于未然： 对于已经存在低血糖病史的患者,特别是曾发生中等程度的低血糖反应通常都会发展为严重低血糖[i],而目前预测低血糖的手段多应用自我血糖监测的方法,一项研究表明：大于50%能被预测的低血糖是基于近期自我血糖监测的结果[ii],表明自我血糖监测对于日常低血糖的预防十分重要 [i] Kovatchev BP, Cox DJ, Farhy LS, Straume M, Gonder-Frederick LA, Clarke WL: Episodes of severe hypoglycemia in type 1 diabetes are preceded, and followed,within 48 hours by measurable disturbances in blood glucose. J Clin Endocrinol Metab 85:4287–4292, 2000 [ii] Kovatchev BP, Cox DJ, Kumar A, Gonder-Frederick L, Clarke WL: Algorithmicevaluation of metabolic control and risk of severe hypoglycemia in type 1 and type 2 diabetes using self-monitoring bloodglucose data. Diabetes Technol Ther 5:817–828, 2003 所以将SMBG作为血糖管理的一部分及时发现无症状性低血糖是非常必要的 而且IDF指南推荐：胰岛素治疗的患者每天至少进行3次SMBG。 此外适当饮食控制及运动，避免不适当的联合用药，也是针对低血糖的预防措施。 已发生过低血糖，需查找病因，调整方案，警惕无症状性低血糖。 44届EASD年会给我们带来了新的早期糖尿病治疗策略： 如图所示治疗应在糖尿病发病之前，就开始干预，包括考虑基于病理生理的治疗 ，治疗所有的心血管风险因素等因素，这样就可以阻止CVD及微血管损伤。 而且对于晚期糖尿病患者并不强求达标，而这也与低血糖的预防策略不谋而合。 其实达标的目的在于心血管收益，而达标的风险主要是低血糖，这是一个矛盾，而中国的传统思想对矛盾有他自己的独到之处，即“和”。 即降糖的同时尽量避免低血糖；平缓血糖波动；收益的均衡。 降糖又避免低血糖，也就是说不要勉强达标，并选择安全的降糖药物。 血糖波动则是对立于HbA1c之外的心血管预后危险因素，所以对其干预可能从某种程度上对心血管收益有辅助作用。 避免低血糖以及降低血糖所获得的心血管收益，这两者之间的均衡才能使糖尿病患者的预后走可持续缓解的道路，并且能够安全平稳软着陆 低血糖的危害不亚于高血糖 低血糖的危险因素包括胰岛素的应用、年龄、病程等 应对低血糖需要软着陆：BASE 拜唐苹消峰去谷，有助于预防低血糖