病毒性肝炎的治疗和预防幻灯片

病毒性肝炎 病毒性肝炎(viral hepatitis)是由多种肝炎病毒引起的，以肝 脏损害为主的一组全身性传染病 病原分型 传播途径 临床上以疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常为主要表现，部分病例出现黄疸 治疗及疫苗 概 述 病原学 基本特征 HAV HBV HCV HDV HEV HGV TTV 病毒属 微小RNA 嗜肝DNA 黄病毒科 未定论 未定论 黄病毒科 未定论 病毒科肝 病毒科正 丙型肝炎 病毒属 嗜肝DNA 病毒属 病毒属 直 径 27nm 42nm 30~36nm 36nm 32~34nm — — 基因组 单股正链 环状双股 单股正链 单股环状 单股正链 单股正链 单股正链 RNA DNA RNA 闭合RNA RNA RNA DNA 基因组长度 7.4kb 3.2kb 9.4kb 1.7kb 7.5kb 9.2kb 3.7kb 病毒特点 只有一 多变异 必被HBsAg 肝细胞内 个血清 包被 复制由胆 型和抗 汁排出 原抗体系统 HBsAg与抗-HBs HBsAg是HBV存在的间接指标，存在于各种 分泌物和体液中 抗-HBs是一种保护性抗体,在疾病的恢复期 出现 HBcAg与抗-HBc HBcAg：HBV复制的指标，主要存在于受 感染的肝细胞核内 抗-HBc：HBV感染的标记 IgM型抗体:有鉴别诊断意义 IgG型抗体 :保持多年,过去感染的标志 HBV的抗原-抗体系统 HBeAg与抗-HBe HBeAg：在血清中出现稍后于HBsAg，消失 早，HBV活动、复制和有传染性的重要标记 前C区变异时HBeAg阴性，而HBV仍在活动复制 抗-HBe阳转后，病毒复制多处于静止状态，传 染性降低 HBV的抗原-抗体系统 HBVDNA聚合酶：（HBV DNAP） 位于HBV核心部位，血清中HBV DNAP活力是判断病毒复制，传染性高低的直接标志 HBV DNA：是病毒复制和传染性的直接标志 HBV的分子生物学标记 黄病毒科丙型肝炎病毒属 单股正链RNA，全长约9.4kb HCV基因组具有显著的异质性：准种特性（quasispecies) 基因分型 HCV抗原抗体系统 丙型肝炎病毒 （hepatitis C virus,HCV) HCV感染的血清学标志 抗-HCV 在HCV新感染、慢性感染和感染后康复者中均可 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 到 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 酶联免疫法 (EIA) 辅助试验 (RIBA™) 灵敏度 >97% 特异度 99% HCV标志诊断解释 抗-HCV阴性，可能： 血清转化延误 早期阴性期(8~9周“空窗”) 空窗期延长(6~9月或更长) 持续阴性 1~3%病人永远测不到抗-HCV 某些病人康复后抗-HCV消失 HCV RNA 暴露后1~2周内可测到 间隙病毒血症 处于急性血清转化期 慢性感染 HCV RNA 定性(有无病毒)：活动性感染(急性或慢性) 检测方法 PCR TMA(transcription mediated amplification) 灵敏度为 10~50 IU/ml 定量(滴度)： 灵敏度较低 (600 IU/mL) 不用于HCV感染的最初检测 主要用于疗效监测 基因型 用于确定治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 甲型肝炎，戊型肝炎 传染源：急性期患者和隐性感染者 传播途径：粪-口途径传播 易感人群：抗HAV阴性者 流行病学 乙型肝炎 传染源：急、慢性乙型肝炎患者和病毒携带者 传播途径：母婴传播；血液、体液传播；其他传播途径 易感人群：抗HBV阴性者 流行特征 流行病学 丙型肝炎 传染源：急、慢性患者和无症状病毒携带者 传播途径：输血及血制品；注射、针刺器官移植、血液透析传播；生活密切接触；性传播；母婴传播 易感人群：普遍易感 流行病学 < < > > HBeAg阳性 HBeAg阴性/抗HBe阳性 ALT HBV-DNA 正常/ 轻度慢性乙肝 中/重度慢性乙肝 正常/轻度慢性乙肝 无活动的携带者 状态 HBeAg阴性 的慢性乙肝 HBeAg阳性 的慢性乙肝 免疫耐受阶段 低病毒复制阶段 再激活阶段 肝硬化 无活动的肝硬化 免疫清除阶段 慢性乙肝感染的过程 中/重度慢性乙肝 肝硬化 慢性HBV感染的各个阶段 这张幻灯片描述了慢性HBV感染的过程。不是全部患者要经历所有的这些过程。 在免疫耐受期，患者的HBeAg阳性和HBsAg阳性，血清HBV DNA处于高水平，但ALT水平正常。 免疫清除期的特征是肝损害而出现ALT水平升高和出现活动性肝炎相关的症状和体征。 某些患者在免疫清除期后出现自发HBeAg血清转化，患者则进入ALT正常和HBV DNA低水平的静止携带状态。该阶段也许持续终身，也许出现HBV复制再活化和由于存在前C或核心启动子变异株而发展成为HBeAg阴性CHB。 另外一些患者的免疫清除期延长，会因反复的肝炎发作而导致严重的肝病和肝硬化。 Fattovich. Sem Liver Dis 2003 疾病进展 急性HBV感染 90% 新生儿 25–30% 儿童 <10%成人 进展的慢性肝炎 肝硬化 肝细胞癌 死亡 失代偿肝硬化 静止的携带者 EASL Consensus Guidelines. J Hepatol 2003; Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines) 慢性感染 15–40% 爆发性肝衰竭 ~2% 疾病进展 从急性感染发展成为慢性感染的可能性与个体感染时的年龄相关。这一点是由90%新近感染成年人和仅约10%新生儿从急性感染中恢复的事实所阐明的。 不管HBeAg阳性还是阴性，15-40%的慢性感染患者发展成为严重的肝损害，包括肝硬化、HCC和肝功能失代偿。然而，HBeAg阴性CHB进展到严重肝病的机会大，自动缓解率低和治疗应答率低。 急性HBV感染也可进入一个以低水平HBV DNA和正常水平ALT为特征的“静止携带状态”（低复制期）。 在此期，患者通常无症状，然而，尽管病情静止，但可能出现自动再活化而形成HBeAg阴性肝炎，并发展成进展性慢性感染。也有证据在此期直接引起HCC。 EASL Consensus Guidelines. J Hepatol 2003; Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines) 临床分型 急性肝炎：急性黄疸型;急性无黄疸型 慢性肝炎：轻、中、重度慢性肝炎 重型肝炎：急性重型肝炎 亚急性重型肝炎 慢性重型肝炎 淤胆型肝炎 肝炎后肝硬化 临床表现 潜伏期 甲型肝炎：4周（2~6周） 乙型肝炎：3个月天（1~6月） 丙型肝炎：40天（2~6周） 丁型肝炎：4~20周 戊型肝炎：6周（2~9周） 临床表现 急性黄疸型肝炎（2-4个月） 黄疸前期：1~21天，平均5~7天 黄疸期：2~6周 ⑴自觉症状好转；⑵黄疸加深； ⑶梗阻黄疸表现；⑷肝脾肿大 恢复期：2周~4个月，平均一个月 急性无黄疸型肝炎 临床表现 轻度慢性肝炎； 中度慢性肝炎； 重度慢性肝炎 慢性肝炎 慢性肝炎的实验室检查异常程度参考指标 项 目 轻 中 重 ALT和或AST(U/L) 胆红素(µmol/L) 白蛋白(g/L) A/G γ-球蛋白(%) 凝血酶原活动度(%) 胆碱酯酶(U/L) ≤正常3倍 ≤正常2倍 ≥35 ≥1.4 ≤21 >70 >5400 >正常3倍 >正常2倍～正常5倍 <35～>32 <1.4～>1.0 >21～<26 70～60 ≤5400～>4500 >正常3倍 >正常5倍 ≤32 ≤1.0 ≥26 <60～>40 >4500 约占全部肝炎中的0.2%～0.5% 病因及诱因复杂:重叠感染;机体免疫状况;妊娠;HBV前C区突变;过度疲劳;精神刺激;饮酒;应用肝损害药物;合并细菌感染;有其他合并症等 重型肝炎 急性重型肝炎:2周内，病程在三周内，病死率高 亚急性重型肝炎：15d-24周，病程超过3周至数月 慢性重型肝炎 重型肝炎 肝内淤胆，又称毛细胆管炎型肝炎 临床特点 淤胆型肝炎 代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh A级。可有轻度 乏力、食欲减退或腹胀症状，ALT和AST可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现。可有门静脉高压征，如脾功能亢进及轻度食管胃底静脉曲张，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等。 失代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh B、C级。患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显的肝功能失代偿，如血清白蛋白＜35g/L，胆红素＞35μmol/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活动度 (PTA) <60%。 肝炎肝硬化 血常规 尿常规 肝功能 丙氨酸转氨酶(ALT) 天东氨酸转氨酶(AST) 乳酸脱氢酶(LDH) γ- 谷氨酰转肽酶(γ-GT) 胆碱酯酶 碱性磷酸酶(ALP) 血清蛋白 胆红素 实验室检查 凝血酶原活动度(PTA) 血氨 血糖 血浆胆固醇 补体 甲胎蛋白(AFP) 胆汁酸 肝纤维化指标 实验室检查 甲性肝炎 抗HAV IgM；抗HAV IgG 乙型肝炎 丙型肝炎 抗HCV IgM和抗HCV IgG HCV RNA 丁型肝炎 HDAg、抗HD IgM和抗HD IgG HDV RNA 戊型肝炎 抗HEV IgM和抗HEV IgG HEV RNA 病原学检查 HBsAg：感染的一般性标志物；最早出现的血清学 标志物；持续时间>6月=慢性感染; 抗-HBs:中和抗体；恢复期和/或对HBV具有免疫 力；HBV疫苗接种产生免疫保护作用的标 志物； HBeAg ：提示病毒复制活跃并有传染的危险性,前C 区/C区启动子变异的HBV感染时表现为阴性; 抗-HBe:提示病毒不再复制；传染性降低和疾病恢 复期；前C区/C区启动子变异; 实验室诊断 HBV血清学检测 抗－HBC: 急性感染时可出现高滴度IgM 型抗-HBc，通常 在6个月内消失 15％–20%慢性乙型肝炎再活动的病人可以出现 低滴度的IgM型抗HBc阳性 乙型肝炎恢复后或慢性HBV感染的病人可以检 测出IgG 型抗-HBc 单项 IgG型抗-HBc阳性可能提示HBV隐性感染 实验室诊断 HBV血清学检测 血清HBV免疫标志几种常见组合和释义: (1)“大三阳”：如果HBV DNA阴性，需要复查 (2)“小三阳”：①HBV DNA阳性；②HBV DNA阴性 (3)三抗体阳性：抗-HBs、抗-HBe、抗-HBc (4)HBsAg和HBeAg阳性 (5)血清转换：①e抗原血清转换；②s抗原血清转换 (6)抗-HBs阳性：①中和抗体；②s基因变异后？ 实验室诊断 HBV血清学检测 （1）HBV DNA定性和定量检测 反映病毒复制情况或水平，主要用于慢性HBV感染的诊 断、血清HBV DNA及其水平的监测，以及抗病毒疗效 实验室诊断 HBV DNA、基因型和变异检测 （2）HBV基因分型。常用的方法有： 1)基因型特异性引物PCR法； 2)限制性片段长度多态性 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 法(RFLP)； 3)线性探针反向杂交法(INNO-LiPA)； 4)PCR微量板核酸杂交酶联免疫法； 5)基因序列测定法等。但目前国内尚无经 国家食品药品监督管理局(SFDA)正式批 准的HBV基因分型试剂盒。 实验室诊断 HBV DNA、基因型和变异检测 可对肝脏、胆囊、脾脏进行B超、电子计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)等检查。影像学检查的主要目的是鉴别诊断和监测慢性乙型肝炎的病情进展及发现肝脏的占位性病变如HCC等。 影像学诊断 明确诊断、衡量炎症活动度、纤维化程度及评估疗效的金标准 肝组织中原位检测病毒抗原或核酸，以确定病毒复制状态 肝组织病理检查 肝性脑病 上消化道出血 肝肾综合征(hepatorenal syndrome) 感染 重型肝炎并发症 流行病学资料 临床诊断 病原学诊断 诊 断 其他原因引起的黄疸 溶血性黄疸 肝外梗阻性黄疸 鉴 别 诊 断 其他原因引起的肝炎 其他病毒所致的肝炎 感染中毒性肝炎 药物性肝损害 酒精性肝损害 自身免疫性肝炎 脂肪肝及妊娠期急性脂肪肝 肝豆状核变性(Wilson病） 鉴 别 诊 断 急性肝炎 慢性肝炎 重型肝炎 淤胆型肝炎 肝炎后肝硬化 慢性乙型和丙型肝炎病毒携带者 治 疗 急性肝炎 急性甲型,戊型,乙型 急性丙型肝炎：IFNα治疗能显著降低急性丙型肝炎的慢性化率，因此，如检测到HCV RNA阳性，即应开始抗病毒治疗目前对急性丙型肝炎治疗尚无统一方案，建议给予普通IFNα 3MU，隔日1次肌肉或皮下注射，疗程为24周，应同时服用利巴韦林800～1000 mg/d 治 疗 慢性HBV感染的自然史 免疫耐受期 无临床症状 ALT正常 HBV DNA高水平 HBeAg阳性 肝组织学无明显异常 HBeAg年自然清 除率2%-3% 发生HCC危险性0.5% 抗病毒治疗效果不佳 免疫清除期 HBeAg阳性慢乙肝 临床症状 ALT升高 HBV DNA低水平 HBeAg阳性 HBeAg年清除率 10-20% 肝硬化年发生率 10-20% 15-25%最终死于 肝硬化或肝细胞癌 抗病毒治疗效果佳 非活动性携带状态 年龄>35 ALT持续正常 低水平HBsAg, HBeAg (-) HBV DNA低水平或(-) 肝细胞内HBcAg (-) 无活动性炎症反应 及纤维化 有些病例可能 为肝硬化 不需要治疗 HBeAg阴性慢乙肝 年龄>35 ALT升高 低水平HBsAg, HBeAg (-) 抗HBe (+) HBV DNA(+) 肝细胞内HBcAg(+) 活动性炎症反应 及纤维化 病情反复自发缓解少 需要治疗 三、自然史 人感染HBV后，病毒持续6个月仍未被清除者称为慢性HBV感染。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染[11] (Ⅰ)。其HBV感染的自然史一般可分为3个期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低（非）复制期[12]。免疫耐受期的特点是HBV复制活跃，血清HBsAg和HBeAg阳性，HBV DNA滴度较高 (>105拷贝/ml)，血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常，肝组织学无明显异常。免疫清除期表现为血清HBV DNA滴度 >105拷贝/ml， 但一般低于免疫耐受期，ALT/天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 持续或间歇升高，肝组织学有坏死炎症等表现。非活动或低 (非) 复制期表现为HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，ALT／AST水平正常，肝组织学无明显炎症。 一般治疗 适当休息 合理营养 心理平衡 药物治疗 改善和恢复肝功能：非特异性护肝药；降酶药；退黄药物 免疫调节 抗肝纤维化 治 疗 慢性乙型肝炎的总体治疗目标是： 最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。 慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 的抗病毒治疗。 总体治疗目标 慢乙肝抗病毒治疗的一般适应证 HBV DNA≥105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为≥104 拷贝/ml)； ALT ≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血总胆红素水平应<2×ULN； 如ALT <2 ×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI ≥4， 或≥G2炎症坏死。 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗； 对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗 (III)。 应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高， 也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。 干扰素抗病毒疗效的预测因素 治疗前高ALT水平； HBV DNA< 2108 拷贝／ml； 女性； 病程短； 非母婴传播； 肝脏纤维化程度轻； 对治疗的依从性好； 无HCV、HDV或HIV合并感染者； 基因型； 治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要 其中治疗前HBV DNA、ALT水平及患者的性别是预 测疗效的主要因素[51-54]（II）。 治疗12周时的早期病毒 学应答对预测疗效也很重要。 聚乙二醇干扰素 Pegylated Interferons PEG (40kDa) IFN a-2a (PEGASYS ®) PEG (12kDa) IFN a-2b (PEG-Intron ®) 干扰素治疗慢性乙型肝炎 普通干扰素 PEG-IFN  -2a PEG-IFN  -2b 荟萃分析表明，HBeAg阳性患者经普通干扰素 (普通IFN ) 治疗4~6个月后，治疗组和未治疗组HBV DNA转阴率 (杂交法) 分别为37%和17%，HBeAg转阴率分别为33%和12%，HBsAg转阴率分别为7.8%和1.8%，其疗效与基线血清ALT水平和肝组织学病变程度呈正相关[39] (Ⅱ)。有关HBeAg阴性患者的4次随机对照试验表明，治疗结束时应答率为38%~90%， 但持久应答率仅为10%~47% (平均24%) [40, 41] (Ⅰ)。 有人报道，普通IFN 疗程至少1年才能获得较好的疗效[42-44]（Ⅱ）。普通IFN  (5MU 皮下注射，每日1次) 治疗慢性乙型肝炎患者，其中部分患者可出现ALT升高，少数患者甚至出现黄疸。治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者时，肝功能失代偿的发生率为<1%[45] (Ⅱ) 。 国际多中心随机对照临床试验显示，用聚乙二醇化干扰素-2a (PegIFN-2a) (Mr=40 103) 治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎 (87%为亚洲人) 48周并停药随访24周， HBeAg血清学转换率为32%[46, 47]；HBeAg阴性患者 (60%为亚洲人) 治疗48周后随访24周，HBV DNA <2104拷贝/ml的患者为43%[48]，随访48周时为42%。 亚太地区一项II期临床研究显示，每周1次PegIFN -2a (Mr=40 103) 治疗24周，随访24周时的HBeAg血清学转换率高于普通IFNα (32%:25%，P<0.05)[49]。单用PegIFN -2b (Mr=12103) 或与拉米夫定联合应用治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎52周，停药后随访26周，两组HBeAg血清学转换率均为29%[6]。PegIFN -2a (Mr=40 103) 在我国已被批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。 对普通IFNα治疗后复发的患者，再用普通IFNα治疗仍可获得疗效[42, 50] (Ⅱ)，亦可换用其他普通干扰素a亚型、PegIFNa-2a或核苷 (酸) 类似物治疗 (III)。 干扰素不良反应及处理 Hoofnagle JH. N Engl J Med 1997; 336:347-356 干扰素治疗的禁忌证 核苷 (酸) 类似物 拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 (一) 拉米夫定 (lamivudine) 国内外随机对照临床试验表明，每日口服100 mg可明显抑制HBV DNA水平， HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年后HBeAg血清转换率分别为16%、17%、23%、28％和35％[55]；治疗前ALT水平较高者，一般HBeAg血清学转换率也较高[56-60]。长期治疗可以减轻炎症，降低肝纤维化和肝硬化的发生率[1, 2]。随机对照临床试验表明，本药可降低肝功能失代偿和HCC发生率[21]。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能，延长生存期[61-63]。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好[64, 65]。 对乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定与HBIG联用，可明显降低肝移植后HBV再感染，并可减少HBIG剂量。 随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)[55, 66, 67], 从而限制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重，少数甚至发生肝功能失代偿[68]。另外，部分患者在停用本药后，会出现HBV DNA和ALT水平升高[69]，个别患者甚至可发生肝功能失代偿。我国SFDA已批准拉米夫定用于肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。 HBsAg 衣壳 部分双链 DNA 拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 A(n) 有感染性的乙肝病毒颗粒 (-)-DNA 有感染性的乙肝病毒颗粒 mRNA cccDNA DNA多聚酶 RT 被包裹的 前基因组 mRNA 核苷(酸)类似物的作用机制 (一) 拉米夫定 （lamivudine） 国内外随机对照临床试验表明，每日口服100 mg可明显抑制HBV DNA水平，HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高；治疗前ALT水平较高者，一般HBeAg血清学转换率也较高[55-59]。长期治疗可以减轻炎症、降低肝纤维化和肝硬化的发生率[1, 2]。随机对照临床试验表明，本药可降低肝功能失代偿和HCC发生率[21]。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能，延长生存期[60-62]。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好[63, 64]。 对乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定与HBIG联用，可明显降低肝移植后HBV再感染，并可减少HBIG剂量。 (二) 阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil) 目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦酯是5’-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。随机双盲安慰剂对照的临床试验表明，在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制[70], 应用1、2、3年时的HBV DNA转阴率 (<1000 拷贝/ml) 分别为28%、45%和56%，HBeAg血清转换率分别为12%、29%和43%；其耐药发生率分别为0%、1.6%和3.1% [71]；治疗HBeAg阴性者1、2、3年的耐药发生率分别为0%、3.0%和5.9%~11% [72- 74] 。本药对拉米夫定耐药变异的代偿和失代偿肝硬化患者均有疗效[75, 76]。在较大剂量时有一定肾毒性，但每日10 mg剂量对肾功能影响较小[77]，每日10 mg，治疗48~96周，约有2%~3%病人血清肌酐较基线值上升 >0.5mg /dl (44.2  mol/L) 。因此，对应用阿徳福韦酯治疗者，应定期监测血淸肌酐和血磷。 本阿德福韦酯已获我国SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎，其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者，尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。 (三) 恩替卡韦 (entecavir) 恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。II/III期临床研究表明，成人每日口服0.5 mg能有效抑制HBVDNA复制，疗效优于拉米夫定[78, 79]；III期临床研究表明，对发生YMDD变异者将剂量提高至每日1mg，能有效抑制HBV DNA复制[80]。治疗1年时的耐药发生率为5.8%，且只见于已发生YMDD[81]。该药在2005年3月已获美国FDA批准；我国SFDA也已批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。 慢丙肝抗病毒治疗的一般适应证 ALT或AST持续或反复升高，或肝组织学有明显炎症坏死(G≥2)或中度以上纤维化(S≥2)者，易进展为肝硬化，应给予积极治疗 ALT持续正常者大多数肝脏病变较轻，应根据肝活检病理学结果决定是否治疗。对已有明显纤维化(S2、S3)者，无论炎症坏死程度如何，均应给予抗病毒治疗；对轻微炎症坏死且无明显纤维化(S0、S1)者，可暂不治疗，但每隔3～6个月应检测肝功能 慢丙肝抗病毒治疗的一般适应证 ALT水平并不是预测患者对IFNα应答的重要指标。对于ALT正常或轻度升高的丙型肝炎患者，只要HCV RNA阳性，也可进行治疗，但尚须积累更多病例作进一步临床研究。  丙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的一般适应证 代偿期肝硬化(Child-Pugh A级)患者，尽管对治疗的耐受性和效果有所降低，但为使病情稳定、延缓或阻止肝衰竭和HCC等并发症的发生，建议在严密观察下给予抗病毒治疗 失代偿期肝硬化患者，多难以耐受IFNα治疗的不良反应，有条件者应行肝脏移植术  重 型 肝 炎 一般支持疗法 促进肝细胞再生 并发症的防治 肝性脑病 上消化道出血 继发感染 肝肾综合征 重 型 肝 炎 人工肝支持系统 肝移植 预 防 乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。 预 防 乙型肝炎疫苗全程接种共3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24 h内接种。新生儿的接种部位为大腿前部外侧肌肉内，儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的保护率为87.8% 预 防 对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，最好在出生后12h内，剂量应≥100 IU，同时在不同部位接种10 μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果 预 防 也可在出生后12 h内先注射1针HBIG，1个月后再注射第2针HBIG，并同时在不同部位接种一针10 μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗，间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗 (各10 μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗)。后者不如前者方便，但其保护率高于前者。新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳。 预 防 对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg重组酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为5μg重组酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗；对成人建议接种20μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。 对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种3针，并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1-2个月检测血清中抗-HBs。 慢性HBV感染的各个阶段 这张幻灯片描述了慢性HBV感染的过程。不是全部患者要经历所有的这些过程。 在免疫耐受期，患者的HBeAg阳性和HBsAg阳性，血清HBV DNA处于高水平，但ALT水平正常。 免疫清除期的特征是肝损害而出现ALT水平升高和出现活动性肝炎相关的症状和体征。 某些患者在免疫清除期后出现自发HBeAg血清转化，患者则进入ALT正常和HBV DNA低水平的静止携带状态。该阶段也许持续终身，也许出现HBV复制再活化和由于存在前C或核心启动子变异株而发展成为HBeAg阴性CHB。 另外一些患者的免疫清除期延长，会因反复的肝炎发作而导致严重的肝病和肝硬化。 Fattovich. Sem Liver Dis 2003 疾病进展 从急性感染发展成为慢性感染的可能性与个体感染时的年龄相关。这一点是由90%新近感染成年人和仅约10%新生儿从急性感染中恢复的事实所阐明的。 不管HBeAg阳性还是阴性，15-40%的慢性感染患者发展成为严重的肝损害，包括肝硬化、HCC和肝功能失代偿。然而，HBeAg阴性CHB进展到严重肝病的机会大，自动缓解率低和治疗应答率低。 急性HBV感染也可进入一个以低水平HBV DNA和正常水平ALT为特征的“静止携带状态”（低复制期）。 在此期，患者通常无症状，然而，尽管病情静止，但可能出现自动再活化而形成HBeAg阴性肝炎，并发展成进展性慢性感染。也有证据在此期直接引起HCC。 EASL Consensus Guidelines. J Hepatol 2003; Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines) 三、自然史 人感染HBV后，病毒持续6个月仍未被清除者称为慢性HBV感染。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染[11] (Ⅰ)。其HBV感染的自然史一般可分为3个期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低（非）复制期[12]。免疫耐受期的特点是HBV复制活跃，血清HBsAg和HBeAg阳性，HBV DNA滴度较高 (>105拷贝/ml)，血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常，肝组织学无明显异常。免疫清除期表现为血清HBV DNA滴度 >105拷贝/ml， 但一般低于免疫耐受期，ALT/天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 持续或间歇升高，肝组织学有坏死炎症等表现。非活动或低 (非) 复制期表现为HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，ALT／AST水平正常，肝组织学无明显炎症。 其中治疗前HBV DNA、ALT水平及患者的性别是预 测疗效的主要因素[51-54]（II）。 治疗12周时的早期病毒 学应答对预测疗效也很重要。 荟萃分析表明，HBeAg阳性患者经普通干扰素 (普通IFN ) 治疗4~6个月后，治疗组和未治疗组HBV DNA转阴率 (杂交法) 分别为37%和17%，HBeAg转阴率分别为33%和12%，HBsAg转阴率分别为7.8%和1.8%，其疗效与基线血清ALT水平和肝组织学病变程度呈正相关[39] (Ⅱ)。有关HBeAg阴性患者的4次随机对照试验表明，治疗结束时应答率为38%~90%， 但持久应答率仅为10%~47% (平均24%) [40, 41] (Ⅰ)。 有人报道，普通IFN 疗程至少1年才能获得较好的疗效[42-44]（Ⅱ）。普通IFN  (5MU 皮下注射，每日1次) 治疗慢性乙型肝炎患者，其中部分患者可出现ALT升高，少数患者甚至出现黄疸。治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者时，肝功能失代偿的发生率为<1%[45] (Ⅱ) 。 国际多中心随机对照临床试验显示，用聚乙二醇化干扰素-2a (PegIFN-2a) (Mr=40 103) 治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎 (87%为亚洲人) 48周并停药随访24周， HBeAg血清学转换率为32%[46, 47]；HBeAg阴性患者 (60%为亚洲人) 治疗48周后随访24周，HBV DNA <2104拷贝/ml的患者为43%[48]，随访48周时为42%。 亚太地区一项II期临床研究显示，每周1次PegIFN -2a (Mr=40 103) 治疗24周，随访24周时的HBeAg血清学转换率高于普通IFNα (32%:25%，P<0.05)[49]。单用PegIFN -2b (Mr=12103) 或与拉米夫定联合应用治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎52周，停药后随访26周，两组HBeAg血清学转换率均为29%[6]。PegIFN -2a (Mr=40 103) 在我国已被批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。 对普通IFNα治疗后复发的患者，再用普通IFNα治疗仍可获得疗效[42, 50] (Ⅱ)，亦可换用其他普通干扰素a亚型、PegIFNa-2a或核苷 (酸) 类似物治疗 (III)。 (一) 拉米夫定 (lamivudine) 国内外随机对照临床试验表明，每日口服100 mg可明显抑制HBV DNA水平， HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年后HBeAg血清转换率分别为16%、17%、23%、28％和35％[55]；治疗前ALT水平较高者，一般HBeAg血清学转换率也较高[56-60]。长期治疗可以减轻炎症，降低肝纤维化和肝硬化的发生率[1, 2]。随机对照临床试验表明，本药可降低肝功能失代偿和HCC发生率[21]。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能，延长生存期[61-63]。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好[64, 65]。 对乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定与HBIG联用，可明显降低肝移植后HBV再感染，并可减少HBIG剂量。 随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)[55, 66, 67], 从而限制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重，少数甚至发生肝功能失代偿[68]。另外，部分患者在停用本药后，会出现HBV DNA和ALT水平升高[69]，个别患者甚至可发生肝功能失代偿。我国SFDA已批准拉米夫定用于肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。 国内外随机对照临床试验表明，每日口服100 mg可明显抑制HBV DNA水平，HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高；治疗前ALT水平较高者，一般HBeAg血清学转换率也较高[55-59]。长期治疗可以减轻炎症、降低肝纤维化和肝硬化的发生率[1, 2]。随机对照临床试验表明，本药可降低肝功能失代偿和HCC发生率[21]。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能，延长生存期[60-62]。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好[63, 64]。 对乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定与HBIG联用，可明显降低肝移植后HBV再感染，并可减少HBIG剂量。 目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦酯是5’-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。随机双盲安慰剂对照的临床试验表明，在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制[70], 应用1、2、3年时的HBV DNA转阴率 (<1000 拷贝/ml) 分别为28%、45%和56%，HBeAg血清转换率分别为12%、29%和43%；其耐药发生率分别为0%、1.6%和3.1% [71]；治疗HBeAg阴性者1、2、3年的耐药发生率分别为0%、3.0%和5.9%~11% [72- 74] 。本药对拉米夫定耐药变异的代偿和失代偿肝硬化患者均有疗效[75, 76]。在较大剂量时有一定肾毒性，但每日10 mg剂量对肾功能影响较小[77]，每日10 mg，治疗48~96周，约有2%~3%病人血清肌酐较基线值上升 >0.5mg /dl (44.2  mol/L) 。因此，对应用阿徳福韦酯治疗者，应定期监测血淸肌酐和血磷。 本阿德福韦酯已获我国SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎，其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者，尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。 恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。II/III期临床研究表明，成人每日口服0.5 mg能有效抑制HBVDNA复制，疗效优于拉米夫定[78, 79]；III期临床研究表明，对发生YMDD变异者将剂量提高至每日1mg，能有效抑制HBV DNA复制[80]。治疗1年时的耐药发生率为5.8%，且只见于已发生YMDD[81]。该药在2005年3月已获美国FDA批准；我国SFDA也已批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。